Risque de prolongation de l’intervalle QTc dans une cohorte de patients infectés par le VIH et dépendants aux opioïdes sous traitement de maintien à la méthadone

Contexte L’intervalle QTc chez les patients infectés par le VIH a augmenté ces dernières années et des cas d’allongement de l’intervalle QTc et de torsades de pointes ont été décrits chez des patients infectés par le VIH sous traitement par méthadone. Cette étude visait à déterminer la prévalence et la prévalence. Facteurs associés à un intervalle QTc long dans une cohorte de patients infectés par le VIH dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone Méthodes Une étude transversale a été menée chez des patients infectés par le VIH et dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone dans un centre de traitement ambulatoire. maladie, test urinaire pharmacologique positif, anomalies électrolytiques et modifications de leur traitement antirétroviral Des doses de TAR ou de méthadone ont été exclues au cours des derniers mois. La fréquence cardiaque et l’intervalle QT dans le plomb II ont été mesurés selon la formule de Bazett. Quatre-vingt onze patients ont été inclus: les hommes ayant un âge médian d’années et de% étaient sous ART La dose médiane de méthadone était mg / intervalle de jour – mg / jour et l’intervalle QTc moyen était de ± ms Intervalle QTc prolongé & gt; ms a été documenté chez% des patients, et de% a eu QTc & gt; ms sur une analyse de régression linéaire multiple, doses de méthadone P =, cirrhose chronique induite par l’hépatite C P = et naïf d’antirétroviraux P = prédictive d’une QTcConclusions prolongées Prévalence d’un intervalle QTc prolongé chez des patients infectés par un VIH dépendants aux opioïdes sous méthadone la thérapie est élevée Les facteurs de risque de prolongation de l’intervalle QTc sont la cirrhose chronique induite par l’hépatite C, des doses plus élevées de méthadone et la naïveté antirétrovirale. Une surveillance électrocardiographique est donc nécessaire pour réduire la morbidité et la mortalité cardiovasculaires dans ce groupe spécifique de VIH.

Allongement de l’intervalle QTc, méthadone, dépendance aux opioïdes, VIHVoir le commentaire éditorial de Mason sur les pages – Ces dernières années, les maladies cardiovasculaires sont devenues une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les patients infectés par le VIH. Prolongation de l’intervalle QTc sur la surface ECG électrocardiographique indique une augmentation du temps de repolarisation ventriculaire et représente un risque majeur de tachycardie ventriculaire polymorphe torsades de pointes et de mort subite arythmique La prévalence de QTc prolongé chez les patients VIH par rapport aux sujets non infectés par le VIH a augmenté Acquis L’allongement de l’intervalle QT est plus fréquent que la forme congénitale chez les patients séropositifs et a été associé à un dysfonctionnement autonome associé au VIH , à l’hépatite C et à plusieurs médicaments dont la méthadone et un traitement antirétroviral hautement actif. est recommandé comme traitement sûr et efficace pour réduire les opioïdes illicites Cependant, des cas de prolongation de l’intervalle QTc et de torsades de pointes chez des patients VIH recevant de fortes doses de méthadone ont été rapportés Le mécanisme sous-jacent à cette augmentation est lié à l’inhibition. l’action de la méthadone sur le canal potassique voltage-dépend hERG codé par le gène hERG lié à l’éther-à-go-go humain Néanmoins, aucune étude de cohorte évaluant l’intervalle QTc chez les patients infectés par le VIH dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone. En raison du grand nombre de patients VIH exposés à la méthadone et du fait qu’il n’est pas possible de prédire le risque d’allongement de l’intervalle QT chez une personne donnée, d’autres études sont nécessaires pour identifier les facteurs de risque associés à un intervalle QTc long. afin de concevoir des stratégies de prévention et de réduire le risque de torsades de pointes dans ce groupe spécifique de patients VIH. Par conséquent, le but de cette étude était de pour déterminer la prévalence et les facteurs associés à un intervalle QTc long dans une cohorte de patients infectés par le VIH et dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone

Méthodes

Cette étude transversale comprenait des utilisateurs de drogues intraveineuses infectées par le VIH qui répondaient aux critères du trouble de dépendance aux opioïdes selon le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, quatrième édition, révision de texte Les patients étaient contrôlés dans un centre multidisciplinaire de toxicomanie à Barcelone. Barceloneta où ils ont reçu un traitement simultané pour le VIH et la dépendance aux opioïdesSubjects fourni un consentement éclairé avant d’être admis au programme de méthadone Plus de détails concernant les travaux de la CAS-Barceloneta sont publiés ailleurs Les patients atteints de maladies cardiaques Les antirétroviraux et les modifications de leur traitement antirétroviral au cours des derniers mois ont été exclus.Suite à la pratique clinique de routine chez les patients sous méthadone, un ECG au repos a été enregistré quelques heures après la dernière administration orale supervisée de méthadone. Tous les ECG ont été enregistrés en utilisant même appareil Agilent, numéro de modèle MA, numéro de série CND, imprimé à une vitesse de papier de mm / seconde, amplifié en mm / mV, et enregistré le matin entre am et pm La fréquence cardiaque et l’intervalle QT dans le plomb II ont été mesurés Spécialiste consultant en médecine interne L’intervalle QT a été corrigé QTc par fréquence cardiaque en utilisant la formule de Bazett En plus des seuils QTc ajustés selon le sexe, nous avons utilisé un seuil catégorique indépendant du sexe récemment mis à jour de QTc & gt; ms pour l’allongement de l’intervalle QTc et QTc & gt; Les caractéristiques générales et les antécédents médicaux des patients ont été extraits d’une base de données utilisée pour les soins de routine de ces patients. Le HAART était composé des combinaisons suivantes: un inhibiteur de la protéase boosté. ainsi que les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI; une monothérapie PI boostée; un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse NNRTI plus NRTI; ou l’abacavir en association avec la lamivudine et la zidovudine ou la stavudine. L’infection par le VHC a été déterminée par les anticorps anti-VHC EIAII Cobas Core EIA anti-VHC, Roche Diagnostics et confirmée par détection de l’ARN du VHC par réaction en chaîne de polymérase en temps réel Cobas Test de TaqMan HCV, Roche Diagnostics Le diagnostic de la cirrhose du foie était basé sur le résultat d’une biopsie hépatique ou d’une élastographie transitoire.L’ensemble de listes du Centre Arizona pour l’éducation et la recherche sur les thérapeutiques a été utilisé pour identifier les médicaments prolongeant l’intervalle QT et / ou induire des torsades de pointes arythmie ventriculaire Les analyses ont été faites en utilisant le logiciel SPSS, version Chicago, Illinois Toutes les données sont exprimées en moyenne ± écart-type, alors que les variables non-paramétriques sont exprimées en moyenne et gamme. des tests ont été utilisés pour analyser l’association entre les intervalles QTc et les variables catégorielles sexe, origine, hépatite infection à itis C, cirrhose chronique induite par l’hépatite C, utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QT, HAART et charge d’ARN du VIH et test de corrélation de Pearson a été utilisé pour déterminer si une association existe entre l’intervalle QTc et les variables quantitatives âge, nombre de cellules CD, Les variables montrant une relation avec l’intervalle QTc ont été incluses dans l’analyse de régression linéaire multiple pour évaluer l’effet des variables indépendantes sur l’intervalle QTc. Les variables incluses dans le modèle étaient les doses de méthadone par mg / jour, type de HAART naïf, courant utilisation de l’IP, et utilisation actuelle de NNRTI, cirrhose chronique induite par l’hépatite C et utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc L’intervalle QTc a été étudié comme une variable continue dans l’analyse pour augmenter la puissance et éviter de choisir les points de coupure de & lt; était considéré comme significatif

RÉSULTATS

Cinq cent trente-six patients qui étaient utilisateurs de drogues injectables, dont le VIH a été infecté, ont été suivis entre août et janvier à CAS Barceloneta. Parmi ces patients VIH, ne recevaient pas de méthadone, avaient un test d’urine toxicologique positif, manquaient des données pour inclusion dans l’analyse, et a eu une maladie cardiaque Enfin, les patients ont été inclus dans l’étude Les caractéristiques cliniques des patients VIH inclus dans l’étude sont présentés dans le tableau

Tableau Caractéristiques de base des patients infectés par le VIH dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone Sujets caractéristiques N = Âge, moyenne ± SD ± Homme% Origine géographique Espagnol% Espagnole% Race, blanc% Co-infection par le virus de l’hépatite C% Stade CDC A% B% C% NADIR du nombre de CD, cellules / μL, plage médiane – nombre de CD nadir & lt; cellules / μL /% CD compte nadir & lt; cellules / μL /% CD comptage, cellules / μL, gamme médiane – log de charge virale, moyenne ± ET ± régime de base HAART PI% NNRTI% Antirétroviral-naïf% Mois de méthadone, intervalle médian – Dose de méthadone, mg / j, plage médiane – La dose de méthadone & gt; mg / d% Fréquence cardiaque, bpm, moyenne ± SD ± QTc, ms, moyenne ± écart type ± Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc% Sujets caractéristiques N = Âge, moyenne ± écart-type ± Homme% Origine géographique Espagnol% Espagnole% Race, blanc% Infection par le virus de l’hépatite C% stade CDC A% B% C% nombre de CD nadir, cellules / μL, intervalle médian – nombre de CD nadir & lt; cellules / μL /% CD compte nadir & lt; cellules / μL /% CD comptage, cellules / μL, gamme médiane – log de charge virale, moyenne ± ET ± régime de base HAART PI% NNRTI% Antirétroviral-naïf% Mois de méthadone, intervalle médian – Dose de méthadone, mg / j, plage médiane – La dose de méthadone & gt; mg / d% Fréquence cardiaque, bpm, moyenne ± SD ± QTc, ms, moyenne ± écart type ± Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc% Les données sont présentées en%, sauf indication contraire. Abréviations: bpm, battements par minute; CDC, Centres de contrôle et de prévention des maladies; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; ms, millisecondes; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de protéase boosté; QTc, intervalle QT corrigé; SD, écart-typeVoir LargeSixty-huit des patients VIH% étaient sur HAART, et ARN de type VIH & lt; Des copies / mL ont été observées chez les patients%. Les doses médianes de méthadone étaient mg ​​/ jour intervalle – mg / jour, et de% patients recevaient des doses de méthadone & gt; mg / jour La cirrhose induite par l’hépatite C compensée était présente chez% des patients co-infectés par l’hépatite C et tous prenaient des médicaments stimulés par IPsQTc boostés chez% des patients: antipsychotiques chez les patients, antidépresseurs chez, antiépileptiques chez les patients et antibiotiques en intervalle QTc Prolongé QTc QTc & gt; ms a été documenté chez% des patients sans différence liée au sexe P =, et de% patients avait QTc & gt; La comparaison de l’intervalle QTc selon les variables cliniques est montrée dans le tableau Seule la présence de cirrhose chronique induite par l’hépatite C, étant séropositive et antirétrovirale, des doses plus élevées de méthadone, et, marginalement, l’utilisation de médicaments allongeant l’intervalle QTc a été associée avec l’intervalle QTc dans l’analyse bivariée Une corrélation positive significative a été observée entre l’intervalle QTc et les doses de méthadone, mais pas pour l’âge ou le nombre actuel de cellules CD dans l’analyse des variables quantitatives

Tableau Intervalle QTc selon les caractéristiques cliniques Intervalle QTc variable, ms, moyenne ± SD P Valeur Comparaison de l’intervalle QTc selon les caractéristiques cliniques variables qualitatives Sexe Mâle ± Femelle ± Origine géographique Espagnole ± Non-Espagnole ± Co-infection à l’hépatite C Oui ± Non ± Hépatite chronique Cirrhose induite par le C Oui ± Non ± Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc Oui ± Non ± Exposition au HAART Naïf ± PI courant ± INNTI actuel ± VIH-ARN & lt; copies / mL Oui ± Non ± Variable r Valeur P Valeur Correspondance de Pearson entre l’intervalle QTc et les caractéristiques cliniques Variables quantitatives Âge, y – Méthadone, mg / d Nombre de cellules CD, cellules / μL – Intervalle QTc variable, ms, Mean ± SD P Valeur Comparaison de l’intervalle QTc selon les caractéristiques cliniques variables qualitatives Sexe Mâle ± Femelle ± Origine géographique Espagnole ± Non-Espagnole ± Co-infection à l’hépatite C Oui ± Non ± Cirrhose chronique induite par l’hépatite C Oui ± Non ± Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc Oui ± Non ± Exposition au HAART Naïf ± PI courant ± INNTI actuel ± ARN-VIH & lt; copies / mL Oui ± Non ± Variable r Valeur P Valeur Correspondance de Pearson entre l’intervalle QTc et les caractéristiques cliniques Variables quantitatives Âge, y – Méthadone, mg / j Nombre de cellules CD, cellules / μL – Abréviations: HAART, traitement antirétroviral hautement actif; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; ms, millisecondes; INNTI, inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse; IP, inhibiteur de protéase boosté; QTc, intervalle QT corrigé; r, coefficient de corrélation de Pearson; SD, écart-typeView LargeResults de plusieurs analyses de régression linéaire incluant comme variables indépendantes celles identifiées par l’analyse bivariée et le test de corrélation de Pearson sont montrées dans le tableau Doses de méthadone par mg d’escalade de dose de méthadone, naïf de TAR et présence de cirrhose hépatique. prédiction indépendante du QTc prolongé; Cependant, les résultats de l’utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc n’étaient pas statistiquement significatifs

Tableau Modèle multivarié de l’intervalle QTc Analyse de régression linéaire% CI Variable β Limite inférieure Limite supérieure P Valeur Constante, ms Doses de méthadone Cirrhose chronique induite par l’hépatite C ART naïf Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc -% CI Variable β Limite inférieure Limite supérieure P Valeur Constante, ms Doses de méthadone Cirrhose chronique induite par l’hépatite C ART naïf Utilisation de médicaments prolongeant l’intervalle QTc – Abréviations: TAR, traitement antirétroviral; β, coefficient de régression; CI, intervalle de confiance; ms, millisecondes; QTc, corrigé QT intervalView Large

DISCUSSION

gree de hERG blocus devrait produire une prolongation de l’intervalle QTc de & lt; ms Ceci pourrait expliquer l’absence d’influence significative de l’allongement de l’intervalle QTc dans les études cliniques, résultat cohérent avec des données récentes montrant l’absence d’effet de l’atazanavir sur la repolarisation ventriculaire lors d’administrations répétées Anomalies en électrophysiologie cardiaque, y compris QTc prolongé Dans notre étude, une relation significative a été trouvée entre la présence d’une cirrhose du foie et un intervalle QTc prolongé chez des patients co-infectés par le VIH / VHC. Nordin et al ont déclaré que la co-infection par le VHC entraînait deux fois plus de risque d’allongement significatif de l’intervalle QTc chez les patients VIH Cette constatation clinique est importante puisque la prévalence du VHC chez les usagers intraveineux infectés par le VIH est proche de La maladie est une cause de plus en plus reconnue de morbidité et de mortalité chez ces individus. En plus de la méthadone, d’autres médicaments peuvent prolonger l’intervalle QT en bloquant les canaux potassiques codés par hERG, ou certains médicaments peuvent agir en modifiant les canaux sodiques. Notre étude montre une tendance non significative à l’utilisation des médicaments QT-prolongés. que nous avons classé tous les médicaments ayant des effets sur l’intervalle QTc dans le même groupe catégorique, y compris ceux présentant des risques différents de prolonger l’intervalle QTc. En outre, la petite taille de l’échantillon peut avoir entraîné une sous-estimation des résultats. l’utilisation plus large d’autres médicaments ayant des effets sur l’intervalle QTc dans ce groupe de patients VIH est remarquable et souligne l’importance d’examiner l’utilisation de médicaments concomitants pour le traitement des comorbidités chez les patients VIH dépendants aux opiacés et, en particulier, potentiel interactions entre médicaments antirétroviraux et médicaments ayant des effets connus sur l’allongement de l’intervalle QTc Il est intéressant de noter que plusieurs médicaments antirétroviraux présentent des effets inhibiteurs et / ou inducteurs sur les isoenzymes du cytochrome P, qui sont responsables du métabolisme de nombreux médicaments et, par conséquent, pourraient augmenter considérablement la concentration plasmatique des médicaments prolongeant l’intervalle QTc et, secondairement, le risque de prolonger QTcTogether avec la prévalence élevée de l’intervalle QTc prolongé chez les patients VIH recevant un traitement d’entretien à la méthadone, les implications cliniques d’un QTc prolongé comprennent le risque accru de maladie cardiovasculaire et de mortalité Comme chez les patients VIH-séronégatifs, les résultats de l’essai SMART Dans le modèle multi-ajusté, les patients VIH ayant un QTc prolongé couraient un risque plus élevé d’événement cardiovasculaire que les patients VIH-positifs avec un risque élevé d’accident cardiovasculaire. QTc à intervalle normal Hypothétiquement, le risque cardiovasculaire l’intervalle QTc prolongé peut être plus élevé chez les patients VIH sous traitement d’entretien à la méthadone parce que ce groupe de patients VIH présente des facteurs de risque plus fréquents associés à un allongement de l’intervalle QTc, une cirrhose du foie, une utilisation concomitante de médicaments prolongeant l’intervalle QTc Patients inclus dans l’essai SMARTBuprénorphine et morphine sont des dérivés opiacés ayant une efficacité comparable à la méthadone pour la dépendance aux opioïdes Ils bloquent le canal hERG avec moins de puissance que la méthadone et peuvent constituer une alternative sûre chez les patients VIH sous traitement d’entretien à la méthadone avec un risque accru de prolongation. Intervalle QTc Malgré les limites statistiques dues à la petite taille de l’échantillon et à la nature observationnelle de l’étude, les patients ayant des doses de méthadone différentes et ceux sous ART ont été inclus dans l’analyse afin que l’échantillon soit représentatif , les résultats obtenus concordent avec ceux publiés dans En conclusion, la prévalence de l’intervalle QTc prolongé chez les patients infectés par le VIH et dépendants aux opioïdes sous traitement d’entretien à la méthadone est élevée; En fait, les patients peuvent avoir un intervalle QTc prolongé Les facteurs de risque de prolongation de l’intervalle QTc sont la cirrhose du foie, des doses plus élevées de méthadone et l’absence de TAR. Les cliniciens doivent être conscients du risque d’un intervalle QTc prolongé et de la nécessité d’un monitorage ECG gonorrhée. En outre, les médecins devraient prendre en compte d’autres causes secondaires d’intervalle QTc prolongé chez les patients VIH sous traitement d’entretien à la méthadone, en particulier l’utilisation de médicaments ayant des effets connus sur l’intervalle QTc et leurs interactions potentielles avec les lignes de recherche ARTFuture devraient, par conséquent, se concentrer sur l’importance des interactions pharmacodynamiques entre les gènes et les médicaments chez les patients dépendants aux opioïdes.

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par des subventions du Ministère de la Science et de l’Innovation, Espagne [numéro de subvention RETICS RD //, RD //, et RD //]; le ministère de la Santé, des Services sociaux et de l’Égalité [numéro de subvention EC-] Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués