Une comparaison de 3 régimes pour prévenir les mutations de la résistance à la névirapine chez les femmes enceintes infectées par le VIH recevant une seule dose intrapartum de névirapine

Contexte Intrapartum SD à dose unique La névirapine NVP réduit la transmission périnatale de l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine mais sélectionne le virus résistant à la NVP, ce qui compromet le traitement ultérieur par NVP Une «queue» de lamivudine et de zidovudine après 1 semaine diminue le risque. de résistance Nous avons émis l’hypothèse que l’augmentation de la durée ou la puissance de la queue réduirait encore ce risque à <10%, en utilisant un test sensible pour mesurer la résistance des femmes enceintes thaïlandaises infectées par le VIH avec un nombre de cellules CD4> 250 cellules / μL, la plupart recevant la zidovudine, ont été randomisés à 28-38 semaines de gestation pour recevoir 1 des 3 schémas intrapartum et post-partum: une zidovudine plus didanosine entérique avec lopinavir et ritonavir pendant 7 jours, B zidovudine plus didanosine entérosoluble pendant 30 jours, ou régime C 1 pendant 30 jours L’incidence des mutations de la résistance à la NVP au jour 10 ou à la semaine 6 après l’accouchement dans chaque bras a été comparée à celle d’un groupe de comparaison historique ayant reçu A l’entrée, les 169 participants présentaient une numération médiane de CD4 de 456 cellules / μL et une charge VIH de 349 log10 copies / mL. L’incidence de la maladie a été identifiée par séquençage consensus et un test de ligature oligonucléotidique sensible. les mutations dans chacun des 3 bras P1032 étaient de 0% par séquençage et de 18%, 71% et 53% par OLA dans les bras A, B et C, respectivement, comparativement à 134% par séquençage et 294% par OLA dans la comparaison groupe P & lt; 001 pour chaque bras de l’étude vs groupe de comparaison Anémie de grade 4 développée chez 1 femmeConclusions Une queue de 7 jours de polythérapie très active ou 1 mois de bithérapie après SD-NVP empêche la plupart des NVP de présenter une toxicité minimale Enregistrement des essais cliniques L’essai clinique IMPAACT P1032 est NCT00109590, et l’essai clinique PHPT-2 est NCT00398684

L’administration d’une dose unique de SD névirapine NVP lors de l’administration de zidovudine prénatale à des femmes enceintes infectées par le VIH et à leurs nouveau-nés réduit le risque de transmission périnatale de la mère à l’enfant à 19% chez les nourrissons nourris au biberon. [1] Cependant, SD-NVP conduit généralement à l’émergence de virus NVP-résistant chez la mère, avec ≥85% des mères ayant un virus résistant détectable en utilisant des tests sensibles [2, 3] Le virus résistant devient indétectable chez la plupart des femmes 12- 24 mois après l’accouchement, mais peut persister à basse fréquence dans le plasma ou les lymphocytes [2, 4-6] En outre, la réception de SD-NVP augmente le risque d’échec de la thérapie contenant NVP ultérieure, en particulier si elle est initiée dans les 6-24 mois après avoir reçu SD-NVP [7-13] L’étude TOPS de l’étude de préservation des options de traitement a démontré que l’ajout d’une courte «queue» post-partum de 4 ou 7 jours de zidovudine plus lamivudine après SD-NVP réduit d l’incidence des mutations de résistance à la NVP de 59% à 12% et 73% respectivement, mesurée par séquençage consensus, un test insensible [14] Autres queues efficaces: 3 jours de zidovudine et de lamivudine 14% de NVP par séquençage [15] , une dose unique de ténofovir et d’emtricitabine 12% par séquençage et 19% par le test de ligature oligonucléotidique sensible [OLA] [16, 17] et 7 jours de ténofovir et emtricitabine aucun par séquençage [18, 19] Extension de la durée de la queue peut augmenter son efficacité, avec 1 mois de zidovudine et didanosine entraînant une incidence de résistance de 0% par séquençage et 18% par OLA [20] L’utilisation d’une queue de zidovudine et de lamivudine peut également entraîner une résistance à la lamivudine, en particulier chez les femmes lamivudine prénatale [15] L’Organisation mondiale de la santé recommande une durée de 7 jours de zidovudine + lamivudine chez les femmes qui reçoivent la NVP-SD [21] La demi-vie plasmatique de la NVP après la NVP-SD est longue et les concentrations plasmatiques persistent. concentrations thérapeutiques pendant 3-4 semaines, qui en présence de la réplication virale, favorise la sélection du virus résistant [22] La raison de la queue est de supprimer la réplication virale jusqu’à ce que les concentrations plasmatiques de NVP diminuent à un niveau qui ne favorisera pas l’émergence de virus résistant Nous avons émis l’hypothèse que l’augmentation de la durée ou de la puissance de la queue après un traitement SD-NVP réduirait l’incidence du virus résistant à la NVP à <10% lorsque mesurée avec un test sensible

Méthodes

Étudier le design

Groupe international d’essais cliniques sur le sida chez les enfants et les adolescents pédiatriques IMPAACT P1032 était une étude de phase II randomisée, en ouvert, menée en Thaïlande entre juin 2006 et juin 2008. Nous avons inclus un groupe de comparaison historique sans queue post-partum

Population étudiée

Nous avons recruté des femmes enceintes infectées par le VIH de 28 à 38 semaines de gestation dans 7 sites affiliés à IMPAACT en Thaïlande. Les participants étaient âgés de 18 ans ou plus, avaient un nombre de cellules CD4 250 g / l dans les 30 jours précédant le dépistage et étaient antirétroviraux La prophylaxie à la zidovudine pour prévenir la transmission mère-enfant de l’infection par le VIH Les critères d’exclusion incluaient l’intention d’allaiter, le besoin anticipé de traitement antirétroviral dans les 8 semaines suivant l’accouchement et l’utilisation de médicaments contre-indiqués.

Groupe de comparaison historique

Les données et les échantillons des participants ont été sélectionnés dans l’étude PHPT-2 menée en Thaïlande de 2001 à 2003 sur 5 sites P1032 [1] PHPT-2 a évalué l’efficacité de SD-NVP pour prévenir la TME chez les femmes enceintes séropositives recevant de la zidovudine sans postpartum queue antirétrovirale Les critères d’inclusion incluaient la réception de SD-NVP, le nombre de cellules CD4 + 250 cellules / μL dans les 30 jours précédant le dépistage, et la disponibilité d’échantillons de plasma à 10 jours et 6 semaines après l’accouchement.

P1032 Traitements de l’étude

L’utilisation de la zidovudine après 27 semaines de gestation a été encouragée. Lors de l’inscription, les participants ont été randomisés de manière égale à 3 bras de traitement. L’assignation était aveugle jusqu’au début du travail, lorsqu’une seule dose orale de NVP 200 milligrammes a été administrée. 48 heures plus tard Les participants du bras A recevaient de la zidovudine, de la didanosine et du lopinavir plus du ritonavir pendant le travail et pendant 7 jours après l’accouchement. Les participants du bras B recevaient de la zidovudine et de la didanosine pendant le travail et 30 jours après l’accouchement. pendant 30 jours après l’accouchement, la zidovudine 300 milligrammes toutes les 3 heures pendant le travail et toutes les 12 heures après l’accouchement indépendamment de la nourriture, 400 mg de didanosine, 250 mg de poids corporel et 60 kg une fois par jour pendant le travail. et post-partum sans nourriture, et lopinavir 400 milligrammes et ritonavir 100 milligrammes de gélules molles à doses fixes deux fois par jour Nous avons démontré des niveaux adéquats de lopinavir 30 jours après l’accouchement avec la dose de 400/100 milligrammes de lopinavir / ritonavir. [23] Les nourrissons ont reçu SD-NVP dans les 3 jours suivant la naissance et la zidovudine pendant 1 à 6 semaines, selon la norme locale de soins

Évaluation et suivi

Nous avons obtenu des antécédents médicaux chez la mère, effectué un examen physique et recueilli des échantillons de sang pour la charge quantitative du VIH plasmatique et les tests de résistance à l’entrée; livraison; aux jours post-partum 10, 21 et 30; et aux semaines 5, 6, 8, 12 et 24 et si des mutations de résistance à la NVP ont été identifiées, les numérations cellulaires CD4 ont été obtenues aux semaines 36, 48 et 72 à l’entrée, à l’accouchement et à la semaine. , accouchement, jours 10 et 30 et semaine 24 Les effets indésirables ont été classés selon les critères de la division du sida [24] L’autodéclaration a permis d’obtenir l’auto-évaluation des médicaments.Pour les nourrissons, nous avons obtenu des antécédents médicaux, effectué un examen physique et recueilli du sang. des échantillons dans les 48 heures suivant la naissance; à l’âge de 3, 5 et 12 semaines; Chez les nourrissons infectés par le VIH, âgés de 16 et 24 semaines, les tests de sécurité ont été effectués à la naissance et à 21 jours. L’infection VIH chez le nourrisson était définie comme 2 échantillons sanguins distincts positifs pour l’ADN ou l’ARN du VIH-1. copies / mL par test de réaction en chaîne de la polymérase

Tests de résistance aux médicaments

Les mutations résistantes ont été définies à l’aide des recommandations de la International Antiviral Society – USA 2008 [25] Les tests de résistance ont été réalisés à l’Institut de Recherche pour le Développement UMI 174 / Laboratoires PHPT à Chiang Mai, Thaïlande Echantillons de plasma avec une charge virale > 500 copies / ml ont d’abord été testés pour la résistance à la NVP par séquençage consensus, qui détecte les mutations présentes dans 20% -50% de la population virale [26] Si négatif, les échantillons ont été testés par OLA optimisé pour le sous-type VIH mutations dans les codons du gène de la transcriptase inverse 103, 181 et 190 [27, 28] L’OLA détecte les mutations présentes dans> 5% de la population virale [29] Pour que les participants soient considérés comme indemnes de mutations de résistance à la NVP, tous les échantillons ont dû être testés négatifs par les deux tests. Les échantillons ayant une charge virale & lt; 500 copies / mL ont été considérés comme étant exempts de mutations Les femmes présentant des mutations de résistance identifiées par l’un ou l’autre des tests post-partum ont été testées En outre, lorsque des mutations ont été identifiées par l’OLA à tout moment, des échantillons de cellules mononucléées du plasma et du sang périphérique des semaines 12, 24, 36, 48 et 72 ont été testés par des nourrissons infectés par le VIH. résistance par séquençage et OLAFou chez les femmes en P1032, nous avons testé toutes les semaines 5 échantillons par OLA pour les mutations de résistance à la zidovudine T215F / Y et K70R En outre, le premier échantillon avec une charge virale> 500 copies / mL après l’arrêt du traitement à l’étude Didanosine L74V et lopinavir V82 Résistance A / S / T par séquençage et OLA

Analyses statistiques

L’analyse comprenait toutes les femmes randomisées qui ont reçu intrapartum NVP Les caractéristiques du groupe ont été comparées en utilisant le test de Wilcoxon pour les variables continues et le test exact de Fisher pour les variables catégoriques. post-partum dans chaque bras de l’étude avec un intervalle de confiance binomial exact CI et 2 ont comparé l’incidence des mutations au jour 10 ou à la semaine 6 post-partum dans chaque groupe avec celle du groupe de comparaison, en utilisant le test exact de Fisher et la logistique exacte Les analyses de sécurité comprenaient des effets indésirables maternels avec des grades de> 2 ou entraînant un changement dans les médicaments à l’étude et tous les événements indésirables chez le nourrisson. Toutes les valeurs de P étaient recto-verso , avec des différences jugées significatives à P & lt; 05 Les analyses statistiques ont été réalisées en utilisant le logiciel SAS, version 91 SAS Institute, et le logiciel LogXact, version 80 CytelLa taille de l’échantillon de 42 femmes évaluables par bras a fourni ≥90% de puissance pour détecter une différence dans l’incidence des nouvelles mutations entre les études et la comparaison groupe de 40% contre 10%, avec un taux d’erreur de type I bilatéral 05 avec ajustement de Bonferroni pour 3 comparaisons, permettant 1 analyse d’efficacité intermédiaire. L’inscription cible était initialement de 150 femmes pour permettre 15% sans valeur mais, avant l’analyse des données, a été augmenté à 175 pour fournir 42 femmes évaluables par bras avec une charge virale d’entrée> 500 copies / mL

Éthique, consentement et surveillance

Le protocole a été approuvé par les comités d’examen institutionnel du Ministère thaïlandais de la santé publique, de l’Université de Chiang Mai, de l’Université Mahidol et de l’Université de Tulane. Tous les participants ont donné leur consentement écrit. poursuite recommandée

RÉSULTATS

Participants à l’étude

Parmi les 175 femmes enrôlées, 2 ont été exclues avant l’accouchement consentement retrait et erreur d’inscription Quatre femmes n’ont pas reçu les médicaments étudiés 3 livrées avant d’atteindre la maternité, 1 avait des enzymes hépatiques élevées Les 169 femmes restantes et 170 nourrissons nés vivants 1 paire de jumeaux Tableau 1 À l’entrée, les femmes du groupe de comparaison PHPT-2 étaient légèrement plus jeunes, moins susceptibles de recevoir de la zidovudine et avaient une numération médiane de CD4 plus faible et une charge VIH plus élevée. , par rapport aux participants à l’étude P1032 Tableau 1

Tableau 1Caractéristiques des mères à l’entrée et à la livraisona P1032 Bras caractéristique A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56 Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI et LPV / r × 30 jours n = 57 Total n = 169 PHPT-2 Groupe de comparaison n = 119 Pb Âge à l’entrée, années 27 19- 45 28 18- 39 27 18- 39 28 18- 45 26 15- 39 03 Âge gestationnel à l’arrivée, semaine 32 28 – 37 31 27-38 31 28-37 31 27- 38 31 20- 41 ​​NS Reçu ZDV, Non% Pendant la grossesse 56 100 56 100 55 96 167 99 119 100 NS Avant l’entrée charge virale 45 80 42 75 44 77 131 78 23 19 & l 001 Durée de la ZDV pendant la grossesse, semaine À l’entrée 3 0-9 2 0-10 2 0-27 2 0-27 2 1-6 NS À la livraison 10 2-16 11 5-18 10 0-31 10 0 -31 10 2-16 NS Nombre de cellules CD4, cellules / μL À l’entrée 431 262-1233 413 251-1024 481 262-1183 456 251-1233 414 251-999 05 À la livraison 484 70-1001 517 198-1150 566 222-1182 513 70-1182 NA Plasma Charge de VIH, log10 copies / mL À l’entrée 348 260-498 352 100-499 354 260-505 349 100-505 404 165-591 & lt ; 001 Au moment de l’accouchement 363 170-490 336 170-483 348 170-471 348 170-490 NA Plasma Charge de VIH ≤500 copies / ml, Non% A l’entrée 15 26 14 25 14 25 43 25 9 8 & 001 À la livraison 16 29 15 27 12 21 43 25 NA P1032 Bras caractéristique A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56 Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI, et LPV / r × 30 jours n = 57 Total n = 169 PHPT-2 Groupe de comparaison n = 119 Pb Âge à l’entrée, années 27 19- 45 28 18- 39 27 18- 39 28 18- 45 26 15- 39 03 Âge gestationnel à l’arrivée, semaine 32 28 – 37 31 27-38 31 28-37 31 27- 38 31 20- 41 ​​NS Reçu ZDV, Non% Pendant la grossesse 56 100 56 100 55 96 167 99 119 1 00 NS Avant l’entrée, charge virale 45 80 42 75 44 77 131 78 23 19 & 001 Durée de la ZDV pendant la grossesse, semaine À l’entrée 3 0-9 2 0-10 2 0-27 2 0-27 2 1-6 NS At livraison 10 2-16 11 5-18 10 0-31 10 0-31 10 2-16 NS Nombre de cellules CD4, cellules / μL À l’entrée 431 262-1233 413 251-1024 481 262-1183 456 251-1233 414 251- 999 05 À la livraison 484 70-1001 517 198-1150 566 222-1182 513 70-1182 NA Plasma Charge de VIH, log10 copies / mL À l’entrée 348 260-498 352 100-499 354 260-505 349 100-505 404 165- 591 & lt; 001 Au moment de l’accouchement 363 170-490 336 170-483 348 170-471 348 170-490 NA Charge plasmatique du VIH ≤500 copies / ml, non% A l’entrée 15 26 14 25 14 25 43 25 9 8 & lt; 001 At livraison 16 29 15 27 12 21 43 25 NA Abréviations: ddI, didanosine; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; LPV / r, lopinavir et ritonavir; NA, non disponible; NS, pas significatif P & gt; 05; PHPT, Programmes de prévention et de traitement du VIH; ZDV, zidovudineaLes données sont exprimées en tant qu’intervalle médian, sauf indication contraire, en comparant le total de P1032 et le test exact de Fisher de PHPT-2 a été utilisé pour les variables dichotomiques, et le test de Wilcoxon pour les variables continues.

Achèvement du traitement, de l’observance et du suivi de l’étude

Une femme dans chaque bras P1032 n’a pas terminé le traitement en raison de l’utilisation de médicaments interdits Une femme du bras A n’était pas disponible pour le suivi après sa visite d’étude de 5 semaines et 1 dans le bras C après sa visite de 8 semaines. signalé adhérence incomplète à l’étude des médicaments

Incidence des mutations de la résistance à la NVP dans les bras d’étude P1032

Pour déterminer l’incidence globale des mutations de résistance à la NVP chez les femmes inscrites au P1032, nous avons inclus tous les échantillons du 10e au 8e jour. Aucune mutation n’a été détectée par séquençage consensuel Avec le séquençage et l’OLA, 4 femmes présentaient des mutations de résistance à la NVP. et 13 77% ont atteint le critère principal en acquérant une nouvelle mutation de résistance à la NVP dans les 8 premières semaines après l’accouchement. G190A développé chez 10 femmes, K103N chez 2 et Y181C chez 1 Tableau 2 Nous avons inclus 2 femmes avec des échantillons de base manquants Avoir de nouvelles mutations L’incidence des mutations de résistance à la NVP était de 54%, 125% et 53% dans les bras A, B et C, respectivement, avec des IC qui se chevauchaient Lorsque le participant indisponible pour suivi après la semaine 5 a été prudemment imputé résistance développée, l’incidence de la résistance dans le bras A était de 71% Une femme a reçu 2 doses, et 1 femme 3 doses de NVG en raison d’un travail prolongé; aucune femme n’a développé de mutations de résistance à la NVP

Tableau 2P1032 Participants: Incidence des mutations de la résistance à la névirapine lors de toute visite du jour 10 à 8 semaines Bras variable A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56a Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI, et LPV / r × 30 jours n = 57 Total n = 169 Mutations détectées par séquençage Nouvelles mutations, No 0 0 0 0 IC 95%,% 0-64 0-64 0-63 0-22 Nouvelles mutations, échantillons manquants imputée comme résistante, Non% a 1 18 0 0 1 06 IC 95%,% 07-95 0-64 0-63 01-33 Mutations détectées à la fois par séquençage et par OLA Présent à la base, Nob 3 1 0 4 Nouvelles mutations, Non % c 3 54 6 107 2 35 11 65 Mutations avec résultats de base manquants, No 0 1 1 2 Total des nouvelles mutations, No% d 3 54 7 125 3 53 13 77 IC 95%,% 11-149 52-241 11-146 42-128 Mutations détectées à la fois par séquençage d OLA, échantillons manquants imputés comme résistants Nouvelles mutations, Non% a 4 71 7 125 3 53 14 83 IC 95%,% 20-173 52-241 11-146 46-135 Nouvelles mutations chez les sujets avec ARN> 500 copies / mL à l’entrée, Non% 4/41 98 6/42 143 3/43 70 13/126 103 IC 95%,% 27-231 54-285 15-191 56-170 Bras variable A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56a Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI et LPV / r × 30 jours n = 57 Total n = 169 Mutations détectées par séquençage Nouvelles mutations, Non 0 0 0 0 95 % CI,% 0-64 0-64 0-63 0-22 Nouvelles mutations, échantillons manquants imputés comme résistants, Non% a 1 18 0 0 1 06 IC 95%,% 07-95 0-64 0-63 01- 33 Mutations détectées à la fois par séquençage et par OLA Présent à l’inclusion, Nob 3 1 0 4 Nouvelles mutations, Non% c 3 54 6 107 2 35 11 65 Mutations avec résultats de base manquants, No 0 1 1 2 Total des nouvelles mutations, No% d 3 54 7 125 3 53 13 77 IC à 95%,% 11-149 52-241 11-146 42-128 Mutations détectées par à la fois séquençage et OLA, échantillons manquants imputés comme résistants Nouvelles mutations, No% a 4 71 7 125 3 53 14 83 IC à 95%,% 20-173 52-241 11-146 46-135 Nouvelles mutations parmi les sujets avec un ARN> 500 copies / mL à l’entrée, n °% 4/41 98 6/42 143 3/43 70 13/126 103 IC 95%,% 27-231 54-285 15-191 56-170 Abréviations: IC, intervalle de confiance; ddI, didanosine; LPV / r, lopinavir et ritonavir; OLA, essai de ligature d’oligonucléotides; ZDV, zidovudineaWeek 6 et 8 échantillons étaient manquants pour 1 sujet dans le bras AbBaseline échantillons ont été testés seulement si une mutation a été trouvée dans un échantillon ultérieur Mutations qui n’étaient pas présents au départ dans les bras A, B et C, respectivement, 4, 8, et 6 sujets avaient des niveaux d’ARN> 500 copies / ml à toutes les visites et étaient supposés n’avoir aucune résistance mutagène. Supposant que les mutations avec des résultats de base manquants étaient nouvelles.

Incidence des mutations de résistance à la NVP dans P1032 et PHPT-2

Pour comparer l’incidence des mutations de résistance à la NVP dans P1032 et PHPT-2, seuls les échantillons P1032 du jour 10 et de la semaine 6 post-partum ont été considérés, car ils correspondent aux échantillons disponibles de PHPT-2. était 0% pour P1032 et 13% pour PHPT-2 parmi 112 participants avec des échantillons disponibles Tableau 3 Par les deux tests de résistance, l’incidence de la résistance dans chaque bras P1032 était significativement plus faible que dans PHPT-2 18%, 71% et 53 % pour les bras P1032 A, B et C respectivement, contre 29% pour le groupe de comparaison PHPT-2; tout P & lt; 001 Lorsque les échantillons manquants étaient imputés comme étant résistants, les résultats étaient similaires Tableau 3, Figure 1 Nous avons également limité l’analyse aux femmes ayant un taux d’ARN VIH VIH d’entrée> 500 copies / mL pour exclure les femmes susceptibles d’avoir des échantillons testé pour la résistance Bien que l’incidence globale de la résistance était légèrement plus élevée, les différences entre les 2 études étaient similaires 49%, 95% et 70% contre 336%; tout P & lt; 001 Dans les analyses de régression logistique ajustant la concentration d’ARN du VIH, la numération des CD4 et l’âge, la probabilité de développer une résistance est demeurée significativement plus faible dans chaque bras de l’étude que dans le groupe 011 [IC 95%, 01- 48]; 030 [07-99]; 016 [03-58] et pour les bras A, B et C, respectivement, vs PHPT-2

Participants du tableau 3P1032 et PHPT-2: Incidence des mutations de la résistance à la névirapine au jour 10 ou à la semaine 6 post partum P1032 Bras variable A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56a Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI et LPV / r × 30 jours n = 57 Groupe de comparaison PHPT-2 n = 119 Nouvelles mutations détectées par séquençage, Non% 0 0 0 15 / 112b 134 IC 95%,% 00-64 00-64 00-64 77-212 Nouvelles mutations détectées par séquençage, échantillons manquants imputés comme résistants, Non% a 1 18a 0 0 22 / 112b 196 IC 95%,% 07-95 0-64 0-63 127-282% Mutations détectées par à la fois le séquençage et les mutations OLA présentes au départ, Noc 2 1 0 2 Nouvelles mutations, Non% d 1 18 3 54 2 35 35 294 IC à 95%,% 07-95 11-149 5-121 214-385 Mutations avec résultats de base manquants , No 0 1 1 0 Total avec de nouvelles mutations, No% e 1 18a 4 71 3 53 35 294f IC 95%,% 07-95 20-173 11-146 214-385 Mutations détectées par séquençage et OLA, échantillons manquants imputés comme résistants, f Incidence de nouvelles mutations, Non% 2 36 4 71 3 53 36 303 IC à 95% ,% 5-123 20-173 11-146 222-393 IC 95% pour la différence entre chaque bras P1032 et PHPT-2,% 118-422 P & lt; 001 78-389 P & lt; 001 99-407 P & lt; 001 … Nouvelles mutations chez les sujets avec un ARN> 500 copies / mL à l’inclusion, Non% 2/41 49 4/42 95 3/43 70 36/107 336 IC 95%,% 6-166 27-226 15-191 248 -434 IC 95% pour la différence entre chaque bras P1032 et PHPT-2 chez les sujets ayant un ARN> 500 copies / mL à l’entrée,% 112-463 P & lt; 001 64-419 P & lt; 001 91-441 P & lt; 001 … P1032 Bras variable A ZDV, ddI et LPV / r × 7 jours n = 56a Bras B ZDV et ddI × 30 jours n = 56 Bras C ZDV, ddI et LPV / r × 30 jours n = 57 PHPT-2 Groupe de comparaison n = 119 Nouvelles mutations détectées par séquençage, Non% 0 0 0 15 / 112b 134 95% CI,% 00-64 00-64 00-64 77-212 Nouvelles mutations détectées par séquençage, échantillons manquants imputés comme résistants, Non % a 1 18a 0 0 22 / 112b 196 IC 95%,% 07-95 0-64 0-63 127-282% Mutations détectées par le séquençage et les mutations OLA présentes au départ, Noc 2 1 0 2 Nouvelles mutations, No% d 1 18 3 54 2 35 35 294 95% CI,% 07-95 11-149 5-121 214-385 Mutations avec résultats de base manquants, No 0 1 1 0 Total avec nouvelles mutations, No% e 1 18a 4 71 3 53 35 294f 95% CI,% 07-95 20-173 11-146 214-385 Mutations détectées à la fois par séquençage et par OLA, m des échantillons imputés comme résistants, f Incidence de nouvelles mutations, Non% 2 36 4 71 3 53 36 303 95% CI,% 5-123 20-173 11-146 222-393 95% CI pour la différence entre chaque bras P1032 et PHPT -2,% 118-422 P & lt; 001 78-389 P & lt; 001 99-407 P & lt; 001 … Nouvelles mutations chez les sujets avec un ARN> 500 copies / mL à l’inclusion, Non% 2/41 49 4/42 95 3/43 70 36/107 336 IC 95%,% 6-166 27-226 15-191 248 -434 IC 95% pour la différence entre chaque bras P1032 et PHPT-2 chez les sujets ayant un ARN> 500 copies / mL à l’entrée,% 112-463 P & lt; 001 64-419 P & lt; 001 91-441 P & lt; 001 … Abréviations: CI, intervalle de confiance; ddI, didanosine; LPV / r, lopinavir et ritonavir; OLA, essai de ligature d’oligonucléotides; L ‘échantillon de la semaine 6 manquait pour 1 sujet dans le groupe AbIl y avait 7 sujets sans résultat, 15 avec de nouvelles mutations sans résultats de base manquants, et 7 manques soit le jour 10 ou la semaine 6 resultscLes échantillons de Baseline ont été testés seulement si une mutation a été trouvée. un échantillon plus tardif qui n’étaient pas présents au départ Cinq, 17 et 15 sujets dans les bras A, B et C, respectivement, et 21 dans PHPT-2 avaient des niveaux d’ARN> 500 copies / ml lors des deux visites et ont été supposés avoir Pas de résistance mutationseAssumer que les mutations avec des résultats de base manquants sont newfOne PHPT-2 sujet manquant jour 10 séquençage et OLA resultsView Large

Figure 1View largeDownload slideIncidence des mutations de résistance à la névirapine au jour 10 ou semaine 6 post-partum pour les 3 bras de l’étude dans P1032 et pour PHPT-2 Résistance identifiée par séquençage dans le panneau de gauche, dosage ligature oligonucléotidique et séquençage dans le panneau droit. % intervalle de confiance est affiché Les échantillons manquants sont imputés comme ayant une résistance Abréviations: d, jours; ddI, didanosine; LPV / r, lopinavir et ritonavir; NVP, névirapine; OLA, essai de ligature d’oligonucléotides; ZDV, zidovudineFigure 1View largeDownload slideIncidence des mutations de résistance à la névirapine au jour 10 ou semaine 6 post-partum pour les 3 bras de l’étude en P1032 et pour PHPT-2 Résistance identifiée par séquençage dans le panel de gauche, test de ligature oligonucléotidique et séquençage dans le panneau droit. l’intervalle de confiance à 95% est indiqué. Les échantillons manquants sont imputés comme ayant une résistance. Abréviations: d, jours; ddI, didanosine; LPV / r, lopinavir et ritonavir; NVP, névirapine; OLA, essai de ligature d’oligonucléotides; ZDV, zidovudine

Suivi maternel et persistance des mutations dans P1032

À 24 semaines post-partum, le nombre de cellules CD4 médian et la charge virale étaient similaires dans les 3 bras 460 cellules / μL et 1260 copies / ml, respectivement à 72 semaines post-partum chez les femmes chez lesquelles la résistance s’est développée dans les 8 semaines post-partum, aucune mutation n’a été détectée par OLA dans les échantillons de plasma, et seulement une femme a détecté une mutation G190A dans les cellules mononucléaires du sang périphérique par OLA

Incidence des mutations de résistance à la zidovudine, à la didanosine et au lopinavir

Seulement 1 femme bras B avait une nouvelle mutation de la résistance à la zidovudine K70R, détectée en premier par séquençage et OLA à 5 semaines post-partum Aucune résistance majeure à la didanosine ou au lopinavir n’a été identifiée

Événements défavorables maternels

Il n’y avait aucune différence significative entre les bras d’étude dans la fréquence des anomalies cliniques ou de laboratoire Deux femmes ont eu la diarrhée de la catégorie 3; 1, vomissements de grade 3 et 2, anémie de grade 3 et de grade 4 en 1 chacun

Résultats chez les nourrissons

Les 170 nourrissons 55% des hommes avaient un âge gestationnel médian de 39 semaines 8% prématurés et poids à la naissance de 304 kg Les caractéristiques du nourrisson étaient similaires dans les 3 bras de l’étude Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives entre les bras. un rythme cardiaque anormal de grade 3 s’est développé chez un nourrisson, et un autre enfant est décédé de complications de la trisomie 21; 11 avaient des anomalies de laboratoire de grade 4 anémie dans 3, hyperkaliémie dans 4, et hyperglycémie dans 4deux nourrissons 12% sont devenus infectés par le VIH-1, 1 avec une réaction positive en chaîne de l’ADN polymérase VIH-1 à la naissance et 1 avec un résultat positif 24 semaines après avoir terminé le suivi de l’étude, avec des résultats négatifs à la naissance et aux semaines 3, 5 et 12: 106 nourrissons ont été confirmés non infectés et 2 avaient un statut infectieux indéterminé, bien que les tests à 3 et 5 semaines d’âge 1 n’étaient pas disponibles pour un suivi à 5 semaines, et 1 est mort à 8 semaines Aucune mutation de résistance n’a été détectée chez l’un ou l’autre des nourrissons infectés

DISCUSSION

Par le séquençage consensus et le test OLA plus sensible, les 3 bras de P1032 présentaient des taux de résistance NVP similaires après traitement SD-NVP, avec une résistance identifiée chez 77% des femmes. Chaque bras avait un taux significativement inférieur à celui de la groupe de comparaison 18%, 71%, 53%, respectivement, vs 30% La conclusion qu’une courte période de traitement antirétroviral hautement actif était aussi efficace qu’une queue plus longue suggère que la suppression précoce de la réplication virale empêche la sélection du virus résistant pendant toute la durée de l’exposition à la NVP Aucun participant au P1032 n’avait de mutations de résistance détectables par séquençage consensus seul, contrairement à 134% du groupe de comparaison, suggérant que les mutations chez les participants P1032 étaient présentes en basse fréquence. une faible concentration dans les cellules à longue durée de vie et se désintégrera relativement rapidement après la disparition des NVP, ce qui les rendra moins susceptibles de compromettre le traitement ultérieur par NVPWe inc. La didanosine est moins susceptible de provoquer une résistance virale lorsqu’elle est utilisée avec la zidovudine pour prévenir la TME de l’infection par le VIH [30, 31]. En outre, l’infection par le virus de l’hépatite B est fréquente en Thaïlande, avec une prévalence de 10% [32] La lamivudine ayant une activité contre le VHB, son utilisation favorisera la résistance du VHB à la lamivudine et un rebond de la maladie du VHB a été signalé après l’arrêt du traitement par la lamivudine [33-35] Facteurs augmentant le risque de développer une NVG virus après SD-NVP comprennent le sous-type de virus [36, 37], une charge virale plasmatique plus élevée [37] et une concentration plasmatique de NVP plus élevée, ce qui prolonge la durée d’exposition aux NVP [6, 38] ont été inclus 5 ans avant P1032, étaient plus jeunes et avaient un nombre de cellules CD4 médian légèrement plus faible et une charge virale médiane plus élevée. Cependant, les résultats sont restés inchangés lorsqu’ils ont été ajustés pour ces covariables dans un modèle de régression logistique. ne pas être identifiés dans des échantillons avec une charge virale très faible, que nous considérions comme indemnes de mutations de résistance Ainsi, dans une analyse secondaire planifiée, nous avons estimé l’incidence de la résistance uniquement chez les femmes ayant une charge virale détectable à l’entrée. les taux de résistance ont quelque peu augmenté dans tous les bras, mais les différences entre les groupes P1032 et le groupe témoin sont demeurées significatives. Tableau 3 Ainsi, la charge virale inférieure chez les participants P1032 est peu susceptible de rendre compte de leur plus faible incidence de résistance virale. jours de zidovudine plus lamivudine [14, 15] ou une dose unique de ténofovir et d’emtricitabine [17], les 3 schémas que nous avons étudiés sont plus efficaces pour réduire le risque de mutations de NVP détectées par séquençage consensus Sept jours de ténofovir et d’emtricitabine la thérapie a également éliminé ce risque [19] Dans une étude récente en Thaïlande, avec l’utilisation du test OLA, une queue de 30 jours de zidovudine et de didanosine a entraîné une ncidence de la NVP de 18%, similaire à l’incidence dans notre étude [20] Une limitation de l’étude est qu’elle n’incluait pas un traitement de 2 jours de 2 inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, comme recommandé par l’Organisation Mondiale de la Santé Dans l’étude TOPS, 3 et 7 jours de zidovudine plus lamivudine ont abouti à une fréquence de résistance de 13% et 9%, comme le montre le séquençage, alors que chez P1032, aucune mutation n’a été retrouvée par séquençage [14] , les femmes n’ont pas reçu de zidovudine avant le travail Le risque de résistance chez les femmes recevant la zidovudine pré-partum et la NVP intrapartum avec un traitement de 2 jours par 2 inhibiteurs de la transcriptase inverse reste à évaluer. En conclusion, les 3 régimes P1032 ont été bien tolérés. En choisissant parmi ces options, 7 jours de thérapie antirétrovirale hautement active ont l’avantage d’une courte durée de traitement, mais le coût, potentiel, En revanche, 30 jours de traitement par double inhibiteur de la transcriptase inverse ont l’avantage de la simplicité et du faible coût, mais la durée plus longue de la thérapie a le potentiel de réduire le risque d’intolérance au lopinavir et au ritonavir. adhérence plus faible

Remarques

Remerciements

Nous remercions les participants à l’étude et les institutions participantes pour leur engagement dans l’étude

Contributions d’auteur

Les auteurs ont conçu l’étude, rédigé le protocole, eu un accès complet aux données brutes, effectué toutes les analyses, rédigé le manuscrit et assumé la responsabilité finale de la décision de soumettre le manuscrit à la publication.

Contributions supplémentaires

Les institutions suivantes, les investigateurs de sites cliniques et le personnel ont participé à l’étude en recrutant et en inscrivant des sujets, en menant le protocole et en recueillant et en soumettant des données: site 8251, Hôpital Siriraj, Université Mahidol, CRS: Aphan Chalermchockcharoenkit, Piangpen Tanyatul, Bubpha Choknakavaro; site 8352, hôpital de Prachanukroh; site 8353, Hôpital provincial de Phayao CRS: Pornchai Techakunakorn, Guttiga Halue, Bangorn Lauhagonjanat; site 8354, hôpital CRP de Prapokklao: Chaiwat Ngampiyaskul, Naovarat Srisawasdi, Ubon Chanasit; site 8355, Bhumibol Adulyade CRS: Prapaisri Layangool, Suttiphan Tatsaneeyapan, Paleerutch Kerdprasert; site 8356, Hôpital régional de Chonburi CRS: Suchat Hongsiriwon, Somkid Piyaman, Ladda Argadamnuy; site 20101, Institut de recherche en sciences de la santé pour PACTG, Université Chiang Mai CRS: Virat Sirisanthana, MD, Linda Aurpibul, MD, Pannee Sirivatanapa, MD, Chintana Khamrong, BA; Hôpital de Chiangrai Prachanukroh: Chulapong Chanta, Rawiwan Hansudewechakul, Kanikar Saisawat, Angkana Sophon; Personnel du Laboratoire central IRD 174 / PHPT Nous remercions également Jennifer Gardella, Elizabeth Smith, Heather Watts, Walter A Scott, Paul Tran, Kenneth McIntosh, Bonnie Zimmer, Elizabeth Petzold, Maripat Toye, Pra-ornsuda Sukrakanchana, Vinnie Dipoalo, Maureen Shannon, Lara. Akinsanya, William Kabat, Travis Behm, Courtney Ashton et Ruth Dickover pour leur aide dans le développement et la gestion de l’étude, et Marisol Martinez d’Abbott Laboratories et Wendy Snowden de GlaxoSmithKline Research and Development

Aide financière

Le groupe IMPAACT a été financé par le NIAID U01 AI068632 de l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses, l’Institut national de santé infantile Eunice Kennedy Shriver et l’Institut national de santé mentale (NICHD). AI068632 Ce travail a été soutenu par le Centre de statistiques et d’analyse de données de l’école de santé publique de Harvard, sous l’accord de coopération NIAID 5 U01 AI41110 avec le groupe d’essais cliniques pédiatriques SIDA et 1 U01 AI068616 avec le soutien du groupe IMPAACT pour les sites. le NIAID et le NICHD International et le Réseau national d’essais cliniques sur le VIH chez les enfants et les mères, financés par le contrat NICHD N01-DK-9-001 / HHSN267200800001C

Rôle des sponsors

Les représentants des instituts nationaux de la santé parrains ont contribué à la conception et à la conduite du protocole. Les conclusions et opinions exprimées dans cet article sont celles des auteurs et ne reflètent pas nécessairement celles des National Institutes of Health ou du US Department of Health et les médicaments de l’étude des services à la personne ont été fournis par Abbott Laboratories, GlaxoSmithKline Recherche et développement, et Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals BIPI Les auteurs n’ont reçu aucune compensation de la part de l’IBPI pour le développement de cette étude.

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués