Thérapie guidée par la réponse à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le VIH: un essai pilote

Contexte Étudier la faisabilité d’une thérapie guidée par réponse à l’infection chronique par le virus de l’hépatite C chez les patients co-infectés par le virus de l’immunodéficience humaine VIH dans un hôpital tertiaire.La durée du traitement a été individualisée en fonction de la réponse virologique hebdomadaire et hebdomadaire. interféron pégylé alfa-b μg / kg par semaine plus ribavirine en fonction du poids – mg / jour Patients ayant obtenu une réponse virologique rapide, définie comme charge virale & lt; UI / mL à la semaine de traitement, semaines complètes de traitement Les patients n’ayant pas obtenu de réponse virologique rapide ont été réévalués à la semaine de traitement. Patients présentant une réponse virologique précoce complète, définie comme un taux d’ARN du VHC. IU / mL, ont été traités pendant des semaines Patients avec une réponse partielle, définie comme une diminution de la charge virale ⩾ log & gt; et un taux d’ARN du VHC ⩾ UI / mL, qui ont atteint une charge virale indétectable à la semaine, ont été traités pendant des semaines. Le critère principal d’efficacité était la réponse virologique soutenue, définie comme l’ARN du VHC. UI / mL, semaines après la fin du traitementRésultats Dans l’ensemble,% des patients ont obtenu une réponse virologique soutenue:% de patients porteurs du génotype VHC,% de patients génotypés et% de patients génotypiques. Un tiers des patients a montré une réponse virologique rapide Parmi les patients avec génotype, il y avait une réponse virologique rapide en% de; avec génotype, en% de; Le taux de réponse virologique prolongée était significativement plus élevé chez les patients ayant un génotype et un faible taux d’ARN du VHC prétraitement Un taux de rechute élevé% après des semaines et en génotype, en% des patients avec une réponse virologique rapide. Conclusion Une thérapie guidée par la réponse est faisable et peut être utile pour optimiser les résultats individuels du traitement du VHC chez les patients co-infectés par le VIH.

L’IFN pégylé et la ribavirine sont la norme de traitement de l’infection chronique par le VHC chez les patients monoinfectés par le VHC et chez les patients co-infectés par le VIH La durée de traitement de la monoinfection du VHC est basée sur le génotype du VHC. ou semaines et semaines pour les génotypes ou La cinétique de réponse virologique est apparue comme le meilleur facteur pronostique du résultat du traitement. Un manque de réponse virale précoce EVR à la semaine de traitement, défini comme réduction de l’ARN du VHC & lt; log comparé au départ, identifie un sous-ensemble de patients monoinfectés par le VHC et de patients co-infectés par le VIH qui ont une très faible probabilité d’éradication virale. La détection précoce d’échec virologique réduit les coûts supplémentaires et les effets indésirables d’une thérapie inefficace De plus, chez les patients monoinfectés par le VHC, le délai d’obtention d’une charge virale indétectable est le meilleur prédicteur d’une réponse virologique soutenue , et peut être utilisé comme guide pour individualiser la durée du traitement. Les patients présentant une réponse virologique rapide peuvent être capables pour raccourcir le traitement à une durée de – semaines, pour les patients avec génotypes ou , ou à une durée de semaines, pour les patients avec génotypes ou [,,] Inversement, d’autres patients difficiles à traiter éliminent le virus plus tard que la semaine de traitement peut bénéficier d’une prolongation de la durée du traitement de plusieurs semaines Une série de semaines déterminées, quel que soit le génotype, a été recommandée pour optimiser le traitement Toutefois, la durée optimale du traitement entre les différents génotypes de cette population reste à élucider, et le résultat individuel pourrait être amélioré en adaptant la durée du traitement en fonction de la durée de la charge virale indétectable. Dans un essai randomisé mené dans notre hôpital, les taux de RVS étaient très élevés chez les patients co-infectés par le VIH qui ont obtenu une RVR, même chez ceux qui ont reçu l’IFN standard plus la ribavirine. En outre, le risque de rechute virale était très faible chez les patients infectés par le génotype qui présentaient une RVR, après plusieurs semaines de traitement Prises ensemble, ces données nous ont incités à mener un essai exploratoire pour étudier la faisabilité d’une réponse thérapeutique pour l’infection chronique par le VHC chez les patients co-infectés par le VIH, en individualisant la durée du traitement en fonction de la réponse virologique. réponse obtenue à des semaines, et de traitement

