Revaccination des enfants après l’achèvement de la chimiothérapie standard pour la leucémie aiguë

Contexte Après le traitement des patients atteints de leucémie aiguë, on observe une diminution des anticorps spécifiques du vaccin et une sensibilité accrue à certaines maladies évitables par la vaccination. Un calendrier de revaccination simple est justifié. Cinquante-neuf enfants âgés de – ans ayant suivi une chimiothérapie standard Tous les enfants ont reçu une dose unique de vaccin contre Haemophilus influenzae type b Hib, tétanos, diphtérie, coqueluche acellulaire, méningocoque C, polio, rougeole, oreillons et rubéole ⩾ mois après la fin du traitement Concentrations d’anticorps ont été mesurés avant la vaccination et – semaines et mois après la vaccination. Résultats Les niveaux d’anticorps de pré-vaccination étaient protecteurs pour tous les patients pour la concentration moyenne géométrique du tétanos [GMC], IU / mL; % IC, – IU / mL, pour% pour HG GMC, μg / mL; % IC, – μg / mL, pour% de GMC rougeole, mUI / mL; % CI, – mUI / mL, pour% pour le titre moyen géométrique du méningocoque C [GMT],:; % IC,: à, et pour% pour tous les sérotypes de poliovirus La revaccination a entraîné une augmentation significative des taux d’anticorps dirigés contre chaque antigène vaccinal, avec% de patients atteignant des concentrations d’anticorps antitétaniques optimales définies comme & gt; IU / mL; IU / mL; % IC, – IU / mL,% atteignant des concentrations d’anticorps optimales en Hib définies comme & gt; pg / ml; pg / ml; % IC, – μg / mL,% atteignant des concentrations d’anticorps optimales en rougeole définies comme ⩾ mUI / mL; mUI / ml; % IC, – mUI / mL,% atteignant des concentrations d’anticorps optimales pour le méningocoque C défini comme ⩾:; :; Pour la majorité des sujets, la protection a persisté pendant au moins des mois après la vaccination. Conclusion La revaccination des enfants après une chimiothérapie standard est importante, et une protection peut être obtenue chez la majorité de ces enfants utilisant un calendrier simple de la dose de vaccin à mois après l’achèvement de la thérapie de la leucémie

La leucémie est la forme la plus courante de malignité infantile; leucémie lymphoblastique aiguë ALL représente ~% des cas, et leucémie myéloïde aiguë AML représente ~% des cas Le traitement des enfants britanniques avec ALL a suivi les protocoles consécutifs du Medical Research Council du Royaume-Uni pour TOUS MRC-UKALL, et le traitement des enfants AML a suivi les protocoles du Medical Research Council du Royaume-Uni pour les protocoles AML MRC-UKAML Les deux protocoles offrent une thérapie à risque stratifié Au fil des ans, le traitement a grandement amélioré la durée de survie sans maladie la leucémie elle-même a un effet sur le système immunitaire adaptatif et, par conséquent, peut altérer les réponses d’anticorps aux antigènes vaccinaux ALL et AML ciblent les cellules progénitrices lymphoïdes et myéloïdes, respectivement; leurs traitements ciblent également ces cellules. Ainsi, la maladie et son traitement provoqueront inévitablement une immunosuppression. La chimiothérapie pour traiter la leucémie aiguë est un lymphocyte B immunosuppresseur et les lymphocytes T diminuent , et il y a une réduction du taux total d’Ig à la fin de la chimiothérapie IgM, IgG [, -] et IgG sont spécifiquement affectés La fonction lymphocytaire B et la fonction lymphocytaire T se rétablissent habituellement des mois après l’achèvement de la chimiothérapie, bien que la récupération puisse prendre jusqu’à l’année Par conséquent, il est important d’étudier les effets à long terme de la chimiothérapie standard, tels que ses effets sur l’immunité contre les maladies évitables par la vaccination. Relativement peu d’études ont examiné les effets à long terme de la chimiothérapie. ceci spécifiquement chez les patients traités pour la leucémie De telles études ont généralement démontré une diminution du niveau d’anticorps protecteur els après l’achèvement du traitement Certains ont suggéré que cette diminution pourrait être similaire à celle des individus sains Études évaluant la revaccination contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, le poliovirus, le tétanos, la diphtérie et Haemophilus influenzae type b Hib À notre connaissance, il n’existe pas d’études publiées évaluant l’immunogénicité des vaccins MCC conjugués contre le méningocoque C chez les patients traités pour leucémie aiguë. Il existe peu de recommandations pour la revaccination des enfants traités par chimiothérapie antileucémique standard. Les recommandations actuelles du Royaume-Uni recommandent une dose unique de vaccin diphtérique-tétanos-coqueluche acellulaire DCaT, de vaccin antipoliomyélitique inactivé contre le poliovirus, de MCC, de conjugué Hib et de vaccin antirougeoleux-antiourlien-antirubéoleux-rubéoleux quelques mois après la fin du traitement. de la chimiothérapie standard Ces recommandations étaient prima Les objectifs de cette étude étaient d’évaluer ces lignes directrices et d’évaluer spécifiquement la persistance des anticorps spécifiques au vaccin et l’immunogénicité de la dose de ROR, de l’anatoxine tétanique, du VPI, Conjugué Hib, et les vaccins MCC administrés aux enfants au moins mois après l’achèvement de la chimiothérapie standard pour la leucémie

