Une étude comparative prospective de Knowlesi, Falciparum et Vivax Malaria à Sabah, en Malaisie: forte proportion de cas de maladie grave causée par Plasmodium Knowlesi et Plasmodium Vivax mais pas de mortalité par un traitement précoce et une thérapie pa

Contexte Plasmodium knowlesi provoque fréquemment un paludisme sévère à Bornéo malaisien, avec des taux de létalité élevés. Nous avons comparé le risque, le spectre et l’issue d’une maladie grave de P knowlesi, Plasmodium falciparum et Plasmodium vivax et les résultats après l’introduction de protocoles de référence précoce et intraveineuse. Pour septembre à octobre, nous avons évalué prospectivement les patients non-enceintes âgés de ≥ ans admises à l’hôpital Queen Elizabeth QEH, Sabah, avec une monoinfection confirmée en chaîne par polymérase Plasmodium monoinfection Standardized référence et avant l’artésunate intraveineuse préventive ont été institués dans les hôpitaux de district. % de patients avec P knowlesi, de% avec P falciparum, et de% avec P vivax Les critères de sévérité les plus communs dans le paludisme de knowlesi inclus parasitemia & gt; / μL n =, ictère n =, détresse respiratoire n =, hypotension n =, et insuffisance rénale aiguë n = En analyse multivariée, P knowlesi était associé à un intervalle de confiance en%, –plus grand risque de sévérité que P falciparum P =; seule la parasitémie et la schizontémie>% prédites indépendamment de la sévérité de la connaissance Le risque de paludisme sévère augmente avec la parasitémie & gt; / μL, et -fold avec parasitemia & gt; / μL Presque tous les patients atteints de paludisme% knowlesi ont reçu un traitement oral à l’artémisinine; de% et de% avec une maladie sévère et non sévère, respectivement, ont également reçu ≥ dose d’artésunate par voie intraveineuse Aucun décès n’est survenu chez aucune espèce. Conclusions Plasmodium knowlesi est la cause la plus fréquente de paludisme grave à QEH, la parasitémie étant le principal facteur de gravité. avec l’artésunate était très efficace pour le paludisme grave de toutes les espèces et associé à la mortalité zéro

paludisme, Plasmodium knowlesi, Plasmodium vivax Le parasite simien Plasmodium knowlesi est une cause fréquente de paludisme humain en Bornéo malaisien, représentant la majorité des admissions palustres dans plusieurs hôpitaux de district du Sarawak et du Sabah L’aire géographique de P knowlesi correspond au chevauchement distribution des macaques hôtes et des moustiques Anopheles leucosphyrus des forêts, qui s’étendent de l’Indonésie, des Philippines et du sud de la Chine au Bangladesh et à l’est de l’Inde, avec une infection humaine signalée dans plusieurs de ces pays Plasmodium knowlesi Maladie mortelle [,, -] La seule étude prospective précédente du paludisme de Knowlesi a caractérisé des cas de paludisme grave traité à la quinine dans un hôpital de district, avec décès . Une étude rétrospective à Queen Elizabeth Hospital QEH, un hôpital de référence tertiaire à Sabah, Malaisie ,% des patients avaient un paludisme grave et% sont morts Dans l’étude QEH, artemis Par conséquent, des changements de politique ont été introduits dans les districts de traitement de QEH pour toutes les infections à Plasmodium, y compris le recours précoce à l’hôpital tertiaire pour les cas sévères et / ou sévères. À la suite de ces changements, nous avons mené une étude prospective à QEH pour comparer les facteurs de risque, le spectre clinique et l’issue de la maladie grave de Knowlesi, falciparum, et le paludisme à P. vivax.

Méthodes

Site d’étude et système de référence

QEH, le plus grand hôpital pour adultes de Sabah, sert de centre de référence pour les divisions West Coast et Kudat, comprenant des hôpitaux de district – une heure de route de QEH et une population de millions de QEH dispose d’installations modernes de soins intensifs pour la ventilation invasive. , en réponse aux décès dus au paludisme en cours à Sabah , de nouvelles directives ont été mises en œuvre, y compris le renvoi d’un hôpital tertiaire pour des patients avec un film de sang épais signalé comme «  » & gt; parasite / champ de microscopie à haute puissance ou suspicion clinique de paludisme grave Le traitement devait commencer avant le transfert, y compris l’artésunate par voie intraveineuse pour tous les cas de paludisme grave, ou de CTA combinées à l’artémisinine par voie orale; l’artéméther-luméfantrine ou l’artésunate-méfloquine pour le paludisme non sévère et le paludisme à P. falciparum; les patients sanguins prétraités accompagnaient les patients Les cliniques locales de la région de Kota Kinabalu devaient admettre tous les patients atteints de paludisme à l’HQE, le traitement commençant à l’arrivée. Les patients étaient hospitalisés jusqu’à ce que les frottis sanguins soient négatifs sur plusieurs jours consécutifs

Sujets

Tous les patients admis à QEH avec un diagnostic microscopique de paludisme de septembre à octobre ont été évalués pour éligibilité. Des patients consécutifs non-enceintes ≥ ans ont été inclus prospectivement dans cette étude clinique-physiopathologique comparative s’ils étaient dans les heures suivant le début du traitement antipaludique, sans comorbidités majeures, Les résultats de la PCR ont été rétrospectivement exclus. Le consentement éclairé écrit a été fourni par des patients ou des parents. Des approbations ont été obtenues auprès des comités d’éthique du ministère malais de la Santé et de l’école de Menzies. Recherche en santé

Procédures d’étude

Les formulaires de données normalisés ont été enregistrés en laboratoire épidémiologique, clinique et de référence, y compris les résultats avant le traitement. Le traitement a suivi les directives de l’hôpital: artéméther-luméfantrine pour le paludisme non compliqué à falciparum et à knowlesi; chloroquine primaquine ou ACT pour le paludisme à P. vivax non compliqué; Le paludisme grave, non défini précédemment par l’OMS pour les espèces non falciparum, a été défini comme la présence d’un ≥ des critères OMS suivants pour le paludisme grave à P. falciparum [, ]: coma unrousable score Glasgow Coma Scale & lt ;; multiple & gt; des convulsions; détresse respiratoire, fréquence respiratoire & gt; respirations par minute et saturation en oxygène & lt;%; hypotension artérielle systolique ≤ mm Hg; jaunisse bilirubine & gt; μmol / L plus parasitémie & gt; / μL [Plasmodium falciparum] ou & gt; / μL [P knowlesi et Plasmodium vivax] et / ou créatinine & gt; umol / L; anémie sévère hémoglobine & lt; g / dL; saignement anormal significatif; hypoglycémie glycémie & lt; mmol / L; acidose métabolique bicarbonate & lt; mmol / L ou lactate & gt; mmol / L; lésions rénales aiguës AKI; créatinine & gt; umol / L; nombre de parasites de l’hyperparasitémie & gt;% [P falciparum] ou & gt; / μL [P knowlesi] Les patients ont été évalués quotidiennement, y compris les frottis sanguins et les numérations cellulaires automatisées Les durées de clairance parasitaire et fébrile ont été définies comme le premier jour consécutif avec un frottis sanguin négatif et une température ≤ ° C, respectivement

Procédures de laboratoire

Lorsque les lames de prétraitement étaient indisponibles%, la microscopie à l’hôpital de référence était utilisée et la note «à» convertie en parasites par microlitre en utilisant les densités médianes de parasites appropriées Hématologie, biochimie, hémocultures si possible, paramètres acido-basiques et lactate par analyse de sang au chevet du patient; Le système iSTAT a été obtenu à l’admission Les espèces de parasites ont été identifiées par PCR, comme décrit précédemment

Analyses statistiques

Les données ont été analysées à l’aide du logiciel Stata, selon la distribution, l’analyse de variance ou le test de Kruskal-Wallis pour comparer les différences intergroupes pour les variables continues, Test t de Student ou Mann-Whitney pour les comparaisons a posteriori par paire. Différences intergroupes entre les variables catégoriques et Coefficients de corrélation de Pearson ou Spearman pour les associations entre la parasitémie et d’autres variables Les prédicteurs de base de la maladie sévère ont été déterminés par régression logistique multiple, et la régression linéaire a évalué les associations entre les variables de laboratoire. seuils pour une maladie grave

RÉSULTATS

Les caractéristiques de base

Au total, les patients avec monoinfection de Plasmodium confirmée par PCR ont été inclus Figure, Tableau, avec des connaissances sur l’espèce la plus commune n =; %; Tableau le plus n =; % patients atteints de paludisme ont été référés par les hôpitaux de district, le plus souvent Kudat n =; En revanche,% et% des patients atteints de paludisme à P. falciparum et à vivax, respectivement, ont été référés par le service des urgences QEH ou les cliniques locales de soins primaires Tableau Les patients paludéens de Knowlesi étaient plus âgés que ceux avec d’autres espèces de paludisme. cette différence est restée significative après exclusion des patients référés des hôpitaux de district âge médian, et années pour le paludisme de Knowlesi, falciparum et vivax, respectivement, après exclusion des patients référés, P = les femmes étaient plus âgées que les mâles parmi les patients de âge médian knowlesi, vs ans, P = et l’âge médian de falciparum, par rapport aux années, P =, mais pas le paludisme à vivax

