Rôle de la pharmacocinétique et de la pharmacodynamique: la dose est-elle importante

La dose d’antibiotique est importante pour déterminer l’aire sous la courbe et la concentration sérique maximale Cmax, ainsi que le moment où la concentration sérique reste au-dessus de la concentration inhibitrice minimale du pathogène T & C MIC Cependant, la dose n’est pas le seul déterminant de ces facteurs ; ils sont modifiés par l’absorption, la clairance et la fréquence d’administration Il est difficile de relier la dose aux résultats cliniques chez l’humain, mais les paramètres pharmacodynamiques ASC / CMI, Cmax / CMI ou CMI sont liés à l’efficacité clinique ou bactériologique ou à l’émergence de résistance aux aminoglycosides, aux fluoroquinolones, aux glycopeptides et aux β-lactamines

Dans ce commentaire, je me concentrerai sur les données humaines pour répondre à la question posée: «La dose importe-t-elle?». Un certain nombre d’études pharmacodynamiques réalisées chez des sujets humains indiquent que, pour les aminoglycosides, les glycopeptides et les fluoroquinolones, la dose n’est pas / ou résultat bactériologique À certains égards, c’est une découverte inattendue, car il est probable que la relation dose-effet antimicrobienne chez les humains suit une courbe Emax sigmoïde. La raison pour laquelle la dose ne peut être liée au résultat chez l’homme est – fold: premièrement, la gamme de doses utilisées pour traiter l’infection chez les humains est trop étroite pour établir la courbe de réponse; deuxièmement, l’effet de la dose sur l’exposition aux antibiotiques sur le site d’infection est modifié par la pénétration tissulaire et la sensibilité bactérienne. L’ASC de la surface sérique sous la concentration est un bon indice d’exposition aux antibiotiques et dépend directement à la dose, modifiée par l’absorption F et la clairance plasmatique Clp: F × Dose = Clp × AUCHowever, même AUC ne détermine pas le résultat dans toutes les situations-la forme de la courbe de concentration sérique est importante, et AUC ne fournit aucune information sur ce sujet Pour les agents dans lesquels la durée pendant laquelle la concentration sérique dépasse la valeur MIC T & gt MIC détermine le résultat, un profil bas et plat sera le meilleur; cependant, si le rapport Cmax / CMI est important, alors des pics élevés seront utiles. En outre, les concentrations sériques peuvent ne pas prédire des concentrations vasculaires supplémentaires qui pourraient être plus pertinentes pour le site d’infection. La question devient alors: «Les concentrations antimicrobiennes «Depuis des années, on sait que les concentrations post-dose d’aminoglycosides sont liées aux résultats cliniques. Lorsque des bâtonnets aérobies à Gram négatif causent une infection des voies urinaires, une infection de la peau et des tissus mous, ou bactériémie ont été traités avec de la gentamicine, une concentration post-dose de & gt; mg / L donné dans les premiers jours de traitement a été liée à une bonne réponse Chez les patients atteints de pneumonie causée par des bâtonnets Gram-négatif, des concentrations post-dose de & gt; mg / L étaient liés à des résultats bénéfiques Ce travail a été confirmé par Moore et al pour la bactériémie à Gram négatif et la pneumonie. Cependant, dans une analyse de l’infection due à des bâtonnets Gram négatif dans une grande variété de sites, le paramètre pharmacodynamique de Cmax / MIC était le mieux lié au résultat clinique Un rapport de & gt; était optimal Cela a été récemment confirmé dans un groupe plus homogène de patients atteints de pneumonie causée par des bâtonnets Gram négatif aérobies, quand un rapport Cmax / CMI de & gt; Les paramètres pharmacodynamiques des fluoroquinolones ont également été mis en relation avec les résultats cliniques et bactériologiques chez l’homme: AUC / MIC ou Cmax / MIC sont prédictifs de l’évolution de la ciprofloxacine, de la grepafloxacine ou de la lévofloxacine [ ,,] Les données pour les glycopeptides sont moins convaincantes, mais une revue des cas publiés dans la littérature et une étude de la bactériémie à Staphylococcus aureus traités par la téicoplanine a pu relier les concentrations sériques aux résultats Dans l’étude de bactériémie S aureus, pré-dose Les concentrations et l’âge des patients ont prédit des résultats après analyse multivariée Comme pour les glycopeptides, il y a peu de bonnes données humaines reliant les doses, la concentration sérique ou les paramètres pharmacodynamiques aux résultats pour les β-lactamines. Cependant, on sait que le céfamandole perfusion à des patients présentant une neutropénie persistante, était supérieure à celle du même agent administré par perfusion intermittente En outre, Lorsque le céfuroxime était administré par perfusion continue pour obtenir une concentration de mg / L à l’état d’équilibre chez les patients présentant une infection pulmonaire, la dose quotidienne totale était plus faible et la durée du traitement tendait à être plus courte. Enfin, des données récentes qui impliquent une dose ou une exposition à un médicament peuvent être liées à l’apparition d’une résistance antibactérienne à la fois dans l’hôpital et dans la communauté. Un rapport ASC / CMI de & lt ; a été associée à l’émergence d’une résistance dans un modèle de pneumonie d’unité de soins intensifs impliquant un certain nombre d’agents antimicrobiens et pathogènes Dans une étude communautaire sur le portage de Streptococcus pneumoniae résistant à la pénicilline, patients traités par β-lactamines à faible dose En conclusion, il est clair que la dose est importante pour influencer la concentration du médicament, mais l’impact de la dose est modifié par l’absorption, la clairance et, peut-être, la pénétration tissulaire et bactérienne. susceptibilité Les données humaines indiquent que la dose est un mauvais prédicteur du résultat; paramètres pharmacocinétiques, tels que Cmax, AUC et Cmin, sont de meilleurs prédicteurs de résultat, mais les paramètres pharmacodynamiques sont les meilleurs