Patients et méthodes

Les enfants qui ont refusé de recevoir un vaccin spécifique étaient toujours inclus dans l’étude. Les enfants n’étaient exclus que s’il y avait une contre-indication reconnue à la vaccination. Les données cliniques sur chaque patient provenaient du patient, des parents et des dossiers des patients. Dans la mesure du possible, les vaccinations ont été administrées dans les lots DCaP Infanrix, GlaxoSmithKline, IPV Imovax, AventisPasteur et Hib conjugué Hiberix, les vaccins GlaxoSmithKline ont été administrés initialement, et MCC Meningitec, Wyeth et MMR MMR II Les vaccins AventisPasteur ont été administrés un mois plus tard. Des échantillons de sang ont été prélevés pour des tests sérologiques en même temps que des tests sanguins de routine. Des échantillons sanguins ont été prélevés le jour où les revaccinations ont commencé. , et un an après le début des revaccinations Cinq à mL de b Le sang a été centrifugé et le sérum a été séparé et congelé dans des aliquotes à – ° C le même jour à l’hôpital Royal Marsden, jusqu’à ce que les échantillons soient testés par lots. Les échantillons de sérum ont été transportés congelés aux divers laboratoires. les titres ont été mesurés pour les antigènes suivants: Hib; tétanos; sérotypes de poliovirus,, et; rougeole; Les méthodes ELISA ont été utilisées pour mesurer les anticorps IgG dirigés contre l’anatoxine tétanique avec une méthode interne validée par l’unité de référence des protéines et le phosphate de polyribosylribitol. PRP; Bindazyme; Le test de neutralisation par réduction de plaque a été utilisé pour mesurer le niveau d’anticorps neutralisants contre la rougeole. Les titres ont été signalés comme étant des tests de neutralisation des anticorps anti-poliovirus. l’inverse de la plus haute dilution de sérum requise pour réduire les plaques du virus de provocation de% Les titres de point final ont été convertis en concentrations par comparaison directe avec la norme de l’Organisation Mondiale de la Santé pour le sérum anti-anesthésique ; Ce dosage a été réalisé à l’Agence de Protection de la Santé. Le taux de sérum bactéricide SBA contre le méningocoque C a été déterminé par dosage bactéricide sérique en utilisant du sérum de lapin en tant que source de complément exogène Les titres SBA sont exprimés en réciproque. Analyse statistique Pour l’analyse statistique, des concentrations d’anticorps ou des titres inférieurs à la limite de sensibilité du test ont été assignés à des valeurs égales à la moitié de la limite inférieure de détection. Tous les anticorps ont été administrés à la Meningococcal Reference Unit. Les concentrations ou titres ont été log-transformés pour calculer la concentration moyenne géométrique GMC ou moyenne géométrique GMT, avec% ICs Les données ne se sont pas conformées à une distribution normale, donc les comparaisons de GMC ou GMT avant et après la vaccination ont été réalisées avec le test signé Wilcoxon , des comparaisons entre des groupes d’échantillons non appariés ont été réalisées Les comparaisons de proportions ont été analysées par le test exact de Fisher. La corrélation entre les variables continues a été analysée par le coefficient de corrélation de Spearman. Les données sont également rapportées en termes de proportions de patients ayant subi un test de Kruskal-Wallis. Pour la Hib, les concentrations d’anticorps anti-PRP ⩾ et ⩾ μg / mL sont supposées être corrélées avec la protection à court et à long terme, respectivement [ ] Pour le tétanos, les concentrations d’anticorps antitétaniques et d’UI / mL sont corrélées avec une protection à court et à long terme, respectivement Tout titre détectable d’anticorps neutralisant contre le poliovirus est considéré comme protecteur; Pour cette étude, les titres d’anticorps neutralisants are: sont considérés comme corrélés avec la protection Pour la rougeole, une concentration ⩾ mUI / mL est censée être corrélée avec la protection Cohen B, Audet S, Andrews N, Beeler J, au nom de The World Health Groupe de travail d’organisation sur le test de neutralisation de la réduction de la plaque rougeole; communication personnelle Pour le méningocoque C, un titre SBA before: avant la vaccination et un titre SBA after: après la vaccination sont considérés comme corrélés avec la protection les titres SBA dans la gamme: -: après vaccination sont considérés comme protecteurs si la vaccination entraîne une Multiplication par le SBA Les résultats de l’analyse ont été jugés statistiquement significatifs avec une valeur p de ⩽ Les données ont été analysées à l’aide du logiciel statistique SPSS, version pour Windows SPSS Le comité d’éthique du Royal Marsden Hospital a approuvé l’étude

Résultats

Un total de patients a été recruté dans l’étude Les informations démographiques concernant les patients sont présentées dans le tableau Le nombre d’échantillons sanguins obtenus variait selon l’antigène vaccinal et le moment, et les résultats sont présentés dans les tableaux – Moins d’échantillons étaient disponibles les patients n’ont pas participé à une visite pour prélèvement d’échantillons sanguins, patients ayant rechuté, ou le délai n’a pas été atteint pendant la période d’étude. Un nombre différent d’antigènes vaccinaux était dû à des échantillons de sérum insuffisants pour permettre à tous les tests être exécuté

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ALL ou leucémie myéloïde aiguë AMLTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des enfants atteints de leucémie lymphoblastique aiguë ALL ou leucémie myéloïde aiguë AML

Tableau View largeTélécharger slideGéométrie moyenne concentration GMC de sérum polyribosylribitol phosphate anticorps, avant et après la réception de la dose de Haemophilus influenzae type b vaccin conjuguéTable Voir grandTélécharger slideGeometric moyenne concentration GMC de sérum polyribosylribitol phosphate anticorps, avant et après la réception de la dose de Haemophilus influenzae type b conjugué vaccin

Tableau View largeTélécharger slideTest moyen géométrique GMT de l’anticorps bactéricide du sérum du méningocoque C, avant et après l’administration de la dose du vaccin conjugué contre le méningocoque CTable View largeTélécharger slideTest moyen géométrique GMT de l’anticorps bactéricide du sérum du méningocoque C, avant et après l’administration du vaccin conjugué contre le méningocoque C Il n’y avait pas de corrélation entre les réponses de prévaccination ou de post-vaccination à un vaccin pour les facteurs suivants: temps écoulé entre l’achèvement du traitement et la vaccination, le délai entre la vaccination et la sérologie test, âge du patient au moment du diagnostic et de la vaccination, antécédents vaccinaux et traitement MRC-UKALL Il n’y avait pas de différences significatives entre les patients atteints de LLA et ceux atteints de LAM en ce qui concerne les niveaux d’anticorps antineutriques. concentration en réponse à la vaccination avec le conjugué Hib, l’anatoxine tétanique et les vaccins IPV que chez les patients atteints de LMA Le type de leucémie n’a toutefois pas influencé significativement la proportion de patients ayant des réponses protectrices contre un antigène vaccinal. Quatre-vingt-quinze pour cent des patients avaient reçu Au moins une dose de vaccin conjugué Hib avant le diagnostic de leucémie Avant la vaccination avec le vaccin conjugué Hib,% des patients avaient des concentrations d’anti-PRP ⩾ μg / mL, et% avaient des concentrations ⩾ μg / mL Il y avait une augmentation significative de la concentration en anticorps après vaccination Dans l’ensemble,% des patients avaient une concentration multipliée par un,,% obtenant une concentration ⩾ μg / mL et% obtenant une concentration ⩾ μg / mL Douze mois après la vaccination, les concentrations d’anticorps avaient significativement diminué, bien que la concentration soit restée ⩾ μg / mL pour tous les patientsTétanus Tous les patients avaient reçu des doses de vaccin antitétanique avant le diagnostic. sis de la leucémie Avant la vaccination, tous les patients avaient une concentration d’anticorps antitétaniques ⩾ UI / mL, et% avaient une concentration ⩾ UI / mL. Il y avait une augmentation significative de la concentration d’anticorps après le tableau de vaccination. concentration d’anticorps, et tous ont atteint une concentration de ⩾ UI / mL Douze mois après la vaccination, les concentrations d’anticorps avaient significativement diminué le tableau, bien que la concentration soit restée ⩾ UI / mL pour tous les patients

Tableau View largeTélécharger Diapositive Moyenne géométrique de l’anticorps antitétanique sérique, avant et après l’administration d’un vaccin antitétaniqueTable View largeTélécharger Diapositive moyenne micrométrique de l’anticorps antitétanique sérique, avant et après l’administration de la dose du vaccin antitétaniquePoliovirus Tous les patients ont reçu au moins une dose de polio vaccin avant le diagnostic de leucémie Avant la vaccination, seuls% des patients présentaient des titres protecteurs du titre d’anticorps pour tous les sérotypes de poliovirus. Titres protecteurs pour les sérotypes, et étaient présents chez%,% et% des patients, respectivement. l’anticorps de prévaccination GMT entre les sérotypes; le GMT du sérotype était significativement plus bas que celui des sérotypes et du tableau Après la vaccination, il y avait une augmentation significative du taux de titrage des anticorps Dans l’ensemble,% des patients ont atteint des niveaux protecteurs de titre d’anticorps pour tous les sérotypes; % de niveaux protecteurs de sérotype atteints,% de niveaux protecteurs de sérotype atteints et% de niveaux protecteurs de sérotype atteints. Un plus grand nombre de patients a été multiplié par le sérotype% par rapport aux sérotypes% sérotype et% sérotype Après vaccination, Il n’y avait pas de différences significatives dans les GMT d’anticorps entre les sérotypes Douze mois après la vaccination, il y avait une diminution du GMT pour tous les sérotypes, et la diminution était statistiquement significative pour le tableau du sérotype; seuls% de patients avaient encore des titres protecteurs de titre d’anticorps pour tous les sérotypes à ce moment-là

Tableau View largeTélécharger slideTest moyen géométrique GMT de l’anticorps neutralisant la poliomyélite, avant et après l’administration de la dose du vaccin antipoliomyélitique inactivéTable View largeTélécharger slideTest moyen géométrique GMT des anticorps antipoliomyélitiques, avant et après l’administration de la dose du vaccin antipoliomyélitique inactivéMaquettes Quatre-vingt-douze pour cent des Avant la vaccination,% des patients% des patients ayant déjà reçu le vaccin ROR et% des patients n’ayant pas reçu le vaccin RRO présentaient des concentrations d’anticorps ⩾ mUI / mL Il y avait une augmentation significative de la concentration d’anticorps après l’administration d’une seule dose de vaccin ROR tableau; % des patients ont atteint des concentrations protectrices et% ont eu une augmentation de la concentration multipliée par un douzième Douze mois après la vaccination, il y avait une diminution des concentrations d’anticorps, bien que les niveaux soient restés protecteurs pour tous les patients

Tableau View largeTélécharger slideMention moyenne géométrique GMC de l’anticorps neutralisant la rougeole, avant et après l’administration de la dose du vaccin antirougeoleux-antiourlien-antirubéoliqueTable View largeTélécharger slideGéométrie moyenne GMC de l’anticorps neutralisant la rougeole, avant et après l’administration de la dose de rougeole-oreillons-rubéole vaccinMeningococcus C Seulement% des patients avaient reçu une dose de vaccin MCC avant le diagnostic de leucémie Avant la vaccination,% des enfants avaient des titres SBA ⩾: Parmi les enfants qui avaient reçu MCC avant le début de la chimiothérapie,% avaient des titres protecteurs graduel. Quatre-vingt-seize pour cent des enfants ont obtenu des titres and: et ont eu un ⩾ fois plus de titres Il n’y avait pas suffisamment de sérum disponible pour évaluer la persistance des titres après des mois de vaccination.

Discussion

Cependant, de bons niveaux de protection ont été atteints après l’administration de la dose de vaccin. Il convient de noter qu’il n’y avait que des patients atteints de LMA, et ce faible nombre peut limiter nos conclusions. les patients atteints de LMA peuvent avoir une réponse plus faible, et ce groupe mérite une étude supplémentaire, car ils peuvent bénéficier d’une deuxième dose de vaccin. Il existe peu d’études comparant l’influence de la LAL et de la LAM sur les réponses vaccinales; l’un a montré que les patients atteints de LLA présentent des taux d’anticorps antitétaniques inférieurs à ceux des patients atteints de LMA au moment de la chimiothérapie L’incidence de la maladie Hib est plus élevée chez les enfants atteints de leucémie que chez les enfants sains . nos patients sont similaires à la GMC anti-PRP dominante récemment publiée chez des enfants britanniques en bonne santé La vaccination de nos patients a entraîné une augmentation significative de l’anticorps GMC à μg / mL Un an après la vaccination, l’anti-PRP GMC de nos patients avait diminué à μg / mL, mais le niveau est resté protecteur chez tous les enfants Diminution des concentrations d’anticorps au cours du temps ont été démontrés chez les enfants atteints de tumeurs malignes, mais sont clairement une caractéristique chez les enfants en bonne santé. avaient maintenu la protection contre le tétanos, et tous avaient obtenu de bonnes réponses à une dose de vaccin antitétanique. D’autres études ont rapporté des taux plus faibles de maintien de l’immunité protectrice contre le tétanos,% -% Comme avec nos résultats, la revaccination avec une dose unique de vaccin antitétanique dans d’autres études a également entraîné des concentrations protectrices chez% -% des patients Il n’y a pas de données disponibles concernant l’immunité contre la méningococcie C et la réponse immunitaire. Le vaccin MCC a été homologué au Royaume-Uni et, jusqu’à récemment, il a été relativement peu utilisé dans d’autres pays. Il s’agit donc, à notre connaissance, de la première étude à évaluer les réponses immunitaires à la vaccination par le MCC. populationLe GMT SBA prévalant chez les nourrissons en bonne santé avant la vaccination est similaire à celui de notre cohorte avant vaccination Une dose de vaccin MCC semble être suffisante pour les enfants de l’étude Cependant, nous n’avons aucune donnée sur la persistance des titres & gt; année après la vaccination L’affaiblissement de l’immunité au Royaume-Uni a entraîné l’introduction récente d’une dose de rappel pour les jeunes enfants Une étude complémentaire des enfants atteints de leucémie est nécessaire pour évaluer la durée de la protection contre l’infection à méningocoque C et la nécessité de doses de rappel ultérieures. Des données limitées sont disponibles concernant l’incidence et la gravité de la rougeole chez les enfants traités pour la leucémie. Nos patients, comme ceux des études précédentes [,,], ont démontré des taux de séroconversion plus bas après la vaccination antirougeoleuse que les individus sains [ ] Certains de nos patients n’avaient aucune réponse à la vaccination antirougeoleuse; cependant, la majorité a atteint des concentrations protectrices après réception de la dose. Un an après la vaccination, les taux de séroconversion de nos patients contre le vaccin IPV sont similaires à ceux rapportés chez les individus sains Comme avec d’autres groupes , nous avons observé que les niveaux de titres d’anticorps contre le sérotype étaient inférieurs aux titres de sérotypes et, avant et après la vaccination. Comme la vaccination a permis à plus de patients de multiplier par un ⩾ le nombre d’anticorps contre le sérotype, cette différence n’était plus significative après la vaccination. , nous n’avons pas évalué formellement le coût de la revaccination universelle après le traitement de la leucémie, comparé au coût du test puis revaccination sélective. Cependant, les concentrations ou titres «protecteurs» dans cette population peuvent ne pas être aussi valides que chez les enfants en bonne santé. concernant les niveaux à utiliser comme base pour la revaccination. certains vaccins pour lesquels aucun corrélat sérologique de protection n’existe, p. ex. la coqueluche ou pour lesquels, en routine, il est trop difficile d’avoir des niveaux mesurés p.ex., la poliomyélite Clairement, pour de nombreux sujets, une politique sélective recevoir une injection plutôt que de recevoir une injection La revaccination universelle est probablement l’approche la plus simple d’un point de vue logistique. Nous avons démontré que les enfants traités selon les protocoles MRC-UKALL et MRC-UKAML conservent un niveau d’immunité relativement bon contre certains. anti-Hib, le tétanos, le méningocoque C, la rougeole et le poliovirus avec revaccination avec la dose de vaccin donnée des mois après l’achèvement du traitement de la leucémie Par conséquent, nous recommandons ce calendrier de revaccination simple études supplémentaires pour évaluer la réponse aux vaccinations donnée plus tôt après l’achèvement du traitement de la leucémie devrait maintenant être considéré

Remerciements

Nous remercions tous les enfants et les parents qui ont participé à cette étude, ainsi que Yvonne Wright, qui a aidé à vacciner les enfants. Le Fonds pour les enfants, Royal Marsden Hospital Conflits d’intérêts potentiels St George’s Hospital Université de Londres et PTH ont reçu des subventions de recherche récentes de Wyeth et Sanofi Pasteur RB a reçu des subventions de recherche récentes de Wyeth et Baxter Bioscience et a été consultant ad hoc pour GlaxoSmithKline, Sanofi Pasteur, Baxter Bioscience et Fujisawa. Tous les autres honoraires sont versés au Trust de l’Hôpital Universitaire des Enfants de Manchester. |

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