Tableau Données de base démographiques et cliniques Caractéristiques du patient Caractéristiques du patient n = P falciparum n = P vivax n = P Valeur Âge, années Médiane IQR – – – & lt; Gamme – – – Sexe masculin Source de référence & lt; QEH ou clinique de santé locale Hôpital de district Lieu de résidence & lt; Division de la côte ouest District de Kota Kinabalu, Papar ou Penampang District de Tuaran, Kota Belud ou Ranau Division de Kudat District de Kudat District de Pitas District de Kota Marudu Autre ethnie & lt; Kadazan-Dusun Bajau Rungus Chinois Autre profession Agriculteur Ouvrier Plantation Autre Antécédents de paludisme autodéclaré Histoire de maladie chronique Voyage à l’étranger dernières semaines Utilisation de moustiquaires Vu un singe au cours des dernières semaines & lt; Exposition forêt / plantation Vivre à moins de -minute promenade de la forêt Vivre à moins de -minute promenade de la plantation Travailler à moins de -minute promenade de la forêt Travailler à moins de -minute promenade de la plantation & gt; heures dans la forêt au cours des dernières semaines & gt; h en plantation au cours des dernières semaines Nuit en forêt au cours des dernières semaines Nuit en plantation au cours des dernières semaines Jours de fièvre, médiane IQR – – – Symptômes Rigueur Vomissements Toux Essoufflement Douleurs abdominales Diarrhée Maux de tête Myalgies Arthralgie Résultats d’examen à l’inscription Température, ° C, médiane IQR – – – Pression artérielle systolique, mm Hg, moyenne SD Fréquence cardiaque, battements / min, moyenne SD Fréquence respiratoire, respirations / min, moyenne SD Saturation en oxygène,%, IQR médian – – – foie palpable Rate palpable Patient Caractéristique P connaissances sur n = P falciparum n = P vivax n = P Valeur Âge, années Médiane IQR – – – & lt; Gamme – – – Sexe masculin Source de référence & lt; QEH ou clinique de santé locale Hôpital de district Lieu de résidence & lt; Division de la côte ouest District de Kota Kinabalu, Papar ou Penampang District de Tuaran, Kota Belud ou Ranau Division de Kudat District de Kudat District de Pitas District de Kota Marudu Autre ethnie & lt; Kadazan-Dusun Bajau Rungus Chinois Autre profession Agriculteur Ouvrier Plantation Autre Antécédents de paludisme autodéclaré Histoire de maladie chronique Voyage à l’étranger dernières semaines Utilisation de moustiquaires Vu un singe au cours des dernières semaines & lt; Exposition forêt / plantation Vivre à moins de -minute promenade de la forêt Vivre à moins de -minute promenade de la plantation Travailler à moins de -minute promenade de la forêt Travailler à moins de -minute promenade de la plantation & gt; heures dans la forêt au cours des dernières semaines & gt; h en plantation au cours des dernières semaines Nuit en forêt au cours des dernières semaines Nuit en plantation au cours des dernières semaines Jours de fièvre, médiane IQR – – – Symptômes Rigueur Vomissements Toux Essoufflement Douleurs abdominales Diarrhée Maux de tête Myalgies Arthralgie Résultats d’examen à l’inscription Température, ° C, médiane IQR – – – Pression artérielle systolique, mm Hg, moyenne SD Fréquence cardiaque, battements / min, moyenne SD Fréquence respiratoire, respirations / min, moyenne SD Saturation en oxygène,%, médiane IQR – – – foie palpable Spleen palpable sont Non%, sauf indication contraireAbbreviations: IQR, intervalle interquartile; P, Plasmodium; QEH, hôpital Queen Elizabeth; SD, écart-typeView Large

Vue de la figure grandDownload slideFliche illustrant l’inscription des patients et les exclusions dans une étude comparative prospective de knowlesi, falciparum et paludisme à vivax Abréviations: P, Plasmodium; PCR, réaction en chaîne de la polyméraseFigure View largeTélécharger la diapositive Diagramme montrant l’inscription des patients et les exclusions dans une étude comparative prospective de knowlesi, falciparum et paludisme à vivax Abréviations: P, Plasmodium; PCR, réaction en chaîne de la polyméraseTous les patients atteints de paludisme de Knowlesi et de Falciparum ont déclaré avoir été exposés à la forêt ou à des plantations Tableau Une plus grande proportion de patients atteints de P falciparum vivaient dans des zones boisées ou à proximité; cependant, les patients du groupe P ont été plus susceptibles d’avoir vu un singe au cours du mois précédent. Parmi les patients âgés de plus de 60 ans, il y avait des agriculteurs ou des travailleurs des plantations par rapport à% & lt; années P = La durée de la fièvre médiane était de plusieurs jours pour toutes les espèces de paludisme, avec des différences minimes dans les caractéristiques cliniques Tableau

Enquêtes de laboratoire

En comparant les enquêtes de base sur les examens de laboratoire, les patients atteints de paludisme non évolutif ont présenté une parasitémie plus faible que ceux atteints de paludisme non falciforme P & lt; , mais pas le paludisme à vivax P = Anémie modérée hémoglobine nadir & lt; g / dL était commun dans toutes les espèces, survenant chez%,% et% patients avec knowlesi, falciparum, et le paludisme à vivax, respectivement P = thrombocytopénie numération plaquettaire & lt; × plaquettes / μL sont survenus chez tous les patients sauf paludisme avec knowlesi, une femme splénectomisée âgée de-ans × plaquettes / μL thrombocytopénie était également absente chez un autre patient splénectomisé avec un paludisme non sévère knowlesi qui a été exclu antipaludéens pour & gt; heures, mais a eu lieu chez un patient splénectomisé avec un paludisme sévère nadir × plaquettes / μL Les numérations plaquettaires se sont rapidement rétablies, avec nadir survenant le jour chez tous les patients

Résultats de l’enquête du tableau P connaissances sur P falciparum n = P vivax n = P Valeur Toutes Espèces, non pures P Valeur Graves P vslesi vs sévères P falciparum Non névèr es n = Graves n = P Valeur Non évaluées n = Graves n = P Valeur Non évaluées n = Graves n = P Valeur Nombre de parasites, parasites / μL –

& lt; –

Compte de parasites & gt; / μL, No% a & lt; & lt; NA NA Hémoglobine, g / dL, moyenne SD Hémoglobine nadir, g / dL – – * * – – * – – Chute de l’hémoglobine, g / dL – – * – * – – * – – * Jour de l’hémoglobine nadir – – – – – – Nombre de globules blancs, × / μL – – – – – – Nombre de neutrophiles, × / μL – – * – – – – Nombre de lymphocytes, × / μL – – – – – – * Nombre de monocytes, × / μL – – – – – – * numération plaquettaire, × / μL – – – – – – * numération plaquettaire nadir, × / μL – – & lt; – – – – * Jour du nombre de plaquettes nadir – – – – – – Nombre de plaquettes nadir & lt; × / μL, Non% NA Nombre de plaquettes nadir & lt; × / μL, No% & lt; Numération plaquettaire nadir & lt; × / μL, No% & lt; * * Créatinine, μmol / L – – & lt; – – – – Sodium, mmol / L, moyenne SD & lt; * & lt; * Bilirubine, μmol / L – – & lt; * – – & lt; * – – Glucose, mmol / L – – – – – – Albumine, g / dL, moyenne SD * & lt; * * AST, IU / L – – & lt; * – – – – * ALT, IU / L – – – – – – Bicarbonate, mmol / L, moyenne SD & lt; * & lt; * Lactate , mmol / L – – – – * – – Pourcentage de trophozoites – – – – – – * * Pourcentage de schizontes – – – – – – * * P connaissances sur P falciparum n = P vivax n = P Valeur Toutes les espèces, Non-prévalente P Valeur S gravere sévère vs sévère P falciparum Nonsevere n = sévère n = P valeur non évidente n = sévère n = p valeur non évidente n = sévère n = p valeur numération parasitaire, parasites / μL –

& lt; –

Compte de parasites & gt; / μL, No% a & lt; & lt; NA NA Hémoglobine, g / dL, moyenne SD Hémoglobine nadir, g / dL – – * * – – * – – Chute de l’hémoglobine, g / dL – – * – * – – * – – * Jour de l’hémoglobine nadir – – – – – – Nombre de globules blancs, × / μL – – – – – – Nombre de neutrophiles, × / μL – – * – – – – Nombre de lymphocytes, × / μL – – – – – – * Nombre de monocytes, × / μL – – – – – – * numération plaquettaire, × / μL – – – – – – * numération plaquettaire nadir, × / μL – – & lt; – – – – * Jour du nombre de plaquettes nadir – – – – – – Nombre de plaquettes nadir & lt; × / μL, Non% NA Nombre de plaquettes nadir & lt; × / μL, No% & lt; Numération plaquettaire nadir & lt; × / μL, No% & lt; * * Créatinine, μmol / L – – & lt; – – – – Sodium, mmol / L, moyenne SD & lt; * & lt; * Bilirubine, μmol / L – – & lt; * – – & lt; * – – Glucose, mmol / L – – – – – – Albumine, g / dL, moyenne SD * & lt; * * AST, IU / L – – & lt; * – – – – * ALT, IU / L – – – – – – Bicarbonate, mmol / L, moyenne SD & lt; * & lt; * Lactate , mmol / L – – – – * – – Pourcentage de trophozoïtes – – – – – – * * Pourcentage de schizontes – – – – – – * * Sauf indication contraire, les résultats des enquêtes effectuées à l’inclusion sont présentés fourchette interquartile médiane Les enquêtes de base comprennent celles qui ont été prises dans les hôpitaux de district et / ou l’hôpital Queen Elizabeth et sont toutes prises avant ou dans les heures qui suivent le début du traitement antipaludéen. ntAbbreviations: ALT, alanine aminotransférase; AST, aspartate aminotransférase; NA, non évalué; P, Plasmodium; SD, écart-type valeur standard pour la proportion de tous les patients P-knowlesi avec le nombre de parasites & gt; / μL% par rapport à la proportion de tous les patients atteints de P falciparum avec dénombrement des parasites & gt; / μL% = * Reste significatif P & lt; après ajustement pour l’âge et le nombre de parasites, en utilisant la régression linéaire ou logistique pour les variables continues ou catégorielles, respectivement.

Sévère Knowlesi Paludisme

Trente-huit pour cent des patients atteints de paludisme de Knowlesi présentaient des tableaux de maladies graves et, par rapport au% de paludisme à falciparum P & lt; et% avec le paludisme à vivax P = Tableau Excluant les cas de référence de district,% et% de patients avaient un paludisme sévère et falciparum, respectivement P = Parmi les patients sévères,% répondaient aux critères de sévérité à l’admission et Tableau 13 a eu un critère de gravité, avait des critères, et avait ≥ critères Les complications les plus fréquentes inclus hyperparasitémie n =,% et jaunisse avec soit une insuffisance rénale ou une parasitémie & gt; parasites / μL n =,% Seulement% des patients présentant une hyperparasitémie, avec créatinine de μmol / L, ne répondaient pas à d’autres critères de sévérité La détresse respiratoire était fréquente n =,%; cependant, seuls les patients avaient un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA); pression partielle de l’oxygène artériel: fraction d’oxygène inspiré & lt; mm Hg et aucune ventilation mécanique requise Hypotension survenue chez% patients Les hémocultures préantibiotiques, prises dans des cas sévères incluant une hypotension, étaient toutes négatives

Caractéristiques de la table et critères de gravité chez les patients atteints de paludisme grave P = p falciparum n = P vivax n = âge, années IQR médian * – – – – – – – Critères de sévérité, Non% Hyperparasitemiaa NA Détresse respiratoire Hypotension Jaundiceb Lésion rénale aiguë Métabolique acidose Anémie sévère Saignement anormal Convulsions multiples Hypoglycémie Coma P connaissances p = P falciparum n = P vivax n = âge, années IQR médian * – – – Gamme – – – Critères de sévérité, Non% Hyperparasitemie NA Détresse respiratoire Hypotension Jaundiceb Lésion aiguë des reins Acidose métabolique Anémie sévère Saignement anormal Convulsions multiples Hypoglycémie Coma Non significatif P & lt; différences dans les critères de sévérité ont été démontrées entre les espèces, sauf pour l’hyperparasitémie. Abréviations: IQR, intervalle interquartile; P, Plasmodiuma Hyperparasitemia a été défini comme & gt; parasites / μL pour P knowlesi et>% parasitemia pour P falciparumb Avec compte de parasites & gt; parasites / μL pour P knowlesi et P vivax ou & gt; parasites / μL pour P falciparum, et / ou niveau de créatinine & gt; μmol / L * P & lt; pour P knowlesi versus P falciparumView Large

Cr μmol / L à l’admission, avec un maximum de jour Cr μmol / L et μmol / L les jours et, respectivement M Non Non Non Non Non Non Non M Non Non Non Non Non Non Non Cr umol / L, confusion / agitation M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non Non Jours transfusés et pour Hb g / dL Hémoglobinurie jour F Non Non Non Non Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Cr μmol / L Jour transfusé pour Hb g / dL M Oui Cr μmol / L Non Non Oui Hb g / dL le jour Non Non Non Hb nadir est survenue jour Cr μmol / L le jour du congé et umol / L le jour Jours hémodialysés, admission aux soins intensifs F Non Non Oui BP mm Hg Non Non Non Non M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Oui Hb g / dL le jour Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Splénectomie antérieure SDRA Hémodialyse jusqu’au jour Cr μmol / L le jour du congé; μmol / L le jour M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Oui SaO% Non Cr μmol / L le jour du congé Non Sexe Age y Nombre de parasites Parasites / μL Lésion aiguë du rein Jaunisseb Hypotensionc Anémiade Métabolique Acidosique Respiratoire Distressf Significant Anormal Saignement Commentaires F Oui Cr umol / L Oui bilirubine μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non Non Admission en unité de soins intensifs, inotropes pendant plusieurs jours Ecchymoses sévères Cr μmol / L le jour du transfert M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non Oui Non Épistaxis sévère Antécédents de PTI NADIR plaquettaire × / μL, normalisé par décharge M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non jour M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Oui BP mm Hg Non Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Admission aux soins intensifs, SDRA, jours inotropes M Non Non Non Non Non Oui SaO% Non M Non Oui bili rubin μmol / L Non Non Non Non Non M Non Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Oui SaO% Non M Non Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Non Non M Non Oui bilirubine μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non Non Confusion / agitation nécessitant une sédation Admission aux soins intensifs Jour transfusé pour Hb g / dL F Non Non Oui BP mm Hg Non Non Oui SaO% Non M Non Non Non Non Non Oui SaO% Non M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Non Oui SaO% Non Cr μmol / L le jour du congé F Non Non Non Non Non Non Non M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non Non Confusion / agitation nécessitant une sédation, admission aux soins intensifs et intubation pour la protection des voies respiratoires Jour transfusé pour Hb g / dL Inotropes donnés F Non Non Oui BP mm Hg Non Non Oui SaO% Non Sur inotropes jours F Non Non Oui BP mm Hg Non Non Non Non M Non Non Oui BP mm Hg Non Non Oui SaO% No détresse respiratoire et hy potion développé jour Inotropes donnés jour M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Oui SaO% Non Cr μmol / L le jour du rejet M Non Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Non Non M Non Non Oui BP mm Hg Non Non Non Non M Oui Cr μmol / L Non Non Non Non Non Non Oui hémorragie Ulcère gastrique Complications développées le jour Jour transfusé pour Hb g / dL Cr μmol / L le jour du congé M Non Non Oui BP mm Hg Non Non Non Non Cr μmol / L, bilirubine μmol / L F Non Non Non Non Non Non Oui SaO% Non Détresse respiratoire développée le jour M Non Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Non Non M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Non Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Jour transfusé pour Hb g / dL Cr μmol / L le jour de la sortie M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non Non M Oui Cr umol / L Non Non Non Non Non Non Cr umol / L à l’admission, avec un maximum de Cr jour / μmol / L et μmol / L jours et, respectivement M Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Non Cr μmol / L, confusion / agitation M Non Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Non Non Non Non Jours transfusés et pour Hb g / dL Hémoglobinurie jour F Non Non Non Non Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Cr μmol / L Jour transfusé pour Hb g / dL M Oui Cr μmol / L Non Non Oui Hb g / dL le jour Non Non Non Hb nadir a eu lieu jour Cr μmol / L le jour du jour du congé et μmol / L le jour Jours d’hémodialyse, admission aux soins intensifs F Non Non Oui BP mm Hg Non Non Non Non M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Oui Hb g / dL le jour Oui HC mmol / L Oui SaO% Non Splénectomie antérieure SDRA Hémodialyse jusqu’au jour Cr μmol / L le jour du congé; μmol / L au jour M Oui Cr μmol / L Oui bilirubine μmol / L Non Non Non Oui SaO% Non Cr μmol / L le jour du congé Aucun patient n’a eu d’hypoglycémie, de coma ou de convulsions multiplesAbbreviations: SDRA, syndrome de détresse respiratoire aiguë partielle pression de l’oxygène artériel: fraction d’oxygène inspiré & lt; mm Hg; BP, tension artérielle systolique; Cr, créatinine; Hb, hémoglobine; HCO, bicarbonate; Unité de soins intensifs, unité de soins intensifs; ITP, purpura thrombocytopénique idiopathique; SaO, saturation en oxygène niveau de la créatinine & gt; μmol / Lb bilirubine & gt; μmol / L avec le niveau de créatinine & gt; μmol / L ou nombre de densité & gt; parasites / μLc Pression sanguine systolique ≤ mm Hgd Hémoglobine & lt; g / dLe Bicarbonate & lt; mmol / Lf Taux respiratoire & gt; et saturation en oxygène & lt;% View Large

Détails du tableau de tous les patients atteints de paludisme grave avec le paludisme Vivax Sans âge Sexe Nombre de parasites parasitaires / μL Jaundicea Hypotensionb Détresse respiratoire Déficit anormal important Multiple & gt; Convulsions Commentaires M Non Oui BP mm Hg Non Non Oui convulsions M Non Oui PB mm Hg Non Non Non Sang hémocultures positives pour Streptococcus pneumoniae M Non Non Non Oui epistaxis & amp; saignements récurrents des gencives Non Nombre de plaquettes / μL M Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Oui SaO% Non Non Traitée initialement par la chloroquine Détresse respiratoire jour développé M Non Oui BP mm Hg Non Non Non M Oui bilirubine μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non M Non Oui BP mm Hg Non Non Non GCS lors de la présentation Non Âge du sexe Nombre de parasites Parasites / μL Jaundicea Hypotensionb Détresse respiratoire Déficit anormal important Multiple & gt; Convulsions Commentaires M Non Oui BP mm Hg Non Non Oui convulsions M Non Oui PB mm Hg Non Non Non Sang hémocultures positives pour Streptococcus pneumoniae M Non Non Non Oui epistaxis & amp; saignements récurrents des gencives Non Nombre de plaquettes / μL M Oui bilirubine μmol / L, Cr μmol / L Non Oui SaO% Non Non Traitée initialement par la chloroquine Détresse respiratoire jour développé M Non Oui BP mm Hg Non Non Non M Oui bilirubine μmol / L Oui BP mm Hg Non Non Non M Non Oui BP mm Hg Non Non Non GCS lors de la présentation Aucun patient n’a présenté de lésion rénale aiguë, d’anémie sévère, d’hypoglycémie, de score GCS & lt; ou d’acidose métaboliqueAntibiotiques chez les patients,, et les hémocultures préantibiotiques étaient négatives chez les patients et, mais pas fait chez les patients,,, et Abréviations: BP, tension artérielle systolique; Cr, créatinine; GCS, Glasgow Coma Scale; SaO, saturation d’oxygène Bilirubin & gt; μmol / L avec le niveau de créatinine & gt; μmol / L ou nombre de densité & gt; parasites / μLb Pression artérielle systolique ≤ mm Hgc Fréquence respiratoire & gt; Une forte anémie est survenue chez les patients, tous deux avec une IRA, et un autre a été transfusé pour l’hémoglobine – g / dL Deux patients ont eu une hémorragie aiguë mais aucune nécessitant une thérapie de substitution rénale à long terme. saignement anormal significatif; avec ulcération gastrique saignante et épistaxis sévère Ce dernier patient, ayant un purpura thrombocytopénique idiopathique antérieur et un nombre de plaquettes / plaquettes / L semaines avant l’admission, avait un nadir plaquettaire × des plaquettes / L, le plus faible de l’étude, mais rapidement récupéré × plaquettes / L par jour sans transfusion plaquettaire Aucun patient n’a eu de paludisme cérébral, bien qu’il ait eu de la confusion et de l’agitation, nécessitant une sédation

Prédicteurs du paludisme grave

Des cas de paludisme grave ont été observés chez% des patients âgés de ≥ ans par rapport à% des sujets âgés; années P & lt; Cependant, en utilisant la régression logistique, seul le nombre de parasites et la schizontémie ont prédit indépendamment le paludisme sévère, après ajustement pour l’âge et excluant l’hyperparasitémie comme critère de sévérité. Tableau Le risque de paludisme grave a augmenté – multiplié et multiplié par les parasitémies & gt; parasites / μL et & gt; parasites / μL, respectivement Tableau La sensibilité et la spécificité pour prédire une maladie grave en utilisant ces seuils étaient respectivement% et%, et% et%, et la zone sous la courbe ROC était Complémentaire Figure Paludisme à P. vivax, âge croissant, mais pas parasitémie , a été associée à une maladie sévère, tandis que chez falciparum seule la parasitémie a prédit la sévérité. En régression logistique multiple contrôlant le tableau de référence, P knowlesi a été associé à un risque de sévérité plus élevé que P falciparum P =

Tableau Prédicteurs de l’analyse univariée de la paludisme grave Analyse multivariée Variable OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Paludisme de Knowlesi n = Âge, années – – Sexe masculin – Journal de comptage des parasites – & lt; – & lt; Schizontémie & gt;% – & lt; – Réfugié de l’hôpital de district – – Agriculteur ou planteur – Paludisme à Falciparum n = Age – Sexe masculin – Journal de comptage parasitaire – Référé de l’hôpital de district – Agriculteur ou ouvrier de plantation – Paludisme Vivax n = Age – Sexe masculinb – Journal de comptage parasitaire – Référé de hôpital de district – Agriculteur ou ouvrier de plantation – Paludisme de Knowlesi et falciparum n = Paludisme de Knowlesi – – Âge – & lt; – Sexe masculin – Journal de comptage des parasites – & lt; – & lt; Référé de l’hôpital de district – – Analyse univariée Variable d’analyse multivariée OU% CI P Valeur OU% CI P Valeur Paludisme de Knowlesi n = Âge, années – – Sexe masculin – Journal de comptage des parasites – & lt; – & lt; Schizontémie & gt;% – & lt; – Réfugié de l’hôpital de district – – Agriculteur ou planteur – Paludisme à Falciparum n = Age – Sexe masculin – Journal de comptage parasitaire – Référé de l’hôpital de district – Agriculteur ou ouvrier de plantation – Paludisme Vivax n = Age – Sexe masculinb – Journal de comptage parasitaire – Référé de hôpital de district – Agriculteur ou ouvrier de plantation – Paludisme de Knowlesi et falciparum n = Paludisme de Knowlesi – – Âge – & lt; – Sexe masculin – Journal de comptage des parasites – & lt; – & lt; Référé de l’hôpital de district – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OR, odds ratioa Trois patients présentant un paludisme de Knowlesi et une hyperparasitémie en tant que critère unique de sévérité ont été considérés comme non prioritaires pour cette analyse. Tous les patients atteints de paludisme à P. vivax sévère étaient de sexe masculin; cette analyse suppose que la femme a un paludisme à vivax sévère

Tableau Risque de paludisme grave de Knowlesi, par nombre de parasite Nombre de parasites parasitaires / μL Patients totaux, pas de paludisme grave, non%,% CI OU% CI P Valeur Analyse ROC Sensibilité, spécificité & lt; , – Ref – & lt; , – – – & lt; , – – – & lt; , – – ≥, – – & lt; & lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% Parasite Count Parasites / μL Nombre total de patients, Pas de paludisme grave, No%,% CI OU% CI P Valeur Analyse ROC Sensibilité, spécificité & lt; , – Ref – & lt; , – – – & lt; , – – – & lt; , – – ≥, – – & lt; & lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% & Lt; , – Ref ≥, – – & lt; %,% A Trois patients présentant une hyperparasitémie comme seul critère de gravité, et des patients avec bilirubine & gt; μmol / L plus le nombre de parasites & gt; / μL en tant que critère unique de sévérité, ont été considérés comme non graves pour cette analyse. Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratio; ROC, caractéristique de fonctionnement du récepteurVeiller à un plus grand nombre de parasites a été associé à l’âge ρ =, P & lt; , avec une parasitémie médiane plus élevée chez les ≥ ans que les parasites / μL versus & lt; années parasites / μL, P = Cette association n’a pas été observée avec falciparum ou paludisme à P. vivax La parasitémie Plasmodium knowlesi était plus élevée chez les agriculteurs et les travailleurs des plantations comparée aux autres professions médiane [intervalle interquartile], vs parasites / μL, P = , restantes significatives après contrôle de l’âge P =, et sans différence de durée de la fièvre Les associations entre parasitémie et variables de laboratoire, incluant le nadir plaquettaire, le nombre de neutrophiles, le taux de bilirubine et le taux de lactate, étaient plus fortes chez les p. La parasitémie a également été associée à un ictère, un tableau de détresse respiratoire et un rapport de cotes de douleur abdominale, une augmentation du logarithme, une absence d’association entre la parasitémie et la fièvre. nombre de neutrophiles que ceux avec une maladie non évolutive Tableau; le nombre de neutrophiles était associé à la créatinine P = et le développement d’une détresse respiratoire P =

Tableau Association entre le nombre de parasites et les complications Plasmodium falciparum Plasmodium falciparum Complication OR% IC, Log Augmentation du nombre de parasites P Valeur OR% CI, Log Augmentation du nombre de parasite P Valeur Blessure rénale aiguë – – Jaundicea – & lt; b – & lt; b Détresse respiratoire – b – Hypotension – – Acidose métabolique – – Plasmodium knowlesi Plasmodium falciparum Complication OU% IC, augmentation du nombre de parasites parasite P Valeur OR% IC, augmentation du nombre de parasites parasite P Valeur Blessure rénale aiguë – – Jaundicea – & lt; b – & lt; b Détresse respiratoire – b – Hypotension – – Acidose métabolique – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; OU, odds ratioa Avec le nombre de parasites & gt; parasites / μL P knowlesi et P vivax ou & gt; parasites / μL P falciparum, et / ou niveau de créatinine & gt; μmol / Lb Reste significatif P & lt; après ajustement pour ageView Large

Réponse au traitement

Presque tous /,% des patients atteints de paludisme de Knowlesi ont été traités par ACT oral artéméther-luméfantrine =; artésunate-méfloquine =, avec ≥ dose d’artésunate par voie intraveineuse également administrée à% et% de patients atteints de paludisme grave et non sévère, respectivement Quinze pour cent ont reçu des antibiotiques empiriques concomitants Onze patients avec paludisme nonévalué ont reçu de la chloroquine avec ou sans primaquine, y compris mal diagnostiquée par microscopie comme ayant P vivax Tous sauf les patients atteints de paludisme à falciparum ont reçu ACT par voie orale; Tous les patients atteints de paludisme grave et de paludisme non vénéré recevaient une dose ≥ d’artésunate intraveineuse Cinq patients atteints de paludisme à P. vivax sévère recevaient de l’artésunate par voie intraveineuse Le temps de clairance parasitaire médian PCT pour toutes les espèces était de jours, avec%,% et% patients avec knowlesi, falciparum , et le paludisme à vivax, respectivement, étant à bacilloscopie négative le jour P = Deux patients atteints de la maladie de Knowlesi ont eu une PCT & gt; jours, tous les deux avec le paludisme grave, y compris le patient splenectomized avec un PCT de jours le temps de dégagement de fièvre médian était le jour dans knowlesi et le paludisme de vivax et les jours dans le paludisme de falciparum; Vingt-trois pour cent des patients atteints de paludisme ont été suivis pendant plusieurs jours – sans récidive. Un patient traité par artéméther-luméfantrine a été réadmis le jour avec un paludisme récurrent.

DISCUSSION

rasitémie & gt; Le choix du seuil de parasitémie pour guider une recommandation clinique pour l’utilisation d’artésunate par voie intraveineuse en dessous de ce seuil est moins clair; Cependant, dans les milieux où d’autres critères de sévérité, y compris ceux du laboratoire, ne peuvent être évalués de manière fiable, une limite prudente de & gt; Les patients atteints de paludisme étaient plus âgés que ceux atteints de falciparum ou de paludisme à P. vivax Bien que les patients plus âgés atteints de paludisme connaissaient un risque plus élevé de maladie grave, cette association s’expliquait par la forte corrélation entre l’âge et le parasite. Une parasitémie médiane inférieure dans le paludisme non évanoui par rapport au paludisme non falciforme P falciparum indique un seuil de fièvre plus faible avec P knowlesi qu’avec P falciparum, ce qui suggère une plus grande réponse inflammatoire par paludisme à P. falciparum. En raison de cela, le nombre de neutrophiles était corrélé à la parasitémie de P. knowlesi, et était plus élevé dans les cas de maladie grave. Au total, des cas de paludisme grave ont été signalés: dans cette série et dans des rapports antérieurs [ ,, -,] Il n’y a eu aucun cas de Coma associé à Knowlesi a déjà été rapporté chez environ la moitié des adultes asiatiques atteints de paludisme grave à P. falciparum , impliquant une séquestration microvasculaire d’érythrocytes parasités , une cytoadhérence médiée par ICAM aux cellules endothéliales cérébrales, et une déformabilité réduite des globules rouges Bien que les érythrocytes infectés par P knowlesi aient été montré pour se lier à ICAM- in vitro , le seul rapport d’autopsie de P knowlesi n’a pas détecté d’ICAM sur l’endothélium cérébral, bien qu’il ait démontré une accumulation de parasites cérébraux. L’agglutination et le bouchage des globules rouges sous-tendent le paludisme fatal dans les modèles de singes. Des mécanismes pathogéniques entre P knowlesi et P falciparum semblent probables Bien que le SDRA soit survenu chez% des patients atteints de paludisme grave dans la série rétrospective QEH , il était rare dans cette étude prospective, survenant uniquement chez des patients sans ventilation mécanique. de l’artésunate et de la clairance parasitaire plus rapide L’hypoxémie détresse respiratoire sans ARDS était plus c commun, survenant chez environ% des patients atteints de paludisme grave; l’association avec la parasitémie et la neutrophilie suggère une lésion pulmonaire inflammatoire induite par le parasite. La thrombocytopénie est presque universelle dans le paludisme de Knowlesi [,,]; cependant, le mécanisme est inconnu L’absence de thrombocytopénie chez les patients atteints de paludisme asplénique contraste avec les cas de thrombocytopénie chez les patients splénectomisés avec paludisme à P. falciparum , suggérant des différences de physiopathologie splénique entre les espèces. La créatinine était associée à la parasitémie et à la numération des neutrophiles Dans la seule autopsie du paludisme mortel, on a observé une nécrose tubulaire aiguë ainsi que de nombreux érythrocytes parasités dans les capillaires glomérulaires. Comme dans falciparum AKI , la biomasse parasitaire et l’inflammation Il est probable que Plasmodium vivax soit également associé à un paludisme sévère chez une proportion significative de patients, soutenant le grand nombre de preuves documentant les complications graves de cette espèce Les complications de P vivax incluaient hypotension, jaunisse, détresse respiratoire et convulsions multiples, avec le risque de La gravité associée à l’augmentation de l’âge Notre étude présentait plusieurs limites Une plus grande proportion de patients atteints de P knowlesi que d’autres espèces a été référée par les hôpitaux de district Bien qu’introduire un biais potentiel, ceci a été contrôlé dans l’analyse. Nous avons également été incapables d’évaluer tous les patients avant le début du traitement. Nous confirmons l’importance de P knowlesi pour la santé publique au Sabah, cette espèce étant maintenant la cause la plus fréquente de paludisme grave dans le plus grand hôpital de l’État. risque de sévérité que P falciparum Avec les réductions marquées de l’incidence du paludisme à P. falciparum et à vivax au cours des dernières années , la perte d’immunité interspécifique peut contribuer à augmenter l’incidence et la sévérité de la maladie de P knowlesi. Le taux de paludisme grave dans cette série contraste avec le taux élevé de létalité Les protocoles de référence précoce et standardisés, y compris l’utilisation pré-acheminée d’artésunate par voie intraveineuse et d’ACT oral, ont probablement contribué au faible taux de létalité de P knowlesi et de toutes les espèces de Plasmodium dans cette série, et justifient une mise en œuvre plus large.

Remarques

Remerciements Nous remercions tous les patients et le personnel clinique impliqués dans leurs soins; Rita Wong, Beatrice Wong et Ann Wee pour l’assistance avec les procédures d’étude clinique et de laboratoire; Nadine Kurz pour son aide dans l’exécution des tests de réaction en chaîne de la polymérase; Ferryanto Chalfein pour l’exécution de la microscopie; et Kim Piera, Melissa Gallop et Ella Curry pour le soutien logistique et de laboratoire. Nous remercions également le directeur général de Health Malaysia pour la permission de publier cette étude. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention du programme de NMA et TWY, et bourses d’études BP Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués