Tendances des profils de risque et de la mortalité associés à l’aspergillose invasive chez les receveurs de greffe de foie

Pour discerner si les caractéristiques et les résultats de l’aspergillose invasive chez les transplantés hépatiques ont évolué au cours de la dernière décennie, les patients ayant subi une transplantation pendant la cohorte antérieure ont été comparés aux patients ayant subi une greffe pendant la cohorte suivante. Vingt-trois pour cent des infections à Aspergillus dans la cohorte précédente se sont produites ⩾ jours après la transplantation, comparé à% de ces infections dans la dernière cohorte. P = La cohorte précédente était significativement plus susceptible d’avoir une infection disséminée P = et une atteinte du système nerveux central P = que la cohorte la plus récente Le taux de mortalité était significativement plus élevé pour la cohorte antérieure% que pour la cohorte la plus récente%; P = Seule l’infection disséminée, pas l’année de la transplantation, est considérée comme un prédicteur indépendant du résultat À l’heure actuelle, l’aspergillose invasive survient plus tard dans la période posttransplantation, est moins susceptible d’être associée à l’infection du SNC et est associée à une mortalité plus faible. taux, par rapport à l’aspergillose invasive au début s

L’aspergillose invasive est depuis longtemps reconnue comme l’une des infections fongiques opportunistes les plus significatives chez les transplantés hépatiques La fréquence de l’aspergillose invasive chez les transplantés hépatiques varie de% à% . ] Les infections à Aspergillus chez les receveurs de greffe du foie sont notables en raison de leur apparition précoce La plupart des infections surviennent dans le premier mois après la transplantation; ils surviennent rarement ⩾ jours après la transplantation Pratiquement tous les receveurs de transplantation hépatique atteints d’aspergillose invasive ont des signes de dysfonction hépatique et / ou rénale significative L’insuffisance rénale et, en particulier, l’exigence de dialyse Environ un quart des cas d’aspergillose invasive sont survenus après la retransplantation Les receveurs d’une retransplantation ont un risque d’aspergillose invasive qui est – plus élevé – plus élevé que chez les transplantés hépatiques. Dans les études antérieures, l’infection par le cytomégalovirus CMV et le traitement par les anticorps monoclonaux OKT étaient des facteurs de risque significatifs du développement de l’aspergillose invasive chez les transplantés hépatiques Des stratégies prophylactiques antivirales efficaces ont entraîné une diminution des taux de CMV infection chez les transplantés hépatiques, et l’utilisation de l’OKT a diminué Des données émergentes provenant d’autres groupes d’hôtes immunodéprimés suggèrent que l’épidémiologie et les résultats des infections invasives dues à la moisissure, y compris l’aspergillose invasive, ont changé chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques, il a été noté que les infections à Aspergillus surviennent plus tard dans la période posttransplantation. une plus grande proportion de ces infections est due aux espèces d’Aspergillus autres qu’Aspergillus fumigatus, et les facteurs de risque prédisposant à l’aspergillose semblent évoluer Cependant, le taux de mortalité élevé associé à l’aspergillose invasive chez ces patients reste persistant. des patients, le calendrier de l’apparition de l’infection, les facteurs de risque et le spectre d’infection, et les résultats pour les patients atteints d’aspergillose invasive après transplantation hépatique ont évolué au cours de la dernière décennie, nous avons comparé les receveurs de greffe du foie avec aspergillose invasive. rrent ère avec ceux qui ont subi une greffe au début s

Méthodes

La population étudiée comprenait des greffés du foie présentant une aspergillose invasive. Les données provenaient de plusieurs centres et ont été recueillies prospectivement. Une cohorte de transplantés du foie ayant subi une greffe au cours de la «cohorte précédente» a été comparée à une cohorte de patients transplantés pendant: ci-après dénommée «la dernière cohorte» Les soins cliniques dispensés aux patients et les schémas immunosuppresseurs administrés étaient conformes aux normes de soins de cette institution. L’aspergillose invasive a été diagnostiquée sur la base d’un examen histopathologique d’échantillons tissulaires présentant un angle aigu, hyphes septés et un résultat positif de culture pour les espèces Aspergillus [,,] Ainsi, tous les patients avaient une aspergillose invasive prouvée selon les critères de l’Organisation Européenne de Recherche et de Traitement pour le Cancer / Mycoses L’implication des ⩾ organes non contigus était définie comme disséminée. infection en l’aspergillose vasculaire était considérée comme une «infection précoce» si elle se produisait & lt; jours après la transplantation ou «infection tardive» si elle survient ⩾ jours après la transplantation Les caractéristiques épidémiologiques et les issues des infections à Aspergillus dans la cohorte antérieure ont été décrites ailleurs Données démographiques des patients, âge, sexe, etc. dans le logiciel statistique PROPHET BBN Systems and Technologies Le test σ ou le test exact de Fisher a été utilisé pour comparer les variables catégorielles chez les patients présentant des infections précoces et tardives Les variables continues ont été comparées par le test t ou le test de Mann-Whitney Kaplan-Meier les probabilités de survie ont été calculées pour les patients recevant de l’amphotéricine B désoxycholate et des formulations lipidiques d’amphotéricine B; les courbes ont été comparées à l’aide du test du log-rank de Mantel-Cox

Résultats

Caractéristiques de la cohorte entière

Un total de patients de la cohorte précédente et des patients de la dernière cohorte ont subi une transplantation sur les sites d’étude participants. Ainsi, l’incidence d’aspergillose invasive qui était de% dans la cohorte précédente et de% dans la dernière cohorte ne différait pas significativement entre les cohortes. Cinquante-neuf pour cent des patients étaient des hommes Douze pour cent des patients avec une aspergillose invasive avaient subi une retransplantation, et% étaient dans l’unité de soins intensifs au moment du diagnostic La médiane de l’aspergillose invasive les niveaux de bilirubine totale et de créatinine sérique étaient mg ​​/ dL gamme, – mg / dL et mg / dL gamme, – mg / dL, respectivement Cinquante-cinq pour cent des patients avaient des niveaux sériques de créatinine de & gt; mg / dL, et% de dialyse requise Seulement% des patients avaient une numération leucocytaire de & lt; cellules / mm Deux-vingt-deux% des patients avaient une aspergillose invasive disséminée,% seulement une infection pulmonaire, et% seulement une infection extrapulmonaire. Les sites d’implication sont indiqués dans le tableau. L’infection du SNC était présente chez les patients% Les espèces Aspergillus impliquées étaient Un fumigatus chez% patients , Un flavus chez% patients, et Un terreus chez% patient Un patient avait une infection à A fumigatus et A flavus, et un autre avait une infection à A fumigatus et à Aspergillus niger

Tableau View largeDownload slideTime d’apparition et type d’implication de l’aspergillose invasive dans l’ensemble de la population étudiée et dans chaque cohorteTable View largeTélécharger slideTime de début et type d’implication de l’aspergillose invasive dans l’ensemble de la population étudiée et dans chaque cohorte

Comparaison des cohortes de receveurs de greffe de foie

Caractéristiques cliniques des patients Dans la cohorte précédente, les patients avaient reçu du tacrolimus et les patients avaient reçu de la cyclosporine en tant qu’immunosuppresseurs primaires. L’utilisation du tacrolimus avait augmenté chez les patients de la dernière cohorte. Cependant, la différence dans l’agent immunosuppresseur primaire reçue n’était pas statistiquement significative entre les cohortes. La cohorte précédente était plus gravement malade, comme le reflète le statut UNOS du United Network of Organ Sharing La cohorte antérieure des receveurs de transplantation hépatique ayant une aspergillose invasive présentait également un dysfonctionnement hépatique de plus grande sévérité de la bilirubine totale, mg / dL vs mg / dL; P = et pire niveau de créatinine sérique dysfonction rénale, mg / dL vs mg / dL; P = que le dernier tableau de cohorte Quatre-vingt-un pour cent des patients de la cohorte précédente étaient dans l’unité de soins intensifs au moment du diagnostic, comparé à% de ceux de la dernière cohorte de patients P = La cohorte précédente avait un numération leucocytaire totale inférieure au début de l’infection P =; Cependant, la proportion de patients atteints de neutropénie ne diffère pas entre les groupes de table

Comparaison des caractéristiques démographiques et cliniques des cohortes de receveurs de greffe de foie avec aspergillose invasiveTable View largeTélécharger une diapositive Comparaison des caractéristiques démographiques et cliniques de cohortes de receveurs de greffe de foie avec aspergillose invasiveTiming de l’apparition et des caractéristiques des infections à Aspergillus Aspergillus étaient significativement moins susceptibles de survient ⩾ jours après la transplantation dans la cohorte précédente que dans la cohorte la plus récente; % des infections à Aspergillus dans la cohorte précédente contre% de celles de la dernière cohorte étaient des infections à survenue tardive P = tableau La fréquence de l’atteinte pulmonaire était similaire dans les cohortes% [des patients] de la cohorte antérieure vs% [des patientes] dans la dernière cohorte; P = Cependant, la cohorte antérieure était significativement plus susceptible que la cohorte plus tardive d’avoir une infection disséminée [%] de patients vs [%] de patients; P = et l’implication du SNC [%] des patients par rapport aux patients; P = 81% des infections de la cohorte précédente étaient attribuables à A fumigatus, de même que% de celles de la dernière cohorte P & gt; Un seul cas d’infection à terreus a été observé dans la dernière cohorte

Tableau View largeDownload slideCaractéristiques et résultats de l’infection à Aspergillus dans des cohortes de transplantés hépatiquesTable View largeTélécharger la lameCaractéristiques et résultats de l’infection par Aspergillus dans des cohortes de receveurs de greffe de foie

Résultat

Le taux de mortalité globale dans la population étudiée était de% de patients décédés. Cependant, le taux de mortalité était significativement plus élevé dans la cohorte antérieure% [de patients] que dans la cohorte plus tard% [de patients]; P = tableau Les formulations lipidiques de l’amphotéricine B étaient moins susceptibles d’être utilisées comme traitement dans la cohorte antérieure que dans la cohorte postérieure% [des patients] vs% [des patients]; P =; le patient de la dernière cohorte n’a reçu un diagnostic qu’à l’autopsie et un autre patient de la cohorte précédente a reçu l’itraconazole comme traitement de l’infection à Aspergillus. Le dosage des formulations lipidiques de l’amphotéricine B administré n’a pas différé pour le tableau des cohortes. Dans l’ensemble de la population étudiée, le taux de mortalité était plus faible chez les patients ayant reçu une formulation lipidique de l’amphotéricine B% [des patients] que chez ceux qui avaient reçu l’amphotéricine B désoxycholate comme traitement. traitement de l’aspergillose invasive% [des patients]; P = Cependant, dans les cohortes de patients, le taux de mortalité ne différait pas chez les patients ayant reçu des formulations lipidiques d’amphotéricine B et ceux ayant reçu un tableau de désoxycholate d’amphotéricine B Par des analyses de Kaplan-Meier, la probabilité de survie & lt; jours après l’infection était% dans le groupe lipidique une formulation d’amphotéricine B et% dans le groupe avec amphotéricine B désoxycholate P =, par test Mantel-Cox log-rank Cependant, stratifié par cohorte, la différence n’était plus statistiquement significative P = Quatre-vingt-onze pour cent des patients ayant eu une infection disséminée sont décédés, comparé à% des patients sans infection disséminée. P = Lorsque l’utilisation de formulations lipidiques d’amphotéricine B et d’infection disséminée a été introduite dans un modèle de régression logistique pour déterminer les prédicteurs du résultat , l’utilisation de formulations lipidiques d’amphotéricine B OU, % CI, -; P = était une infection protectrice et disséminée OU; % CI, -; P = était significativement associée à la mort Lorsque la cohorte plus tôt ou plus tard a été ajoutée au modèle, aucune des deux variables susmentionnées n’était une utilisation de formulation d’amphotéricine B lipidique statistiquement significative [OR,; % CI, -; P =], infection disséminée [OR,; % CI, -; P =], et la dernière cohorte [OR,; % CI, -; P =], ce qui suggère que ces variables étaient interdépendantes Lorsque les données ont été analysées avec l’année de la transplantation dans le modèle, seule l’infection disséminée OU,; % CI, -; P = approché la signification statistique comme un prédicteur indépendant de la mortalité, alors que l’utilisation de formulations lipidiques de l’amphotéricine B OR,; % CI, -; P = et l’année de la transplantation OU; % CI, -; P = n’étaient pas significatifs

Infection précoce ou tardive

Vingt-neuf pour cent des cas d’aspergillose invasive dans l’ensemble de la cohorte sont survenus & lt; jours après le tableau de transplantation Les patients avec une aspergillose invasive précoce étaient plus susceptibles d’être dans l’unité de soins intensifs au moment du diagnostic. P = et d’avoir une atteinte du SNC P = Les sous-groupes, cependant, ne différaient pas des autres table

Vue de la table largeTélécharger les variables associées à l’apparition précoce & lt; jours après la transplantation ou apparition tardive ⩾ jours après la transplantation aspergillose invasive chez les receveurs de greffe du foieTable Agrandir la diapositiveDownloadVariables associées au début précoce survenant & lt; jours après la transplantation par rapport à la survenue tardive ⩾ jours après la transplantation aspergillose invasive chez les greffés du foie

Discussion

Les données suggèrent que de telles stratégies pourraient potentiellement prévenir moins de la moitié des cas d’aspergillose invasive, car la plupart des infections sont survenues après des mois après la transplantation. transplantation Ainsi, les stratégies prophylactiques pour l’aspergillose invasive peuvent devoir être guidées par la présence ou le développement de facteurs de risque, indépendamment du temps écoulé avant la transplantation. Bien que la fréquence de la retransplantation et l’exigence de dialyse restent inchangées dans les cohortes, plus une cohorte récente de patients a développé une aspergillose invasive malgré une meilleure fonction allogreffe et une meilleure fonction rénale que dans la cohorte précédente. La dernière cohorte, cependant, avait tendance à présenter une fréquence plus élevée d’épisodes de rejet de greffe précédant une aspergillose invasive. L’utilisation accrue des études d’imagerie ces dernières années pour la détection d’anomalies difficiles à définir sur les radiographies thoraciques et un diagnostic plus précoce au cours de l’infection expliquent cette observation. est spéculatif Une allogreffe hépatique fonctionnelle est proposée comme une ligne de défense majeure contre la dissémination des organismes Aspergillus; On pense qu’une plus faible sévérité de la dysfonction hépatique dans la cohorte postérieure représente un risque plus faible d’infection disséminée et d’atteinte du système nerveux central. Taux de mortalité chez les transplantés hépatiques atteints d’aspergillose invasive Il a été démontré que le taux de mortalité parmi les receveurs de greffe de foie dans la dernière cohorte de patients de notre étude était de%, et il avait diminué de manière significative, comparé au taux de mortalité dans la cohorte antérieure%; P = Dans la population totale de l’étude, le taux de mortalité était plus faible chez les patients ayant reçu une formulation lipidique d’amphotéricine B. Cependant, stratifiée par cohorte, il n’y avait pas de différence significative de mortalité chez les patients ayant reçu une formulation lipidique d’amphotéricine. B, comparé à ceux qui avaient reçu un tableau de désoxycholate d’amphotéricine B Ces données suggèrent que la diminution du taux de mortalité n’était pas attribuable à la fréquence plus élevée d’utilisation de formulations lipidiques d’amphotéricine B au cours des dernières années. et une plus faible incidence de la dissémination et de la participation au SNC peut avoir contribué davantage au déclin observé des décès chez les transplantés du foie au cours des dernières années Bien que nos données proviennent de plusieurs centres, une limitation de la présente étude est que dans les deux périodes d’étude Cependant, au sein de chaque cohorte, les caractéristiques des patients et les variables évaluées statut UNOS, taux de retransplantation, infection à CMV, bilirubine totale, besoin de dialyse, et taux de mortalité ne différaient pas significativement entre les sites d’étude. Ainsi, nos résultats reflètent vraisemblablement des tendances larges, et non simplement institutionnelles, concernant l’aspergillose invasive. Le profil de risque et l’épidémiologie de l’aspergillose invasive chez les receveurs de transplantation hépatique ont changé L’aspergillose invasive observée à l’époque actuelle est moins susceptible d’être associée à une infection du SNC et est associée à un taux de mortalité inférieur à celui de l’aspergillose invasive début s Implications de ces tendances dans la direction de la prophylaxie antifongique ont été discutées plus tôt dans le présent rapport Nos résultats, cependant, sont cliniquement pertinents pour une autre raison L’efficacité des essais prospectifs pour le traitement de l’aspergillose invasive s’est avérée difficile sur le plan logistique. discerner l’efficacité de la De tels essais ont invariablement documenté la supériorité des nouveaux agents par rapport à ceux utilisés pour traiter les témoins historiques [,,] Sur la base de nos résultats, il est rationnel de spéculer que les différences dans le résultat peut simplement être le résultat des changements dans le profil de risque et l’épidémiologie de l’infection et du fait que les patients ont été étudiés au cours de différentes périodes, plutôt que le résultat de l’impact direct du régime thérapeutique Enfin, un certain nombre de Nous proposons que l’objectif de la thérapie soit d’améliorer le taux de mortalité en% observé chez les receveurs de greffe du foie avec la norme actuelle, c’est-à-dire, les formulations lipidiques de l’aspergillose invasive. l’amphotéricine B et non les taux plus élevés excédant le% observé au début |

Epididymoorchitis due à Brucella mellitensis: une étude rétrospective des patients