Méthodes

Sélection des patients Les patients admissibles étaient des adultes atteints d’une infection par le VHC non traitée qui présentaient des taux d’ARN du VHC et d’alanine aminotransférase détectables & gt; IU / L chez les hommes et & gt; IU / L chez les femmes; les patients devaient avoir un nombre de cellules T CD ⩾ cellules / mm et un niveau d’ARN VIH & lt; copies / ml pour les patients qui recevaient HAART ou

    copies / ml pour les patients naïfs de HAART Les critères d’exclusion étaient les suivants: cirrhose décompensée; usage actif de drogues injectables ou dépendance à l’égard de l’alcool autodéclaration de l’apport, ⩾ g / jour; la grossesse ou l’allaitement maternel; une infection opportuniste au cours des mois précédents; niveau de créatinine sérique ⩾ fois la limite normale supérieure; concentration d’hémoglobine, & lt; g / dL chez les femmes ou & lt; g / dL chez les hommes; nombre de neutrophiles, & lt; cellules / mm; numération plaquettaire, & lt ;, plaquettes / mm; une maladie psychiatrique majeure; troubles épileptiques; Cette étude ouverte, menée par un investigateur, a été menée dans un seul hôpital tertiaire à Barcelone, en Espagne. Tous les patients ont reçu de l’IFN-alfa-b pégylé, μg / kg par semaine, PegIntron; Schering-Plough, et la ribavirine basée sur le poids, selon les poids des patients suivants: & lt; kg, mg / jour; – kg, mg / jour; -, mg / jour; et ⩾ kg, mg / jour de Rebetol; La durée de traitement de Schering-Plough a été individualisée sur la base d’une limite qualitative de détection d’ARN du VHC, IU / mL à la semaine de traitement et une limite de détection d’analyse quantitative, IU / mL à la semaine de traitement. n’ont pas obtenu une RVR ont été réévalués à la semaine de traitement Patients avec un EVR complet, défini comme un niveau d’ARN du VHC & lt; UI / mL, ont été traités pendant des semaines Ceux avec une EVR partielle, définie comme une diminution de la charge virale ⩾ log & gt; mais avec un taux d’ARN du VHC ⩾ UI / mL à la semaine de traitement, des semaines complètes de traitement, à condition que le taux d’ARN du VHC soit & lt; UI / mL à la semaine de traitement Patients présentant une réponse virologique nulle, définie comme une diminution du taux d’ARN du VHC & lt; log & gt; après des semaines de traitement ou une charge virale détectable à la semaine, ont été considérés comme non répondeurs et ont arrêté le traitement. Tous les patients ont été suivis pendant des semaines après la fin du traitement.

    Figure Vue largeTélécharger Diagramme de flux des patients à travers l’étude VHC, virus de l’hépatite C; RVR, réponse virale rapide, charge indétectable du VHC [& lt; IU / mL] à la semaine aUndetectable niveau d’ARN du VHC & lt; UI / mL à la semaine de traitement Réduction de l’ARN bHCV ⩾ log & gt; à partir de la ligne de base, mais l’ARN du VHC encore détectable & gt; UI / mL à la semaine de traitement Réduction de l’ARN du cHCV & lt; log & gt; à partir de la ligne de base à la semaine de traitement Figure Voir grandDownload slideFlow diagramme de la disposition des patients à travers l’étude VHC, virus de l’hépatite C; RVR, réponse virale rapide, charge indétectable du VHC [& lt; IU / mL] à la semaine aUndetectable niveau d’ARN du VHC & lt; UI / mL à la semaine de traitement Réduction de l’ARN bHCV ⩾ log & gt; à partir de la ligne de base, mais l’ARN du VHC encore détectable & gt; UI / mL à la semaine de traitement Réduction de l’ARN du cHCV & lt; log & gt; Le comité d’examen institutionnel a approuvé le protocole et tous les participants ont fourni un consentement éclairé écrit. L’étude a suivi les lignes directrices de la Déclaration d’Helsinki et des bonnes pratiques cliniques. Évaluation de la sécurité La sécurité a été évaluée par des tests de laboratoire et des semaines, et puis tous les mois pendant le traitement et pendant les semaines et après l’arrêt du traitement. Les taux sériques d’ARN du VHC et du VIH et les numérations cellulaires CD ont été déterminés au début de l’étude; à semaines,,,, et pendant le traitement; semaines et semaines après la fin du traitement. Tout événement indésirable potentiellement mortel ou progression vers le SIDA a entraîné le retrait du traitement. Réduction progressive de la dose de ribavirine mg / jour et réduction de la dose IFN pégylée à, et μg / kg. des événements ou des anomalies de laboratoire L’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques a été autorisée pour la gestion de la toxicité hématologique significative. Analyse de l’ARN du VHC et évaluation de l’efficacité Le critère principal d’efficacité était d’obtenir une RVS définie comme un taux d’ARN du VHC. IU / mL semaines après la fin du traitement Les critères secondaires étaient d’étudier les variables associées à RVR et SVR et d’étudier l’utilité de la réponse virologique semaine et semaine pour prédire le traitement. Les niveaux d’ARNHCV ont été évalués au départ et à la semaine Test de PCR COBAS Amplicor HCV Monitor Test, version; limite de détection, IU / mL Un test PCR qualitatif COBAS Amplicor HCV Test, version; limite de détection, IU / mL a été utilisé pour analyser le taux d’ARN du VHC à des semaines,, et pendant le traitement et à des semaines et de suiviPour déterminer si la sensibilité du test utilisé pour évaluer la réponse virologique à la semaine de traitement EVR sur les résultats à long terme, un test PCR en temps réel COBAS AmpliPrep-COBAS-TaqMan; la limite de détection, UI / mL a été utilisée pour retester la semaine de traitement des échantillons de sérum cryoconservés obtenus de patients ayant obtenu un EVR complet, auparavant évalués par le test COBAS Amplicor HCV Monitor, et des semaines complètes de traitementAnalyse statistique Les taux de réponse virologique ont été calculés sur traiter les données incomplètes équivaut à une défaillance Le test U de Mann-Whitney a été utilisé pour comparer les variables continues, et le χ; ou le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les variables catégorielles. Les variables de retraitement associées à la probabilité d’obtenir une RVR et une SVR ont été évaluées par analyse univariée Variables avec une valeur de P & lt; ont été inclus dans un modèle multivarié en arrière pour identifier les prédicteurs indépendants des résultats du traitement

    Résultats

    Soixante patients co-infectés par le VHC et le VIH ont été recrutés entre janvier et décembre et ont reçu au moins une dose de traitement. Caractéristiques du patient: Tableau résumant les caractéristiques initiales des patients La plupart des patients étaient des hommes [%], anciens utilisateurs de drogues injectables et receveurs de HAART selon les lignes directrices actuelles. qui a atteint une réponse virale au cours des premières semaines de traitement, une RVR ou une EVR différait significativement des répondeurs nuls en ce qui concerne le génotype du VHC P =; table

    Tableau View largeTélécharger les caractéristiques de base démographiques et cliniques des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIH, globalement et selon la réponse virologique à semaines et de traitementTable View largeTélécharger les données de base démographiques et cliniques des patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIH réponse virologique à la semaine et au traitementRéponse virologique Dans l’ensemble,% des participants ont obtenu une réponse de fin de traitement Parmi ces patients,% ont présenté une rechute pendant le suivi; et de l’ensemble des participants,% ont atteint un taux de RVS A Le taux de RVS par génotype des patients était le suivant: génotype,% de patients; génotype,% de patients; et génotype,% des patients figure A

    Figure Vue largeDownload slideRate de la réponse virologique à la fin du traitement ETR, taux de réponse virologique soutenue SVR et taux de rechute RR, parmi l’ensemble de la population A; parmi les répondeurs rapides niveau d’ARN du VHC, & lt; UI / mL après des semaines de traitement B; et parmi les patients avec une réponse non rapide qui atteignent une réponse virologique précoce niveau d’ARN du VHC, & lt; UI / mL à la semaine de traitement CFigure View largeDownload slideRate de réponse virologique à la fin du traitement ETR, taux de réponse virologique soutenue, et taux de rechute RR, parmi la population entière A; parmi les répondeurs rapides niveau d’ARN du VHC, & lt; UI / mL après des semaines de traitement B; et parmi les patients avec une réponse non rapide qui atteignent une réponse virologique précoce niveau d’ARN du VHC, & lt; UI / mL à la semaine de traitement CTraitement selon la réponse virologique hebdomadaire Dix-neuf patients% présentaient une RVR et des semaines complètes de traitement Par génotype,% de patients avec génotype,% de patients avec génotype et% de patients avec génotype étaient des répondeurs rapides. répondeurs rapides, tous les patients avec des génotypes ou incluant un patient qui a arrêté le traitement à la semaine en raison de l’anémie éradiquée le virus, et% des patients avec génotype éradiqué le virus des patients avec génotype et une RVR qui sont restés sans charge virale détectable Figure B La probabilité qu’un patient atteignant une RVR ait finalement éradiqué l’infection par le VHC était de% Figure B Résultat du traitement selon la réponse virologique hebdomadaire Quarante et un patients% n’ont pas obtenu de RVR et ont été évalués à la semaine de traitement les patients évalués à la semaine,% de tous les participants ont obtenu un EVR complet et continué le traitement jusqu’à la semaine T Le taux de RVS parmi eux était de%, représentant% des patients avec génotype; % des patients avec génotype; et% de patients avec un génotype figure CA taux de rechute élevé% [de patients] ont été observés parmi le sous-groupe de patients génotypes ou qui ont éliminé le virus entre la semaine et le traitement et qui ont complété des semaines de traitement. disponibles pour ces patients et ont été réanalysés par COBAS-TaqMan limite de détection, UI / mL virémie résiduelle a été détectée dans les échantillons de sérum, et tous les patients correspondants ont connu rechute Inverse, seulement des patients sans charge virale détectable, tel que déterminé par cet ultrasensible test, risque relatif de rechute expérimenté,; % CI, – Enfin,% des patients avec génotype ont montré une EVR partielle, effacé le virus entre la semaine de traitement et, et des semaines complètes de traitement de ces patients, ont connu un échec virologique à la fin du traitement et éradiqué le virus. la probabilité d’obtenir une RVR était significativement plus élevée chez les patients avec génotype OR; % IC, – et faible charge virale pré-traitement OR,; % CI, – Génotype OR,; % CI, – et un faible niveau d’ARN du VHC OU; % CI, – étaient également indépendamment associés à la probabilité d’obtenir un SVR Sexe, âge, poids, niveau d’alanine aminotransférase, niveau d’aspartate aminotransférase, niveau de gammaglutamil transpeptidase, nombre de cellules CD, traitement antirétroviral à base d’abacavir, charge de VIH et stade de fibrose hépatique n’a pas influencé le résultat du traitement chez les patients avec des génotypes ou, une charge virale à faible prétraitement était la seule variable associée à la RVR OR; % IC, – Une faible charge virale et l’absence de cirrhose étaient associées à la probabilité d’atteindre une RVS, mais seulement une faible charge virale. % CI, – est resté dans le modèle de régression logistique comme un prédicteur indépendant de l’éradication virale Il est à noter que, lorsque les variables dynamiques étaient incluses dans le modèle de régression, le prédicteur le plus fort de RVS était l’atteinte d’une RVR https://www.suomi-info.net. ou qui a obtenu une RVR éradiquée après des semaines de traitement. Évaluation de la tolérance et de l’innocuité Sept patients ont arrêté le traitement en raison d’une intolérance ou d’effets indésirables sévères Tableau A Réduction de la dose d’IFN pégylé chez les patients%, ribavirine chez les patients% médicaments chez les patients% table L’érythropoïétine a été administrée dans% des cas avec anémie symptomatique, alors que le facteur stimulant la colonie n’a pas été utilisé du tout

    Tableau View largeDownload slideFréquences d’arrêt prématuré, d’effets secondaires et de réduction de dose chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C et le VIHTable View largeTélécharger slideFréquences d’arrêt prématuré, d’effets secondaires et de réduction de dose chez les patients co-infectés par le virus de l’hépatite C aucun échec virologique ni progression clinique ne s’est produit au cours de l’étude

    Discussion

    En raison du petit nombre de patients que nous avons analysés, cependant, la capacité de tirer des conclusions est très limitée, et d’autres preuves sont nécessaires avant qu’un régime abrégé puisse être généralement recommandé. Pendant ce temps, nos résultats pourraient aider la prise en charge des patients co-infectés par le VIH et le VHC, avec une faible charge virale prétraitement et sans cirrhose, qui obtiennent une RVR, pour qui cette stratégie est la plus attrayante, ou ceux qui ne supportent pas le traitement ou qui subissent un traitement Dans notre étude,% des patients porteurs de génotypes ou ayant présenté une EVR complète à la semaine de traitement sont restés sans charge virale détectable à la fin de la semaine de traitement. Cependant,% d’entre eux ont présenté une rechute au cours du suivi. en utilisant un test très sensible COBAS TaqMan; En comparaison, seule la rechute virale est survenue chez les patients sans virémie résiduelle à la semaine de traitement Pris ensemble, ces données suggèrent que la sensibilité de l’analyse utilisée pour évaluer la réponse virologique hebdomadaire est un outil pronostique précieux pour prédire les résultats à long terme et que la définition d’un EVR complet doit être basée sur un test très sensible selon le modèle prédictif de Drusano et Preston , en maintenant la charge virale Sur la base de ces données, nous décidons de prolonger le traitement à semaines chez les patients présentant une RVP partielle. Au cours de l’étude,% des patients avec génotype ont montré une EVR partielle et ont effacé virus entre la semaine et le traitement de ces patients, avait une charge virale détectable à la fin de la thérapie de la semaine, et a atteint un SVRResults m différents essais menés avec des patients monoinfectés par le VHC ont démontré que les répondeurs viraux lents qui ont éliminé le virus plus tard que la semaine de traitement bénéficient d’une extension du traitement à des semaines, car l’extension réduit le risque de rechute virale L’augmentation du traitement chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH n’a pas été bénéfique Néanmoins, le taux d’arrêt prématuré chez les patients ayant un traitement prolongé était extraordinairement élevé. De plus, cette stratégie n’a pas été correctement évaluée chez les patients Dans notre étude, tous les patients ont reçu une dose ajustée en fonction du poids de la ribavirine – mg / jour La ribavirine est connue pour jouer un rôle essentiel dans la prévention des rechutes et peut jouer un rôle important dans la prévention des rechutes. rôle crucial, améliorant la réponse cinétique virale de l’IFN chez les patients difficiles à traiter De plus, althou gh l’impact d’une dose de ribavirine ajustée au poids ne semble pas aussi important dans les génotypes ou dans le génotype , des doses plus élevées de ribavirine pourraient être utiles pour maximiser les chances de réponse chez les patients génotypiques qui n’atteignent pas la RVR et dans les cas de RVR traités avec des schémas thérapeutiques abrégés En ce qui concerne la sécurité, aucun événement indésirable inattendu n’a été observé dans notre étude et le taux d’arrêt prématuré était faible.% zidovudine et didanosine augmentent la toxicité de la ribavirine [, -] L’administration concomitante de ces médicaments a été évitée et une réduction de la dose de ribavirine a été nécessaire chez très peu de patients. Intérêt, jusqu’à% de patients nécessitant une modification posologique de l’IFN pégylée. Une gestion active des effets indésirables et une modification judicieuse des doses pourraient être cruciales. -outs et en maximisant la probabilité d’éradiquer l’infection par le VHC La principale limite de l’étude est l’absence d’un groupe témoin traité selon les En outre, la petite taille de l’échantillon limite les conclusions à tirer. Cependant, nos résultats sont utiles pour mieux comprendre la faisabilité d’adapter la durée du traitement du VHC en fonction de la cinétique de réponse pour les patients individuels co-infectés par le VIH. Les résultats de cette étude exploratoire suggèrent qu’une thérapie guidée par réponse peut être très utile pour optimiser le traitement du VHC chez les patients co-infectés par le VIH. Les taux de RVS pour chaque génotype sont parmi les plus élevés à ce jour. Suffisant chez les patients génotypiques ayant obtenu une RVR et pouvant être envisagé chez les patients génotypes ou ayant une charge virale pré-traitement faible pouvant atteindre une réponse rapide Plus de quelques semaines de traitement peuvent être nécessaires pour réduire le risque élevé de rechute chez les patients lents à virémie résiduelle à la semaine du traitement Des essais randomisés prospectifs doivent être entrepris pour évaluer s stratégie guidée par la réponse chez un grand nombre de patients co-infectés par le VHC et le VIH

    Remerciements

    Nous remercions Alice Byram pour l’édition en langue anglaise Soutien financier Red Temática Cooperativa de Investigación en SIDA RIS G / -RETIC RD / et Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Hepáticas y Digestivas Ciberhed, / Conflits d’intérêts potentiels MC est un conseiller et a reçu subventions de recherche de Schering-Plough RE est sur le bureau des conférenciers de Schering-Plough Tous les autres auteurs: pas de conflits