Vieillissement coronaire chez les patients infectés par le VIH

ContexteLes patients infectés par le VIH présentent souvent des processus de vieillissement accéléré. Nous avons étudié si l’âge vasculaire d’une cohorte de patients stables infectés par le VIH recevant un traitement antirétroviral était augmenté et recherchait des prédicteurs de l’augmentation de l’âge vasculaire dans cette étude transversale, infectée par le VIH. patients âge moyen, les années fréquentant une clinique cardiométabolique ont subi une tomodensitométrie cardiaque pour identifier l’artère coronaire calcium CAC âge vasculaire a été estimé sur la base de l’étendue de CAC au moyen d’équations publiées précédemmentRésultatsAugmentation de l’âge vasculaire a été observée chez les patients%, avec une augmentation moyenne Dans les analyses univariées, âge chronologique, sexe masculin, pression artérielle systolique, durée de traitement antirétroviral, taux de glycémie à jeun, taux de triglycérides sériques à jeun, taux de cholestérol total, cholestérol à lipoprotéines de basse densité et de haute densité les niveaux, l’hypertension, et le prese Dans les analyses de régression linéaire multivariable, le nombre de CDcell était le seul prédicteur de l’augmentation de l’âge vasculaire. b =; P = Conclusions L’augmentation de l’âge vasculaire est fréquente chez les patients infectés par le VIH et semble être associée au nombre de CDcell. Si ces résultats devaient être confirmés dans des essais prospectifs, une réponse positive au TAR avec une augmentation du nombre de CDcell pourrait devenir un marqueur de risque accru de développement de l’athérosclérose

Depuis l’introduction du traitement antirétroviral hautement actif ART, l’espérance de vie des patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH a significativement augmenté . Cela s’est accompagné de changements notables dans l’éventail des morbidités cliniques associées à l’infection chronique au VIH traitée par TAR. Athérosclérose, dyslipidémie le diabète sucré, les changements dans la distribution des graisses, la perte de fonction rénale, l’ostéopénie et les cancers non définis par le SIDA sont de plus en plus souvent décrits comme prématurés dans plusieurs cohortes d’observation du VIH. il a été suggéré que le taux accru de ces morbidités pourrait résulter d’un vieillissement biologique accéléré imposé par le VIH lui-même et / ou des traitements antirétroviraux. Plusieurs hypothèses ont été formulées pour tenter de justifier le vieillissement prématuré. l’épuisement de l’immu ressources neurologiques , toxicité ART dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydatif induit par les analogues de la thymidine , ou même l’accumulation de laminine anormale associée à l’inhibiteur de la protéase VIH PI toxicité coronary artère calcique CAC a été utilisé pour décrire l’âge biologique de un individu, qui peut être très différent de son âge chronologique En fait, puisque l’accumulation de CAC est étroitement liée au développement et au vieillissement de l’athérosclérose, un homme d’âge moyen avec un CAC étendu a l’âge coronaire d’un individu beaucoup plus âgé. Plus récemment, à l’aide des données de l’étude MESA Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, des courbes spécifiques à l’âge des scores CAC appropriés pour le sexe et l’origine ethnique ont été générées. Sur la base de ces courbes, l’âge coronaire d’un individu peut être calculé en faisant correspondre son score CAC au score médian CAC le plus proche de pe L’âge coronaire peut donc être considéré comme un marqueur de substitution de l’âge biologique réel de l’individu étudié L’objectif de la présente étude était d’évaluer l’âge biologique d’une cohorte de patients infectés par le VIH par des moyens Une telle mesure objective de l’âge biologique pourrait être utilisée comme marqueur de substitution du vieillissement prématuré chez les patients infectés par le VIH et, potentiellement, comme un prédicteur d’événements comorbides.

Méthodes

Population étudiée Il s’agissait d’une étude observationnelle transversale de patients consécutifs infectés par le VIH recrutés dans une clinique externe de l’Université de Modène et de Reggio Emilia en Italie de janvier à juin L’équipe multidisciplinaire s’occupant de ces patients comprenait des spécialistes des maladies infectieuses, cardiologues, endocrinologues , les radiologistes, les nutritionnistes, les entraîneurs personnels, les psychologues et les chirurgiens plasticiens Les critères d’inclusion ont été sérologiquement documentés infection par le VIH, âge & gt; ans, au moins des mois d’exposition au traitement antirétroviral et, pour les patients présentant des diagnostics établis d’hyperlipidémie et d’hyperglycémie, un traitement hypolipidémiant stable et un traitement antidiabétique pendant au moins des mois. Un formulaire de consentement éclairé a été obtenu pour chaque patient. exclu s’ils ont rapporté ou avaient des preuves documentées de l’une des affections cardiovasculaires suivantes: infarctus du myocarde antérieur, accident vasculaire cérébral, angioplastie coronarienne percutanée, pontage aorto-coronarien ou maladie vasculaire périphérique Données démographiques et cliniques, y compris la durée de l’infection par le VIH, maladies opportunistes antérieures Pour la classification de contrôle de maladie et de prévention, l’histoire d’ART, et le style de vie ont été obtenus par examen médical de diagramme Le diabète a été défini comme prenant activement des médicaments pour abaisser le niveau de glucose de sérum ou un niveau de glucose à jeun & gt; mg / dL Le tabagisme, la consommation d’alcool et l’activité physique ont été évalués à l’entrée selon les critères arbitrairement choisis. Si le patient déclarait fumer activement, l’habitude était classée comme lourde s’il fumait ⩾ cigarettes par jour ou était léger s’il fumait & lt; cigarettes par jour La consommation d’alcool a été définie comme lourde quand & gt; g d’éthanol par jour était consommé L’activité physique était définie comme légère ou intense quand & lt; ou ⩾ h par semaine d’exercice, respectivement, ont été signalés Résistance à l’insuline IR a été calculée en utilisant l’équation d’homéostasie HOMA-IR = [insuline à jeun mU / mL x glycémie à jeun mmol / L /] CDcell compte valeur la plus récente et nadir, taux plasmatiques d’ARN du VIH et exposition cumulative aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse INNTI, inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI et IP ont été enregistrés. La charge de VIH a été classée comme indétectable si & lt; Le diagnostic antérieur de SIDA a été défini selon la catégorie C cholestérol total, lipoprotéines de basse densité LDL cholestérol, lipoprotéines de haute densité HDL cholestérol, triglycérides, apolipoprotéines A et B, glucose, et Les données anthropométriques suivantes ont été évaluées: poids et indice de masse corporelle IMC calculé comme le poids en kilogrammes divisé par le carré de la taille en mètres La présence du syndrome métabolique a été définie selon les critères proposés par le Enfin, le score de risque de Framingham pour chaque patient a été calculé selon les équations proposées par l’ATP-III Imagerie de CAC Tous les sujets ont subi une tomodensitométrie cardiaque avec un tomodensitomètre Volume CT. GE Medical Systems Toutes les images ont été obtenues au cours d’une seule prise de souffle, en utilisant mA et kV L’acquisition de l’image a été déclenchée prospectivement à % de l’intervalle RR sur l’électrocardiogramme de surface Une épaisseur de section de mm, un champ de vision de cm et une matrice de ont été utilisés pour reconstruire les données brutes, donnant une taille de pixel nominale de mm et un volume de voxel de mm La dose de radiation était mSv Les images étaient ensuite transférées vers un poste de travail hors ligne qui permettait la quantification CAC à l’aide du logiciel Smart Score GE Medical Systems Le score CAC était calculé selon la méthode Agatston, comme décrit ailleurs Analyse statistique Le point d’intérêt principal était l’artère coronaire âge chez les sujets avec un score CAC & gt; Pour calculer l’âge coronaire de nos patients, nous avons appliqué les équations publiées par Sirineni et al , qui incluent les variables suivantes: âge, race, sexe et score CAC L’âge vasculaire est calculé sur la base des tableaux de scores CAC publiés par les investigateurs de l’étude nord-américaine MESA Nous avons utilisé la méthode proposée par Sirineni et al malgré le fait qu’elle soit basée sur des sujets blancs américains car les données de calcium sont facilement disponibles sur Internet et la méthode a déjà été publiée. une étude de population similaire à MESA est en cours en Allemagne, et les données publiées confirment que les scores de calcium des Blancs et des Allemands de l’Amérique du Nord ne diffèrent pas

La formule pour le calcul de l’âge coronaire pour les femmes blanches est et la formule pour les hommes blancs est comme décrit dans Sirineni et al

L’algorithme que nous avons utilisé suggère d’attribuer un âge de plusieurs années à des individus ayant un âge chronologique & lt; années avec des preuves de CAC sur CT Dans notre base de données, seuls les patients avec un âge chronologique & lt; Les différences entre l’âge chronologique et l’âge coronaire ont été classées comme une diminution de l’âge coronaire, de l’âge coronaire attendu et de l’augmentation de l’âge coronaire. Les variables continues normalement distribuées ont été comparées en Les différences entre les variables catégorielles ont été analysées en utilisant le test Ttest Pour mieux interpréter l’augmentation de l’âge coronaire chez les patients infectés par le VIH, nous avons analysé les associations possibles avec les paramètres immunologiques qui caractérisent cette population. Nous avons effectué des analyses de régression linéaire. entre l ‘âge coronaire et le nombre actuel de CDcell, nombre de CDcell nadir, CDcell reconstitution définie comme le changement du nombre de cellules CD du nadir à la valeur actuelle, respectivementAnalyse de régression linéaire multivariable ont été effectuées pour trouver des prédicteurs indépendants de l’ augmentation de l ‘âge coronaire. le modèle était l’IMC; les taux plasmatiques de cholestérol LDL et HDL; HOMA-IR; hypertension systémique; la durée en mois de traitement avec un TAR contenant des IN, des INTI et des INNTI; Comme la confirmation, nous avons construit un second modèle qui incluait à la fois le nombre de CDcell et la charge virale en utilisant une analyse rétrospective par paliers, et les résultats n’étaient pas différents. parmi ceux présentés iciUn troisième modèle de régression linéaire pas à pas vers l’arrière a été effectué comprenant dans les analyses la reconstitution du nombre de cellules CD; Dans chaque modèle, le nombre de cellules CD a été inclus en utilisant une échelle arbitraire de cellules / μL en raison de la signification clinique attribuée à un tel changement du nombre de cellules CD. La signification statistique a été définie comme P & lt; Progiciel Stata, version Intercooled; StataCorp, a été utilisé pour des analyses statistiques

Résultats

Les caractéristiques de base des participants sont présentées dans le tableau; L’âge moyen de l’ensemble de la cohorte des patients était de l’ordre de l’année. L’IMC moyen était l’écart-type, le diabète sucré était présent chez les patients% et le% recevant un traitement hypolipidémiant stable recevait des statines. , et recevaient des fibrates Le score médian CAC des femmes était gamme, -, et le score médian CAC des hommes était gamme, – La prévalence des CAC dans la cohorte entière et la distribution de l’âge coronaire chez les sujets avec un score CAC & gt; sont montrés dans la Figure des patients avec un score de CAC & gt ;,% ont eu une augmentation de l’âge coronaire, avec une augmentation moyenne de la gamme des années, – années au-dessus de leur âge chronologique

Vue de la table grandTélécharger la lameCaractéristiques cliniques de la population de patients identifiées, selon l’âge coronarien attendu, diminué ou augmenté ViewTélécharger la diapositiveTélécharger les caractéristiques cliniques de la population de patients identifiées, selon l’âge coronaire prévu, diminué ou augmenté

Figure Voir grandDownload slidePrevalence de l’artère coronaire calcium CAC dans toute la cohorte et la répartition de l’âge coronaire dans la sous-population avec un score CAC & gt; Figure Voir grandDownload slidePrevalence de l’artère coronaire calcium CAC dans l’ensemble de la cohorte et distribution coronaire dans la sous-population avec un score CAC Les variables significativement associées à l’augmentation de l’âge coronaire étaient le sexe masculin, l’âge chronologique, l’IMC, les années d’exposition au TARV, l’hypertension, le score de Framingham, la présence du syndrome métabolique, le taux de triglycérides sériques, le cholestérol LDL, Niveau d’ApoB, et faible taux de cholestérol HDLL’analyse de régression linéaire non variable recherchant une association entre l’âge coronaire et les caractéristiques immunologiques chez les patients ayant une augmentation de l’âge coronarien était significative pour le nombre de cellules CDcell actuelles, comme le montre la figure. données non affichées

Figure Vue largeDownload analyse de régression linéaire non linéaire de l’augmentation de l’âge vasculaire et du nombre de cellules CD dans le groupe avec augmentation de l’âge vasculaire CI, intervalle de confianceFigure VasteDifférence de téléchargementAnalyse de régression linéaire et non variable de l’augmentation de l’âge vasculaire et du nombre de cellules a été confirmé dans le modèle de régression linéaire multivariable, où le nombre de CDcell était la seule variable associée à l’augmentation de l’âge coronaire Tableau Pour chaque augmentation de cellule / μL du nombre de CDcell, une perte d’année de vie a été prédite

Vue de la table largeLecture de la Régression Linéaire Multi-variable des Prédicteurs de l’Âge Coronaire Augmenté View largeTéléchargement de la Planche Régression Linéaire Multi-variable des Prédicteurs de l’Âge Coronaire Augmenté

Discussion

Étant donné la sous-estimation du risque avec les équations de risque de Framingham chez les patients infectés par le VIH , il peut être recommandé d’ajuster les équations en utilisant un modificateur tel que Bien que cette approche puisse affiner les prédictions du risque cardiovasculaire, les études futures devraient porter sur l’association entre l’âge coronaire et les autres événements de vieillissement prématuré, les fractures ostéoporotiques, le diabète sucré et d’autres infections chez les patients infectés par le VIH. Il s’agit d’un résultat inattendu et apparemment contre-intuitif, car de grandes bases de données ont montré un meilleur résultat en termes de maladies liées au VIH et non liées au VIH avec une plus grande Compte CDcell Cependant, notre découverte peut mettre en évidence un mécanisme physiopathologique intéressant L’athérosclérose est un processus inflammatoire de la couche sous-intimale de la paroi artérielle dans laquelle les lymphocytes et les macrophages jouent un rôle majeur. Le lymphocyte T helper T est le sous-type prédominant des lymphocytes T dans les plaques athérosclérotiques humaines et animales, comme l’apoE. – / – et LDLR – / – souris Dans une étude, lorsque les cellules CD ont été transférées à des souris CDcell-privées, les lésions athérosclérotiques ont augmenté de manière significative , suggérant un rôle pathogène pour les cellules CD dans l’athérosclérose. par une augmentation des taux sériques d’interféron γ, la principale cytokine Th Bien que cela ait été considéré comme un indicateur de l’efficacité du traitement antirétroviral, l’interféron γ est également un médiateur de l’inflammation, et il est hautement athérogène . bien que ce soit spéculatif – que l’augmentation induite par l’ART du nombre de CDcell peut être coresponsable pour le développement de l’athérosclérose chez les patients infectés par le VIH En contraste apparent avec cette hypothèse, des publications récentes décrivent une association entre un faible nombre de cellules CDcell et le risque cardiovasculaire chez les patients infectés par le VIH. Lichtenstein et al ont trouvé qu’un nombre de CDcell de base & lt; cellules / mL était indépendamment associé à une maladie cardiovasculaire incidente P & lt; chez les sujets infectés par le VIH Dans une deuxième étude, Kaplan et al ont décrit un rapport de risque ajusté accru pour les plaques carotidiennes et une augmentation de l’épaisseur intimidée carotidienne chez les patients infectés par le VIH avec un nombre de CDcell & lt; Cellule / μL Dans les deux études, cependant, les associations décrites étaient liées à ART Bien qu’apparemment contredisant nos résultats, l’écart entre ces études peut s’expliquer par un effet de courbe en forme de U Le bras gauche de la courbe faible nombre de cellules peut être associé à augmentation du risque cardiovasculaire due aux processus inflammatoires aigus favorisant les événements cardiovasculaires et les infections opportunistes impliquant une augmentation de l’expression des cytokines et des lésions vasculaires À l’autre extrémité de la courbe, une augmentation du nombre de CDcell peut être associée à des processus inflammatoires chroniques en cours fatigue. promouvoir le développement de l’athérosclérose Dans notre étude, le nombre de CDcell le plus récent était représentatif du bras droit de cette courbe putative en forme de U. Les limites de notre étude étaient les suivantes: Notre étude était transversale et ne fournissait donc pas de preuve de causalité et le développement de l’athérosclérose coronarienne Bien que nous mesurons un lymphocyte dysfonctionnel, c.-à-d. plus pro-inflammatoire pourrait potentiellement établir un lien entre le nombre de CDcell et le développement de l’athérosclérose chez les patients infectés par le VIH. L’augmentation de l’âge coronarien a été calculée à partir de la base de données MESA. le biais potentiel ne peut être exclu En l’absence de données italiennes, nous avons pu trouver des preuves dans la littérature que les scores calciques des sujets blancs allemands et nord-américains sont très similaires Nous n’avons pas trouvé d’association entre l’augmentation de l’âge coronaire et CDcell L’hypothèse d’une association entre reconstitution immunitaire et maladie coronarienne doit être confirmée dans de futures études portant sur la récupération du nombre de CDcell en association avec les niveaux de marqueurs inflammatoires tissulaires et solubles. En conclusion, nous pensons que cette étude a des implications cliniques utiles. en ce sens qu’il fournit un outil objectif pour évaluer pr De plus, un score de risque incluant les PCA et l’âge peut être une mesure de risque facilement compréhensible pour les patients «vous avez plusieurs années, mais votre âge cardiaque est» et peut être un outil attrayant pour les médecins. éducation des patients et mise en œuvre de stratégies de prévention primaire Les études futures devront démontrer une association entre l’augmentation de l’âge coronaire et les événements cardiovasculaires ou d’autres événements de vieillissement prématuré chez les patients infectés par le VIH

Remerciements

Nous remercions le Docteur Bruno Guidetti pour la gestion des bases de données et la construction des requêtes. Nous remercions les Docteurs Giulia Nardini et Barbara Beghetto pour leur soutien lors de l’organisation et de la conduite du procès.Nous avons soutenu une bourse de la Société Hellénique de Cardiologie. bourse de recherche sans restriction de Gilead SciencesPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: pas de conflits