Trois grandes modalités de l’histoire naturelle de l’infection par le virus de l’hépatite C verticalement acquise

Contexte On connaît peu l’histoire naturelle de l’infection par le VHC du virus de l’hépatite C acquise verticalement. Méthodes Nous avons réalisé une vaste étude multicentrique prospective sur des enfants nés de femmes infectées par le VHC en Europe. résultats de test positifs pour l’ARN du VHC et / ou résultats de test positifs pour l’anticorps anti-VHC & gt; mois après la naissanceRésultats Deux cent soixante-six enfants atteints d’une infection verticale par le VHC ont été suivis jusqu’à une médiane de plusieurs années, mois à ans Vingt-six enfants ont été co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine. en% des enfants et était significativement associée à une proportion élevée de taux anormaux d’ALAT transaminase ALT ajustés odds ratio [OR]; % intervalle de confiance [CI], -; P = On estime que% -% des enfants ont éliminé le virus, c’est-à-dire que les résultats des tests PCR consécutifs étaient négatifs pour l’ARN du VHC, les taux normaux d’ALT et aucun signe clinique à un âge médian de plusieurs mois. la première année de vie a été associée à une plus faible probabilité de libération OU; % CI, -; P & lt; et virémie persistante chez les enfants & gt; âge rajusté OU,; % CI, -; P = Conclusions Nous confirmons la faible prévalence des signes cliniques et des symptômes liés au VHC chez les enfants infectés verticalement dans les premières années de la vie vardenafil. Environ% des enfants semblent éliminer l’infection,% ont des signes d’infection chronique asymptomatique et% ont des Infection chronique active Bien que la virémie et les taux anormaux d’ALT aient été associés à l’hépatomégalie, une étude plus approfondie est nécessaire avant que ces marqueurs puissent être utilisés dans la prise en charge clinique de l’infection par le VHC chez les enfants.

Avec l’épidémie croissante de l’hépatite C , un nombre croissant de femmes infectées par le virus de l’hépatite C accouchent dans toute l’Europe Bien que le risque de transmission verticale soit faible χ% , on sait peu de choses sur la maladie La clairance virale spontanée, rapportée chez les adultes, peut survenir chez les enfants infectés verticalement , mais elle n’a pas été quantifiée de manière fiable Des estimations précises du taux de clairance sont nécessaires pour informer la prise en charge des cas d’infection par le VHC chez les enfants infectés. Chez les adultes, l’évolution de l’infection par le VHC est lentement progressive et de nombreuses personnes asymptomatiques pendant des décennies Peu importe si les antécédents naturels d’infection par le VHC chez les adultes peuvent être extrapolés aux enfants, il est probable que les symptômes chez les enfants infectés verticalement Ceci est confirmé par des rapports anecdotiques, l’expérience clinique, et la recherche limitée menée à ce jour, ce qui indique que clinique En l’absence de manifestations cliniques, les marqueurs de l’infection en laboratoire, tels que la virémie et les taux anormaux d’ALAT, pourraient indiquer la progression de l’infection et précéder les symptômes cliniques. non spécifique, l’hépatomégalie peut être un indicateur précoce des lésions hépatiques et de la progression de la maladie liée au VHC Nous avons précédemment montré que la virémie intermittente est fréquente chez les enfants verticaux tôt dans la vie , mais la pertinence des différents modèles de virémie et d’autres marqueurs Les prédicteurs de la progression de la maladie ne sont pas bien compris en raison d’un manque de données prospectives pour un nombre suffisant d’enfants. Afin d’élucider davantage les marqueurs de l’infection à VHC acquises verticalement chez les sujets de la naissance à l’âge, nous avons utilisé les données d’une étude prospective. femmes enceintes infectées et leurs enfants dans les centres de santé du Paediatri européen c Réseau VHC EPHN

Méthodes

Les enfants nés de femmes identifiées comme infectées par le VHC avant l’accouchement ont été observés dans les centres EPHN selon un protocole standard, avec des examens cliniques à la naissance, semaines,,,, et mois, puis tous les mois si infectés ou chaque année si non infectés Le protocole comprend la réalisation de tests qualitatifs de PCR et la détermination des taux d’ALT dès la naissance, avec des tests ELISA anti-VHC pour les patients commençant à l’âge de quelques mois. Les pédiatres enregistrent sur les formulaires d’étude si l’enfant a développé des signes cliniques. dans de larges catégories: échec de croissance, hépatomégalie, splénomégalie, néphropathie, problèmes cardiopulmonaires, troubles cutanés, troubles hématologiques, maladies auto-immunes, et « autres ». L’hépatomégalie et la splénomégalie ont été évaluées par palpation et rapportées en centimètres sous la marge costale. à chaque centre, et chaque mère a donné son consentement avant l’inscriptionEn plus des enfants à la naissance, certains enfants infectés verticalement qui étaient régulièrement observés dès la naissance dans certains centres de santé avant le début de l’étude prospective EPHN ont été inclus dans l’étude. Pour certains de ces enfants, les dossiers complets n’étaient disponibles que pour les visites début de l’étude Pour clarifier ces différents points de départ, les enfants ont été catégorisés en groupes; Les résultats sont présentés séparément pour chaque groupe, le cas échéant, et la variable de groupe a été incluse dans des analyses multivariées. être infecté si les résultats du test de PCR étaient positifs pour l’ARN du VHC ou si les résultats étaient positifs pour les anticorps anti-VHC à l’âge de [mois Tous les tests de laboratoire, y compris la PCR pour l’ARN du VHC et le génotypage Diagnostics a été utilisé pour la PCR qualitative pour détecter l’ARN du VHC dans la plupart des centres, et un test interne a été utilisé dans les centres Après discussion avec les cliniciens EPHN et en référence aux valeurs seuils utilisés localement, ALT values ​​& gt; IU / L ont été considérés comme anormaux pour les enfants âgés de & lt; mois et valeurs & gt; Pour indiquer si les enfants présentaient une virémie persistante ou présentaient des taux d’ALAT anormalement élevés et pour tenir compte de la variation de la fréquence des tests, nous avons créé des variables récapitulatives pour la proportion de tests PCR positifs et la proportion de niveaux d’ALT & gt; IU / L pour chaque enfant La clairance de la virémie à partir du plasma a été définie par des tests PCR consécutifs avec des résultats négatifs, des taux d’ALT normaux & lt; IU / L, et aucun signe clinique Les enfants ont été regroupés en grandes catégories sur la base de leur niveau global de virémie et de taux d’ALT: d’abord, la clairance apparente du virus; deuxièmement, une infection asymptomatique chronique, caractérisée par une virémie intermittente, des taux d’ALT normaux dans la plupart des cas et une hépatomégalie dans de rares cas; et troisièmement, une infection chronique active, avec une virémie persistante, des taux anormaux d’ALT dans la plupart des cas et une hépatomégalie dans certains cas. Ces analyses incluent les enfants décrits dans une étude précédente Analyses statistiques Toutes les données ont été saisies dans Microsoft Access Les régressions logistiques ont été effectuées en utilisant les courbes de survie de Kaplan-Meier. La régression logistique a été utilisée pour examiner l’effet de la virémie et des taux d’ALT sur l’hépatomégalie tout en tenant compte d’autres facteurs et pour étudier Nous avons utilisé des modèles mixtes logistiques linéaires généralisés, avec un effet aléatoire dans l’interception pour tenir compte des mesures répétées chez chaque enfant, pour analyser l’effet de la virémie et des taux d’ALT sur la survenue de hépatomégalie à chaque visite

Résultats

À la fin d’avril, les données sur les enfants infectés verticalement étaient disponibles pour analyse. Tous les enfants ont été observés de la naissance à une médiane de plusieurs années, des mois et des années. Vingt-six enfants ont été co-infectés par le VIH

Enfants atteints d’infection par le VHC seulement

Symptômes cliniques Cinquante-trois pour cent des enfants infectés par le VHC ont présenté au moins un signe ou symptôme clinique pendant le suivi. Le signe ou symptôme le plus courant était une hépatomégalie, rapportée en% des enfants au moins une fois. les mêmes visites et n’ont pas été signalés pour les autres enfants Parmi les enfants ayant un risque total d’années-enfant, un% estimé aura développé une hépatomégalie par âge et% l’aura développé par âge. âge au premier rapport de l’hépatomégalie était mois

Figure Vue largeTélécharger la diapositive Proportion d’enfants sans hépatomégalie sur les enfants infectés uniquement par le VHC, selon l’âgeFigure Vue largeDownload diaposItée estimée des enfants sans hépatomégalie sur les enfants infectés uniquement par le VHC, selon le niveau ageALT. Cent quatre-vingt-sept enfants avaient au moins le niveau ALT déterminé pendant le suivi; le nombre médian de niveaux ALT déterminé était la gamme, – les niveaux niveaux ALT ont atteint un sommet dans les premières années de la vie et ont diminué par la suite chiffre Cent quarante enfants avaient au moins niveau ALT & gt; IU / L, et les enfants avaient au moins le niveau d’ALT & gt; IU / L; les enfants% avaient des taux anormaux d’ALT & gt; IU / L chaque fois qu’ils ont été déterminés, et% avaient des niveaux d’ALT normaux chaque fois qu’ils ont été déterminés Soixante-deux enfants environ un tiers avaient un taux anormal d’ALT &% du temps

Figure Voir grandTélécharger slideAlanine transaminase ALT niveaux pour les enfants avec ⩾ anormal ALT niveau, par ageFigure Voir grandTélécharger slideAlanine transaminase ALT niveaux pour les enfants avec ⩾ anormal ALT niveau, par le génotype ageHCV Des enfants% pour qui le génotype du VHC a été déterminé, environ la moitié des enfants Le génotype VHC et le quart des enfants avaient le génotype VHC. Modèles de virémie Pour tenir compte de la variation de la fréquence des tests, la proportion de tests PCR avec résultats positifs était calculée comme un tableau de variables récapitulatives. et% avaient des résultats négatifs persistants Parmi les enfants% ayant des résultats de PCR positifs et négatifs,% avaient initialement des résultats de PCR négatifs et ont développé des résultats positifs persistants à un âge médian de plusieurs mois, jours à années.

Tableau View largeTélécharger slideHépatite C virus VHC ARN résultats des tests PCR pour les enfants infectés par le VHC seulement et les enfants avec co-infection VHC-VIH View largeTélécharger slideHépatite C virus HCV ARN Résultats du test PCR pour les enfants infectés par le VHC seulement et les enfants avec co-infection VHC-VIH dans le groupe ont été observés, selon le protocole de l’étude, seulement à partir d’une médiane des années d’âge Pour cette raison, la clairance est rapportée séparément par groupe Dans le groupe,% des enfants correspondent à notre définition de l’élimination de la virémie% IC% le pourcentage estimé des enfants aurait eu une clairance de la virémie par âge et le% aurait eu une clairance de la virémie par âge. Parmi les enfants ayant une clairance de la virémie, l’âge médian estimé au moment du premier résultat négatif du test PCR était de mois Pour les enfants qui ont éliminé la virémie, les résultats négatifs du test d’anticorps ont confirmé les résultats négatifs du test PCR; l’âge médian au moment du premier résultat négatif était de mois, mois et années Les enfants restants étaient positifs aux anticorps lors du dernier test à – ans En outre, les enfants étaient négatifs à la PCR lors des derniers tests mais non classés comme ayant Nous avons éliminé la virémie parce que les résultats d’ALT n’étaient pas disponibles lors de ces visites. Si nous supposions que les taux d’ALT chez ces enfants auraient été normaux, l’estimation maximale de la clairance serait% d’enfants% IC,% -%

Figure View largeTélécharger la diapositivePrincipale proportion d’enfants infectés par le virus de l’hépatite C qui ont été infectés par le virus de l’hépatite C et qui ont été observés à partir du groupe de naissance, par âge. ageIn groupe, des enfants plus âgés correspondent à notre définition de l’autorisation Avec l’exclusion de l’enfant qui a été traité avec IFN, notre estimation de l’autorisation était% d’enfants% CI,% -% Cette conclusion est en ligne avec la constatation que les enfants dans le groupe% apparemment effacé leur infection après des années

Enfants atteints de co-infection par le VHC et le VIH

Parmi les enfants ayant une co-infection par le VHC et le VIH,% présentaient une hépatomégalie; parmi ceux-ci, il y avait également une splénomégalie, aucun autre cas de splénomégalie n’a été rapporté. Les taux d’ALT étaient de – IU / L, les enfants ayant des résultats anormaux de taux d’ALT, & gt; IU / L plus de% du temps Les enfants présentant une co-infection avaient tendance à présenter une proportion plus élevée de résultats positifs aux tests de PCR que les enfants infectés uniquement par le VHC, bien que ce résultat ne soit pas statistiquement significatif. est devenu PCR positif à des mois, des mois et des années Deux des enfants%; % IC,% -% correspondent à notre définition de l’élimination du VHC

Association d’hépatomégalie et marqueurs d’infection

Nous avons étudié si l’étendue de la virémie et des taux anormaux d’ALT étaient associés à l’hépatomégalie Tous les enfants étaient inclus, avec un ajustement pour le statut VIH et un groupe dans les analyses multivariées Une variable de virémie binaire a été créée pour diviser les données à la médiane; ⩽% de résultats de tests de PCR positifs ont été considérés comme une faible proportion de résultats de tests positifs et>% de résultats de tests de PCR positifs ont été considérés comme une proportion élevée de résultats de test positifs Une variable binaire similaire a été créée % et une proportion élevée de% des niveaux d’ALT & gt; Dans une analyse multivariée, les enfants ayant une proportion élevée de taux anormaux d’ALT étaient χ plus susceptibles d’avoir une hépatomégalie que ceux ayant une faible proportion de taux anormaux d’ALT. l’hépatomégalie était significativement associée à une forte proportion de résultats de tests PCR positifs en analyse univariable, cet effet ne restait pas dans le tableau d’analyse multivariable Ajuster pour le nombre de résultats de tests de PCR ne modifiait pas substantiellement les estimations de la FR

Vue de la table largeTélécharger slideAssociation entre l’hépatomégalie, la virémie et le taux d’alanine transaminase ALT, tenant compte des facteurs de confusion potentiels, chez les enfants infectés par le virus de l’hépatite C seulement ou la co-infection par le VHC et le VIH. facteurs de confusion potentiels, chez les enfants infectés uniquement par le virus de l’hépatite C ou par la co-infection par le VHC et le VIH: Dix enfants ont été traités avec de l’IFN à un âge médian de plusieurs années, des mois ou des années; Les analyses décrites ci-dessus ont été répétées après exclusion des enfants ayant une co-infection VHC-VIH et des enfants traités par IFN, avec des résultats similaires. Pour les enfants atteints uniquement d’une infection par le VHC, nous avons également examiné l’association Taux d’ALT avec apparition d’hépatomégalie à chaque visite, permettant des mesures répétées pour chaque enfant Le modèle qui incluait à la fois les taux de virémie et d’ALT a montré une variation significative entre les prédicteurs linéaires des enfants et un fort coefficient de corrélation intraclasse; % CI, -; rapport de vraisemblance χ,; P & lt; , suggérant que les preuves cliniques et biologiques d’une infection active ont tendance à se produire en même temps. L’OR pour l’effet des résultats du test PCR positif sur l’hépatomégalie, ajusté pour le taux d’ALT, était% CI, -; P =, le résultat non significatif reflétant probablement un manque de puissance statistique Le niveau d’ALT n’était pas associé à l’hépatomégalie dans ce modèle; le RC pour chaque augmentation d’unité du niveau d’ALT était% CI, -; En résumé, ces résultats suggèrent que χ% des enfants peuvent éliminer leur infection, χ% développeront une infection chronique asymptomatique avec virémie intermittente, habituellement des taux d’ALAT normaux et une hépatomégalie rare, et χ% développer une infection chronique active avec une virémie persistante, des taux d’ALT anormaux fréquents et, dans certains cas, une hépatomégalie

Les marqueurs d’infection de la première année de vie peuvent-ils prédire la virémie plus tard?

Les enfants ayant une faible proportion de résultats positifs au test PCR au cours de la première année de vie étaient significativement plus susceptibles d’éliminer le virus que les enfants ayant une proportion élevée de résultats positifs au test PCR enfants [%] vs enfants [%]; OU, ; % CI, -; P & lt; De même,% des enfants ayant une faible proportion de taux anormaux d’ALT au cours de la première année ont éliminé le virus, contre seulement% des enfants présentant une proportion élevée de taux anormaux d’ALT, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative nombres impliqués OU; % CI, -; P = Comparativement aux enfants ayant une faible proportion de résultats positifs aux tests de PCR au cours de la première année de vie, les enfants ayant une forte proportion de tests PCR positifs étaient significativement plus susceptibles d’avoir une proportion élevée de résultats positifs aux tests PCR en ; % CI, -; P = et à plus long terme, c’est-à-dire, dans l’année et plus tard ajusté OR,; % CI, -; P =, en ajustant le statut VIH et la proportion de taux anormaux d’ALT la première année

Discussion

L’hépatomégalie, la virémie et des taux élevés d’ALT sont révélateurs d’une infection active chez les mêmes enfants, et une activité virale faible au début de la vie a été associée à une clairance plus tard dans notre vie. les résultats suggèrent de larges catégories d’enfants présentant une infection par le VHC verticale: χ% avec une clairance apparente du virus, reflétant une infection aiguë; χ% avec une infection chronique asymptomatique, caractérisée par une virémie intermittente, des taux d’ALT normalement normaux et une hépatomégalie rare; et χ% avec une infection chronique active, caractérisée par une virémie persistante, des taux d’ALT anormaux fréquents et une hépatomégalie dans certains cas. Des distinctions similaires ont été faites pour l’infection du VHC adulte Notre taux de clairance estimé, bien que conservateur -les enfants négatifs qui étaient positifs pour les anticorps au-delà des mois d’âge sont en accord avec les rapports d’autres personnes; Par exemple, Resti et al ont observé la clairance chez% des enfants Le taux estimé de clairance virale spontanée chez les adultes est de χ% La perte d’anticorps est rarement observée chez les adultes infectés par le VHC qui deviennent persistants. a été rapporté On pourrait s’attendre à un taux de clairance estimé plus élevé chez les enfants observés dès la naissance que chez les adultes, car les adultes éliminant les infections précocement sans symptômes cliniques sont peu susceptibles d’être identifiés. Dans notre étude, la clairance est survenue par âge chez la plupart des enfants, une constatation similaire à celle d’une étude sur les patients hémophiles qui éliminaient habituellement le virus – années après infection . la clairance explique la proportion beaucoup plus faible de clairance virale chez les enfants de notre groupe Bien que tous les enfants de notre étude aient été observés dès la naissance, les tests de PCR n’étaient pas systématiquement pratiqués tôt le s; par conséquent, certains enfants infectés peuvent avoir été oubliés s’ils n’ont pas été testés au cours des premières années de la vie et si les résultats négatifs des tests PCR négatifs ou la négativité des anticorps ont été interprétés comme indiquant l’absence d’infection . , il y avait des enfants avec une clairance apparente après des années, ce qui est en accord avec le taux de clairance observé dans le groupe avec un suivi d’un âge médian de plusieurs années. Les résultats d’essais qualitatifs faussement positifs sur l’ARN du VHC étaient rares , et il est peu probable que les enfants ayant présenté une clairance virale dans notre étude aient été identifiés comme ayant une infection. Les résultats faussement négatifs sont plus courants, en particulier chez les enfants. faibles charges virales, suggérant que certains enfants présentant des signes de clairance peuvent rester infectés mais avec une charge virale inférieure à la limite de détection. Parmi les enfants co-infectés par le VHC-VIH, l’hépatomégalie et la virémie persistante étaient courantes. Cependant, les profils de virémie et d’ALT du VHC et la prévalence des symptômes cliniques sont difficiles à interpréter en raison des interactions complexes entre les virus. le taux de transmission du VIH de la mère à l’enfant est réduit à <%, la co-infection soulève d'importantes questions liées au traitement par des thérapies antirétrovirales, antirétrovirales et efficaces contre l'infection par le VIH Cette analyse développe notre article précédent Ici, nous allons au-delà de la description des marqueurs biologiques de l'infection pour évaluer leur association avec les manifestations cliniques et identifier les prédicteurs de la virémie persistante. Cependant, une étude plus approfondie des associations observées est nécessaire utilisé dans la prise en charge clinique des cas d'infection chez les enfantsA notre connaissance, il s'agit du groupe le plus enfants atteints d'une infection VHC verticale décrits à ce jour Tous les enfants ont été observés dès la naissance, évitant le biais de référence présent dans d'autres études, dans lesquelles les enfants infectés identifiés par les hépatologues pédiatriques sont plus susceptibles d'être symptomatiques ou ont des taux élevés d'ALT. Malgré les difficultés d'étudier l'infection à VHC acquise verticalement, l'EPHN fournit une occasion unique de recueillir des données normalisées pour de nombreux enfants infectés. D'autres analyses de cette précieuse source de données se poursuivront. Pour élucider l'évolution de l'infection par le VHC chez ces enfants Étant donné le long délai de latence entre l'infection et les symptômes de ⩾ ans chez les adultes, l'absence de manifestations cliniques graves chez les enfants souligne la nécessité d'étudier les approches à long terme. conséquences à long terme de l'acq vertical infection par le VHC

Collaborateurs d’Ephn

A Amoroso Università di Trieste, Italie; F Asensi-Botet et Hôpital pour enfants de l’Université A Pereda La Fè, Valence, Espagne; V Balossini, G Bona, et M Zaffaroni Clinica Pediatrica, Université du Piémont Orientale, Novara, Italie; A Bandelloni, A Coscia, C Fabris, et S Aimé Cattedra di Neonatologia, Università di Torino, Italie; C Unité de néonatologie et de soins intensifs néonatals Belloni, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavie, Italie; G Bossi et B Salati Département de pédiatrie, IRCCS Policlinico San Matteo, Pavie, Italie; C Hôpital universitaire Boucher Utrecht, Pays-Bas; W Buffolano Dipartimento di Pediatria, Université Federico II, Napoli, Italie; K Hôpital Butler Our Lady pour enfants malades, Crumlin, Dublin, Irlande; L Cabero Roura et J M Bertran Sanges Hôpital Universitari Materno-Infantil, Barcelone, Espagne; P Cigna Centre de néonatologie, Ospedale Infantile Regina Margherita, Turin, Italie; L M Ciria et l’hôpital C Servera Ginard Son Dureta, Palma de Majorque, Espagne; G Claret Teruel et Hôpital C Fortuny Sant Joan de Déu, Barcelone, Espagne; Clinique hospitalière O Coll, Barcelone, Espagne; A Corrias, R Ledda, et S. Floris Servizio di Puericultura, Cagliari, Italie; A De Maria Dipartimento de la Médicine Interna, Università di Genova, Italie; J Echeverria et G Cilla Département de pédiatrie et Département de microbiologie, Hôpital Donostia, San Sebastian, Espagne; G Faldella, M Lanari, E Tridapalli et V Venturi Università de Bologne, Italie, B Fischler, A-B Bohlin, S Lindgren et G Lindh Huddinge Hospital, Suède; V Giacomet, M Merlo, C Figini, P Erba, et A Viganò Ospedale Sacco, Milan, Italie; S Hannam et G Mieli-Vergani Hôpital King’s College, Londres, Royaume-Uni; Centre de référence national sur les rétrovirus Hatzakis, Université d’Athènes, Grèce, C Inchley et hôpital universitaire H O Fjaerli Akershus, Norvège; Un département des maladies infectieuses Maccabruni, Università di Pavia, Italie; M Marcellini et M Sartorelli Ospedale Bambino Gesù, Rome, Italie; P. Martin Fontelos Servicio de Pediatria, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espagne; Une Mazza Ospedale de Santa Chiara di Trento, Italie; J O Q Hôpital royal Mok pour les enfants malades, Edinburgh, Écosse; A Mûr et M Viñolas Hospital del Mar, Universitat Autonoma de Barcelone, Espagne; D M Paternoster et P Grella Istituto di Ginecologia e Ostetricia, Padoue, Italie; S Institut Polywka de microbiologie médicale et d’immunologie, Hôpital universitaire Eppendorf, Hambourg, Allemagne; I Quinti et A M Casadei Università La Sapienza, Rome, Italie; Un hôpital universitaire Rojahn et Berg Ullevål, Oslo, Norvège; R Rosso, S Ferrando, et D Bassetti Clinique Malattie Infettive, Università di Genova, Italie; J Ruiz Contreras et A Manzanares Hospital de Octubre, Madrid, Espagne; Un Hôpital Ruiz Extremera Clinico San Ceciliò, Grenade, Espagne; F Salvini et G V Zuccotti Ospedale San Paolo, Milan, Italie; T Schmitz, I Grosch-Wörner, C Feiterna Sperling, et T Piening Charité Virchow-Klinikum, Berlin, Allemagne; H Hôpital Souayah et J Levy St Pierre, Bruxelles, Belgique; A Vegnente et R Iorio Dipartimento di Pediatria, Université Federico II, Napoli, Italie; A Versace, S Garetto, E Palomba, C Gabiano et L Balbo Dipartimento di Pediatria, Università di Torino, Italie, R Wejstal et G Norkrans Ostra Hospital, Göteborg, Suède; et A Zanetti et E Tanzi Università di Milano, Italie

Remerciements

Nous remercions les collègues de laboratoire des collaborateurs de l’EPHN ainsi que les femmes et les enfants qui ont participé à l’étude. Soutien financier L’EPHN est financé par une subvention de la Commission européenne: QLK-CT– LP est un contrat de qualité de vie et de gestion des ressources financé par un Conseil de recherche médicale du Royaume-Uni Bourse de formation en recherche spéciale sur les services de santé et la santé de la recherche publique Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit