Un essai randomisé, contrôlé par placebo de thérapie antifongique préventive pour la prévention de la candidose invasive après une chirurgie gastro-intestinale pour des infections intra-abdominales

Contexte Les patients subissant une chirurgie gastro-intestinale d’urgence pour une infection intra-abdominale sont à risque de candidose invasive IC et candidats à un traitement antifongique préventif. Méthodes Cet essai exploratoire, randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo a évalué une approche antifongique préventive avec micafungine mg / j en soins intensifs patients unitaires nécessitant une intervention chirurgicale pour une infection intra-abdominale Les variables d’efficacité coprimaire étaient l’incidence de la CI et le temps écoulé entre l’inclusion et la première IC dans l’ensemble complet de l’analyse; IC Une analyse exploratoire de biomarqueurs a été effectuée à l’aide de la régression logistique. Résultats L’ensemble complet d’analyses comprenait des patients traités par placebo et micafungine. L’incidence de CI était de% pour le placebo et de% pour la différence de micafungine,%; [% intervalle de confiance, – à] Il n’y avait pas de différence entre les bras en temps médian à IC L’odds ratio estimé a montré que les patients avec un résultat positif, -β-d-glucan ßDG étaient% intervalle de confiance, – fois plus susceptibles d’avoir IC confirmée que ceux ayant un résultat négatifConclusions Cette étude n’a pas pu démontrer que l’administration préventive d’une échinocandine était efficace dans la prévention de l’IC chez les patients en unité de soins intensifs chirurgicaux à haut risque présentant des infections intra-abdominales. en retard pour éviter l’IC couplé avec un nombre global faible d’événements IC Il fournit un certain soutien pour l’utilisation de ßDG pour identifier les patients à haut risque de l’enregistrement des essais cliniques ICC NCT

Thérapie antifongique préventive, candidose invasive, micafungine, soins intensifs, chirurgie gastro-intestinaleLes espèces de Candida sont les agents pathogènes fongiques les plus communs dans les soins intensifs , et la candidose invasive IC est associée à une morbidité et mortalité considérables chez les patients gravement malades. le traitement réduit les taux de mortalité chez les patients avec IC documentée , mais un diagnostic définitif rapide est difficile Bien que les stratégies de prophylaxie ou de traitement préventif doivent être utilisées chez les patients à haut risque d’IC ​​, leur identification est cliniquement difficile. Les facteurs d’ICP chez les patients gravement malades comprennent l’exposition aux antibiotiques à large spectre, la chimiothérapie anticancéreuse, la colonisation fongique, les cathéters vasculaires à demeure, la nutrition parentérale totale, la chirurgie, l’insuffisance rénale, l’hémodialyse et le séjour prolongé en USI Bien que ces facteurs peuvent être présents chez les patients qui n’ont pas IC une Les stratégies d’identification des risques, telles que l’indice de colonisation de Candida , les règles cliniques prédictives et un score de Candida ont été proposées pour aider à identifier les patients à haut risque. Décider quand initier un traitement antifongique précoce La prophylaxie antifongique chez les patients à haut risque d’IC ​​a été étudiée dans plusieurs essais contrôlés randomisés. Essais dans des populations homogènes, comme des patients chirurgicaux avec des perforations gastro-intestinales récurrentes ou des fistules anastomotiques et une pancréatite aiguë sévère [ ] ont montré une prophylaxie efficace, car les taux d’infection étaient élevés avec le placebo et significativement plus bas avec les traitements antifongiques actifs. Les études avec des patients hétérogènes en USI présentaient une faible incidence d’infections dans les bras placebo et les différences de traitement entre le placebo et le traitement actif non présenté Par conséquent, la prophylaxie antifongique ne doit être utilisée que Pour la majorité des patients en USI à risque IC élevé, une stratégie antifongique préemptive, basée sur des facteurs de risque cliniques et des preuves microbiologiques de colonisation substantielle, est proposée [,,] Patients nécessitant une USI la prise en charge après une chirurgie d’urgence pour une infection intra-abdominale présente un risque élevé d’IC ​​En tant que commensal du tube digestif, Candida peut s’infiltrer dans la cavité péritonéale après perforation ou résection chirurgicale de l’intestin L’ensemencement péritonéal peut entraîner une infection intra-abdominale à Candida avec risque de dissémination dans la circulation sanguine et les tissus extra-abdominaux L’étude INTENSE sur la Candidose Invasive – Traitement Préemptif dans les Sujets à Haut Risque a évalué la stratégie du traitement antifongique préemptif versus placebo chez les patients hospitalisés nécessitant une intervention chirurgicale pour une infection intra-abdominale La micafungine a été utilisée comme traitement actif, et l’efficacité et la sécurité de son utilisation dans ce tting a été évalué

Méthodes

Patients et conception de l’étude

INTENSE Identifiant Clinicaltrialsgov NCT était un essai exploratoire, multicentrique, randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo de traitement antifongique préemptif chez des adultes âgés ≥ ans, présentant une infection intra-abdominale généralisée ou localisée nécessitant une intervention chirurgicale et un séjour en unité de soins intensifs. s’ils avaient un IAC acquis dans la communauté ou une infection intra-abdominale NAI acquise au niveau nosocomial Les patients présentant une IAC étaient ceux qui présentaient une infection intra-abdominale avant ou dans les heures suivant l’admission à l’hôpital. Les principaux critères d’exclusion étaient une pancréatite aiguë, une dialyse intra-péritonéale infectée, une transplantation d’organe solide, une hépatopathie grave ou une neutropénie au hasard. Les critères d’exclusion incluaient la réception d’un antifongique systémique quelques jours avant l’étude. , IC documenté lors de la randomisation, ou survie attendue & lt; L’étude a été menée de juillet à décembre. Les patients éligibles ont été randomisés: par voie intraveineuse micafungine mg / j ou solution saline sous placebo. Les patients ont été inclus dans les heures NAI ou – CAI après chirurgie, à condition d’avoir un séjour minimum en USI de traités pendant des semaines à moins qu’ils ne subissent un arrêt de traitement EOT: IC confirmée, amélioration de la condition chirurgicale comme indiqué par récupération de la fonction gastro-intestinale permettant une alimentation entérale allant jusqu’à% des besoins caloriques quotidiens, traitement antifongique alternatif, ou mort si IC a été confirmé, Le type de chirurgie et l’antibiotique requis pour le traitement de l’infection intra-abdominale ont été prescrits conformément à la politique du centre. L’étude a été menée conformément aux principes éthiques énoncés dans la Déclaration d’Helsinki. le consentement éclairé a été obtenu pour tous les patients s

Mesures des résultats et évaluations

Évaluation pour IC

Les patients ont été évalués Annexe A pour CI au départ, pendant le traitement, à l’évaluation EOT et à la fin de l’étude EOS La visite d’évaluation EOT a eu lieu dans les jours suivant la dernière dose du médicament à l’étude et la visite EOS a eu lieu plusieurs jours après la dernière dose Les évaluations aveugles et la confirmation de CI ont été faites par un comité indépendant IDRB PE, CL et PM, ainsi que les investigateurs, basés sur des preuves histologiques à la biopsie ou culture positive du sang, d’un drain péritonéal fraîchement placé ou cathéter biliaire ou abcès intra-abdominalLes variables d’efficacité coprimaire étaient l’incidence des IC confirmées par IDRB entre l’évaluation initiale et EOT et le délai entre le départ et la première IC confirmée par IDRB. La date de début d’un cas confirmé a été fournie par l’IDRB. a été calculé par rapport à la date de la première dose de médicament à l’étude L’incidence de CI selon l’investigateur a également été calculée Analyse post hoc de l’incidence de IC confirmé par l’IDRB ou un investigateur ci-après « IC non confirmé » IC a été réalisé pour tous les patients et sous-groupes, comme décrit dans l’annexe supplémentaire

Biomarqueurs

Les biomarqueurs fongiques, le β-D-glucane ßDG, l’anticorps Candida, l’antigène du mannane et le Candida ont été mesurés dans des échantillons sanguins au départ, pendant le traitement et lors de l’évaluation EOT; L’anticorps Candida et l’antigène de mannane ont été mesurés avec un test immuno-enzymatique, et Candida a été détectée par réaction en chaîne de la polymérase

sécurité

Les événements indésirables liés au traitement et les EI graves, y compris les décès, ont été enregistrés jusqu’à quelques jours après l’EOT. Les analyses de laboratoire de routine, y compris la biochimie, l’hématologie et l’analyse d’urine, ont été effectuées au départ et jusqu’à EOS.

Méthodes statistiques

Calcul de puissance

Un calcul formel de puissance n’a pas été effectué pour cette étude exploratoire, en raison du manque de données appropriées sur les études de thérapie préventive au moment de la conception de l’étude et donc l’utilisation d’estimations potentiellement médiocres des paramètres pour les calculs de taille d’échantillon. bras pourrait permettre l’observation de différences cliniquement importantes dans l’incidence de IC, même avec un taux d’abandon de%

Ensembles d’analyse

Les caractéristiques initiales, l’incidence et le délai des IC confirmées par l’IDRB et les biomarqueurs sont rapportés pour l’ensemble complet d’analyse FAS, qui comprenait tous les patients randomisés ayant reçu ≥ une dose de médicament à l’étude et n’ayant pas présenté de CI confirmée par IDRB au départ. IC confirmée, un FAS modifié a été utilisé, qui a pris en compte l’IC confirmée par l’investigateur au début. De même pour tout CI confirmé confirmé par l’IDRB ou l’investigateur, un FAS modifié a été utilisé, qui prenait en compte la CI confirmée au départ. L’incidence et le délai d’IC ​​confirmé par l’IDRB ont été évalués plus en détail dans le PPS de l’ensemble du protocole, défini comme tous les patients FAS ayant eu une évaluation de IC, comme confirmé par l’IDRB à EOT; reçu ≥ un jour de médicament à l’étude; n’avait pas IC confirmé avant la ligne de base, selon l’IDRB; et n’a pas fait l’objet de violations majeures du protocole L’utilisation de médicaments antérieurs et concomitants et les évaluations de l’innocuité sont décrites pour l’ensemble de l’analyse de sécurité, qui incluait tous les patients randomisés ayant reçu au moins une fois les médicaments de l’étude.

Analyses statistiques

Sauf indication contraire, les données sont résumées à l’aide de statistiques descriptives de l’écart-type moyen et de la médiane lorsque les valeurs ne sont pas normalement distribuées pour les variables continues, et de la fréquence et du pourcentage pour les données catégoriques. % d’intervalles de confiance correspondants Les IC ont été dérivées en utilisant la méthode de Newcombe-Wilson sans correction de continuité. Le temps pour ICI confirmé par IDRB a été modélisé en utilisant le modèle de temps de défaillance accélérée, un modèle général pour les données time-to-event. présenté graphiquement par des courbes de Kaplan-Meier non paramétriques, avec des patients sans CI confirmé par IDRB pendant la période de traitement censuré soit le jour de l’événement EOT soit lors de l’évaluation EOT Les comparaisons statistiques ont été effectuées en utilisant des tests de log-rank. des biomarqueurs sur la réponse binaire pour les CI confirmés par IDRB Tous les biomarqueurs ont été inclus e modèle: ßDG ≥ pg / mL pour une réponse positive vs & lt; pg / mL pour négatif, réaction en chaîne de Candida polymérase positive vs négative après & gt; cycles, anticorps Candida – ou & gt; unités d’anticorps [AU] / mL pour intermédiaire ou positif, respectivement, contre AU / mL pour négatif et antigène de mannane – ou & gt; pg / ml pour intermédiaire ou positif par rapport à & lt; pg / mL pour négatif Les autres covariables continues et catégoriques incluses dans le modèle étaient l’âge, le sexe, le médicament à l’étude, CAI ou NAI et le temps d’admission en réanimation à la première dose du médicament. Institut SAS

RÉSULTATS

Population étudiée

L’étude a été menée dans des centres à travers les pays Le flux des participants est représenté sur la figure Le FAS comprenait les patients, randomisés pour le placebo et pour la micafungine mg / j; caractéristiques de base sont fournies dans le tableau

Données démographiques et cliniques de base du tableau de bord Ensemble complet d’analyse Caractéristique Patients, Non% a Placebo n = Micafungine n = b Total n = Sexe Homme Femme Age, moyenne SD, y Groupe d’âge – y & gt; y Type d’infection intra-abdominale CAI NAI Caractéristique Patients, Non% a Placebo n = Micafungine n = b Total n = Sexe Homme Femme Age, moyenne SD, y Groupe d’âge – y & gt; y Type d’infection intra-abdominale CAI NAI Abréviations: CAI, infection d’origine communautaire; NAI, infection nosocomiale acquise; SD, écart typea Les données représentent No% sauf indication contraireb Micafungin mg / dView Large

Figure Vue largeTéléchargement de diapositivePatient de patients dans l’étude Dans l’analyse complète FAS,% de patients avaient soit violé le protocole% avaient reçu des agents antifongiques concomitants et% étaient en dehors de la fenêtre d’étude de médicament ou avaient reçu un traitement pour & lt; jours% Abréviations: IC, candidose invasive; IDRB, comité d’examen indépendant des données; Dans l’ensemble des analyses FAS,% des patients avaient soit violé le protocole% avaient reçu des agents antifongiques concomitants et% étaient en dehors de la fenêtre d’étude des médicaments ou avaient reçu un traitement pour & lt; jours% Abréviations: IC, candidose invasive; IDRB, comité d’examen indépendant des données; PPS, ensemble par protocole

Étude de l’exposition aux médicaments

La durée moyenne d’exposition au médicament à l’étude était de jours pour le placebo et de jours pour la médiane de la micafungine, jours pour les deux bras dans les bras placebo et micafungine, les pourcentages de patients ayant reçu le médicament à l’étude pour & lt; les écarts de protocole de jours étaient respectivement de% et%; pour – jours,% et%; et pour & gt; jours,% et%

Efficacité

Dans le SAF, l’incidence d’IC ​​confirmée par l’IDRB à EOT était de% n = pour le placebo et de% n = pour la micafungine, pour une différence estimée de% IC%, – Tableau Les espèces Candida sont listées dans le tableau ; de dans le bras placebo et de dans le bras micafungin Il n’y avait pas de différence entre les groupes de traitement dans le temps médian à IC IC-confirmé par IDRB; le rapport de temps de la micafungine par rapport au placebo était% IC, – Les courbes d’échec de Kaplan-Meier sont montrées dans la figure Pour les patients sans IC confirmé par IDRB, l’événement EOT le plus commun était l’amélioration suffisante de condition chirurgicale Tableau Les résultats obtenus dans le PPS pour l’incidence Tableau et temps pour le rapport temps IC de la micafungine par rapport à un placebo,% CI, confirmé par l’IDRB, étaient en accord avec ceux du FAS

Tableau Incidence de la candidose invasive dans l’ensemble complet d’analyse et par protocole pour tous les patients IC Incidence Patient avec IC / patients totaux, non% Placebo Micafunginb Différence de traitement Micafungin – Placebo,%% CI Tous les patients FAS IDRB-confirmé IC / / – à ICa confirmée par l’investigateur / / – – à Tout confirmé ICa / / – – à Tous les patients PPS IDRB-confirmé IC / / – à IC Incidence Patient avec IC / Total Patients, Non% Micafunginb Placebo Différence de traitement Micafungin – Placebo,% % IC Tous les patients FAS IDRB-confirmé IC / / – à ICa confirmé par investigateur / / – – à ICa non confirmé / / – – à Tous les patients PPS IDRB-confirmé IC / / – aux abréviations: IC, intervalle de confiance; FAS, ensemble complet d’analyse; IC, candidose invasive; IDRB, comité d’examen indépendant des données; PPS, seta FAS per-protocole a été modifié en fonction de qui a évalué pour IC à la ligne de base Tout-confirmé IC comprend IC confirmé par IDRB et / ou investigateurb Micafungin mg / dView Large

Type de tableau et fréquence des candidoses confirmées par le Comité d’examen indépendant des données à la fin du traitement Candida Espèces Cultures positives pour Candida Espèces, Noa Placebo Micafungine Culture sanguine Autre Cultureb Culture sanguine Autre Cultureb C albicans C glabrata C parapsilose C tropicalis C dubliniensis Non identifié niveau de l’espèce Candida Espèces Cultures Positifs pour Candida Espèces, Noa Placebo Micafungin Culture du sang Autre cultureb Culture du sang Autre cultureb C albicans C glabrata C parapsilose C tropicalis C dubliniensis Non identifié au niveau de l’espèce a Certains patients ont été infectés par & gt; Candida speciesb Autres sites de culture: drain péritonéal fraîchement placé ou cathéter biliaire et abcès intra-abdominal

Tableau Fin des événements de traitement Analyse complète Raison des événements EOT EOT, n °% Placebo n = Micafungine n = b CI confirmé par IDRB Non CI confirmé par IDRB, Amélioration suffisante Autre thérapie antifongique Décès Autres raisons de EOTa Traitement maximal en semaine Motif de l’EOT Evénements EOT, Non% Placebo n = Micafungine n = b CI confirmé par IDRB Non CI confirmé par IDRB, Amélioration suffisante Autre thérapie antifongique Décès Autres raisons de EOTa Traitement maximal par semaine Abréviations: EOT, fin du traitement; IC, candidose invasive; IDRB, comité d’examen indépendant des donnéesa Autres raisons: IC confirmée par l’investigateur, événements indésirables, manque d’efficacité et violation du protocole. Micafungin mg / dView Large

Figure Voir grandDownload slideKaplan-Meier courbes d’échec de temps à la Commission d’examen des données indépendantes IDRB-candidose invasive invasive IC analyse complète setFigure Voir grandDownload slideKaplan-Meier courbes d’échec de temps à la Commission d’examen des données indépendante IDRB-candidose invasive invasive IC analyse complète setIn the FAS, les investigateurs ont diagnostiqué IC chez les patients% dans le bras placebo et% dans le bras micafungin Tableau L’incidence de tout IC confirmée était également plus faible pour micafungin que pour le placebo pour tous les patients Tableau, ainsi que pour tous les sous-groupes post hoc considérés comme ayant risque plus élevé de CI, bien que les IC inclus Figure

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveIncidence des cas confirmés de candidose invasive IC par des sous-groupes à plus haut risque ensemble complet d’analyse, modifié en fonction de qui a évalué pour IC à la base; les cas ont été confirmés par un comité indépendant d’examen des données et / ou un enquêteur. Abréviations: IC, intervalle de confiance; NAI, infection nosocomiale acquiseFigure View largeTélécharger la diapositiveIncidence des cas confirmés de candidose invasive IC par sous-groupes à risque plus élevé ensemble d’analyse complète, modifié en fonction de qui a évalué pour IC à la base; les cas ont été confirmés par un comité indépendant d’examen des données et / ou un enquêteur. Abréviations: IC, intervalle de confiance; NAI, infection nosocomiale acquise

Biomarqueurs

Les résultats du biomarqueur sont rapportés pour les données de ßDG, qui étaient disponibles pour% de la population FAS. Le changement moyen de SD par rapport à l’évaluation EOT pour ßDG était de pg / mL dans le groupe placebo n = et – pg / mL dans le groupe micafungine n = La modélisation de la régression logistique utilisée pour évaluer l’impact des biomarqueurs sur la réponse binaire pour les CI confirmés par l’IDRB a montré que seule la ßDG était liée à la réponse, avec un rapport de cotes de% IC, –

sécurité

Les EI et les décès sont rapportés en annexe Il n’y avait pas de différences cliniquement significatives entre les bras d’étude dans les paramètres biochimiques, hématologiques et d’analyse d’urine moyens analysés entre les niveaux de base et EOT ou EOS Alanine aminotransférase étaient similaires entre les groupes de traitement Annexe supplémentaire; Figure

DISCUSSION

L’étude INTENSE n’a pas fourni de preuves pour soutenir l’utilisation d’une stratégie antifongique préemptive chez les patients chirurgicaux à haut risque présentant des infections intra-abdominales. Dans le SAF, les critères de sélection des patients ont identifié un taux d’incidence confirmé par IDRB de% dans le bras placebo. , l’incidence du% dans le groupe micafungin était inattendue Parce que la micafungine est un traitement efficace pour la candidémie et IC, cela suggère que IC pourrait avoir été établi chez ces patients et traitement préventif a été administré trop tard Cette supposition est soutenue par le nombre relativement élevé de Figure Un manque similaire de preuve d’une stratégie antifongique prophylactique chez les patients à l’USI à risque a été trouvé dans une étude randomisée, contrôlée contre placebo, de la caspofungine A une incidence IC inférieure à celle attendue a entraîné un manque de différence entre le% placebo et la caspofungine% Un traitement antifongique empirique avec l’anidulafungine n’a montré aucune différence entre les stratégies d’IC ​​chez les patients en réanimation Un traitement antifongique administré en l’absence de diagnostic IC prouvé n’a eu aucun effet sur les taux de mortalité ou l’IC comparé à aucun traitement chez les patients en réanimation. Ces études, conjointement avec la nôtre, soulignent le défi de démontrer le bénéfice des antifongiques en l’absence de CI éprouvée, même dans les populations de patients en réanimation avec de multiples facteurs de risque pour Le défi de l’identification précoce IC dans le cadre chirurgical est largement reconnu , et pour cette raison nous avons utilisé l’évaluation aveugle et la confirmation de IC par un panel indépendant d’experts. L’incidence était plus élevée avec IC% diagnostiqué par l’investigateur pour le placebo dans le SAF. et seules certaines infections diagnostiquées se chevauchent avec celles évaluées par l’IDRB La disparité entre l’IDRB et l’investissement Les igateurs de l’incidence des IC confirmés, un phénomène observé dans d’autres études , illustrent une fois de plus la difficulté d’identifier précocement des études préliminaires IC étudiant ßDG chez les patients en réanimation retrouvent des taux de ßDG plus élevés chez ceux avec CI que chez ceux sans IC [,,] Dans notre étude, le ßDG était le seul biomarqueur corrélé à la CI confirmée, bien que les mesures ßDG n’étaient pas disponibles pour tous les patients. La micafungine a été bien tolérée chez ces patients, avec un -l’incidence de la pyrexie, de l’infection de la plaie, des vomissements et de l’épanchement pleural par rapport au placebo L’incidence de l’anémie était légèrement plus élevée chez les patients traités par la micafungine que chez ceux recevant le placebo Aucun effet hépatobiliaire n’était associé à la micafungine les taux entre la micafungine et le placebo L’alimentation statistique de la prophylaxie et des essais préemptifs chez les patients en soins intensifs est difficile, et pour cette raison, INTENSE a été conçu pour être une étude exploratoire et n’a pas été propulsé officiellement. Nous reconnaissons cela comme une limitation de notre étude. Toutes les valeurs P sont considérées comme nominales et seulement génératrices d’hypothèses plutôt que concluantes. IC établie et difficultés des investigateurs à décider quels patients doivent être inclus dans cette étude, comme souligné par le fait que% des patients du SAF ont été exclus du PPSS. Les principaux résultats de l’étude INTENSE devraient être pris en compte dans les études futures des stratégies antifongiques préventives chez les patients gravement malades Le type de stratégie de traitement doit être classé par prophylaxie préemptive ou empirique dans les définitions actuelles, car cette classification détermine le moment du traitement gastro- duodénal. Ces définitions ont évolué depuis la conception de l’étude INTENSE, et avec le recul, il pourrait être considéré comme une étude prophylactique Dans notre étude, par exemple, l’incidence globale des cas ICI confirmés dans le sous-groupe ICN était de%, confirmant que cette population pourrait mériter une attention particulière lors de futures études. , alors que le taux d’infection dans le groupe CAI était très faible Nous reprenons un point avancé par Montravers et al selon lequel des outils supplémentaires et des règles de prédiction pour identifier les populations de patients présentant le risque le plus élevé sont requis. avec des facteurs de risque, ßDG peut être utilisé comme marqueur pour aider les médecins à sélectionner les patients à haut risque susceptibles de bénéficier d’un traitement antifongique précoce. Nos résultats confirment la nécessité de poursuivre les investigations sur ces mesures en tant que critères dans les règles de prédiction

Remarques

Remerciements Lisa Thomas, PhD, ConnectCME Ltd, Westerham, Royaume-Uni a fourni une assistance en rédaction médicale. Tous les auteurs ont eu accès aux données, ont participé à la préparation du manuscrit, ont accepté de soumettre le manuscrit et se portent garant de l’exactitude des données L’étude INTENSE sur la Candidose Invasive – Traitement Préemptif dans les Sujets à Haut Risque Chirurgical a été financée par Astellas Pharma EMEA, qui a collaboré avec les investigateurs principaux dans la conception de l’étude et réalisé toutes les analyses statistiques. Conflits d’intérêts potentiels. consultant pour Astellas Pharma, Gilead, Merck Sharp & amp; Dohme, Novartis et Pfizer BF font partie des comités consultatifs de Cubist, KentaBiotech et Medimmune et sont consultantes pour Asahi-Kasei, GlaxoSmithKline, Lascco, Sanofi et Tigenix. JCV est membre des bureaux des conférenciers pour Astellas. Pharma, Merck Sharp et amp; Dohme, Novartis, Orion et Pfizer P E ont reçu des subventions de recherche, des bourses d’études, des honoraires de conférenciers et / ou des honoraires de consultants d’Astellas Pharma, Merck Sharp & amp; Dohme-Chibret et Pfizer C L ont reçu des subventions de recherche et / ou des honoraires de consultants d’Astellas Pharma P M a agi comme consultant pour Astellas Pharma, AstraZeneca, Cubist, Merck Sharp & amp; Dohme, Pfizer, et The Medicine Company et de recevoir des conférences et des honoraires de Basilea et Gilead SP est un statisticien consultant à Chiltern International travaillant pour Astellas Europe Global Data Science LT, AK et MB sont des employés à temps plein d’Astellas Pharma OAC a reçu le soutien du ministère fédéral allemand de la recherche et de l’éducation subvention BMBF KN; a reçu des subventions de recherche de M, d’Actelion, d’Astellas Pharma, d’AstraZeneca, de Basilea, de Bayer, de Celgene, de Cubist / Optimer, de Genzyme, de Gilead, de GlaskoSmithKline, de Merck / Merck Sharp & amp; Dohme, Miltenyi, Pfizer, Quintiles, Shionogi et Viropharma; est un consultant pour M, Astellas Pharma, AstraZeneca, Basilea, Cidara, Cubist / Optimer, Da Volterra, Daiichi Sankyo, FG, Genentech, Gilead, GlaskoSmithKline, Merck / Merck Sharp & amp; Dohme, Merck Serono, Pfizer, Rempex, Sanofi Pasteur, Summit; et Vifor; et a reçu des honoraires de conférence d’Astellas Pharma, de Gilead, de Merck / Merck Sharp & amp; Dohme et Pfizer Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués