Réutilisation des inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 comme chimoadjuvants

Les inhibiteurs de la phosphodiestérase-5 (PDE5) ont montré un effet bénéfique dans diverses conditions cliniques, telles que l’hyperplasie bénigne de la prostate, l’hypertension artérielle pulmonaire, l’excitation sexuelle féminine, l’hyperactivité vésicale et l’incontinence, la maladie de Raynaud, l’insuffisance cardiaque et les AVC. Sandner et al., 2007). Trois inhibiteurs de la PDE5, le sildénafil (Viagra ™), le tadalafil (Cialis ™) et le vardénafil (Levitra ™) sont cliniquement approuvés et sont largement utilisés pour le traitement de la dysfonction érectile. Une analyse rétrospective a déterminé que les hommes traités avec PDE5 pour ED avaient moins de chance d’avoir un cancer de la prostate. Cette population d’hommes présentait un diagnostic documenté d’antigène prostatique spécifique significativement plus faible et un pourcentage plus élevé d’hyperplasie bénigne de la prostate par rapport aux hommes non traités par des inhibiteurs de la PDE-5 (Chavez et al., 2013). Des données émergentes indiquent que les inhibiteurs de la PDE5 sont des agents à cibles multiples et ont des résultats prometteurs dans le traitement de diverses tumeurs. Nous proposons ici la possibilité de réutiliser les inhibiteurs de la PDE5 pour la chimiothérapie adjuvante. Le PDE5 contribue à la régulation des pools de GMP cycliques intracellulaires (GMPc) (voir Figure 1) dont on a montré qu’ils diminuaient avec la protéine kinase. G (PKG), un effecteur en aval de GMPc, dans une variété de tumeurs différentes telles que le cancer du sein, le cancer du côlon et le carcinome épidermoïde oral humain (hOSCC) (Spoto et al., 2003, Di et al. , 2010). PDE5 hydrolyse la liaison phosphodiester 3 &#x02032 ;, ′ dans la seconde molécule messagère cGMP à 5 ′ -GMP biologiquement inactive. Il existe une compréhension incomplète de la façon dont les inhibiteurs de la PDE5 agissent dans le cancer, mais il y a des rapports d’augmentation de l’apoptose dans différents types de cellules tumorales après un traitement avec des inhibiteurs de la PDE5. Les mécanismes possibles de ces effets anticancéreux via l’inhibition de PDE5 apoptose dépendante de la caspase et l’arrêt de la croissance cellulaire peuvent être liés aux augmentations concomitantes de la régulation des voies en aval par l’augmentation des taux de cGMP-PKG et les effets ultérieurs sur, (1) kinase terminale (JNK), en particulier les voies JNK1 via la phosphorylation de la protéine kinase kinase kinase activée 1 (MEKK1) (Bender et Beavo, 2006), (2) diminution de l’expression de Wnt / β -caténine et régulation négative de la cycline D1 (Thompson et al., 2000; Li et al., 2002; Tinsley et al., 2011); (3) inhibition des kinases régulées par le signal extracellulaire 1/2 (ERK1 / 2) et altérations de la régulation de p42 / p44 voies mitogen-activated kinase (MAPK) et les voies p21 (Hou et al., 2006; Das et al., 2008). Une expression accrue de PDE5 a joué un rôle dans la tumorigenèse dans divers cancers, tels que le cancer du poumon non à petites cellules, le cancer de la vessie, le cancer du sein métastatique et le développement de l’hOSCC (Pusztai et al. Whitehead et al., 2003).Ainsi, il est supposé que l’inhibition de l’activité PDE5 peut produire des actions antinéoplasiques. Il y a une petite quantité de données à l’appui. En effet, les inhibiteurs de la PDE5, le sildénafil et le vardénafil ont induit une apoptose dépendant des caspases des cellules leucémiques lymphocytaires B (Sarfati et al., 2003), tandis que des effets cytotoxiques et inhibiteurs de croissance dans diverses cellules du cancer du sein, de la prostate et du côlon ont été observés. inhibiteurs spécifiques de la PDE5 sulindac sulfone et ses analogues (Thompson et al., 2000, Piazza et al., 2001, Whitehead et al., 2003, Tinsley et al., 2011). Il est intéressant de noter que les inhibiteurs de la PDE5 modifient le microenvironnement tumoral en augmentant l’immunité antitumorale endogène en réduisant la fonction cellulaire suppressive dérivée des myéloïdes (Serafini et al., 2006). Figure 1: Modèle modèle du mécanisme des inhibiteurs PDE5 en tant que chimoadjuvants: Modèle proposé (A) comment les cellules tumorales peuvent efflux cGMP et une variété de médicaments anticancéreux qui sont le substrat de ABCB1, ABCG2, ABCC4, ABCC5 et ABCC10 et survivent ainsi en l’absence de … L’ensemble des preuves suggèrent que les inhibiteurs de la PDE5 pourraient interférer avec l’efflux fonctions des transporteurs ABC, sensibilisant ainsi les cellules cancéreuses aux agents cytotoxiques qui sont des substrats des transporteurs ABC (Ding et al., 2011, Shi et al., 2011, Chen et al., 2012) (voir la figure ​ .1). Par exemple, cGMP est un substrat des transporteurs ABCC4 et ABCC5 qui sont impliqués dans la réduction de ses concentrations intracellulaires. Le sildénafil inverse ce phénomène par une double action, d’une part il inhibe la PDE5 et d’autre part il pourrait bloquer la fonction de transport de ABCC4 et ABCC5, augmentant ainsi les concentrations intracellulaires de GMPc (Jedlitschky et al., 2000; Chen et al., 2001). Plus récemment, notre groupe a rapporté que des inhibiteurs spécifiques de PDE5 pourraient bloquer la fonction des transporteurs ABC à des concentrations cliniquement réalisables (Ding et al., 2011, Shi et al., 2011, Chen et al., 2012). Nous avons montré que le sildénafil pouvait bloquer les fonctions d’efflux des transporteurs ABCB1 et ABCG2 dans les cellules cancéreuses, et ainsi inverser significativement l’efflux MDR des substrats anticancéreux tels que la mitoxantrone, le paclitaxel et les vinca-alcaloïdes (Shi et al., 2011) . D’autres inhibiteurs de la PDE5, le vardénafil et le tadalafil ont également été examinés pour leur effet sur l’efflux médié par le transporteur ABC dans les cellules cancéreuses. Il a été trouvé que le vardénafil dépendait de la concentration, potentialisait significativement la cytotoxicité des agents anticancéreux substrats de ABCB1, mais pas celle des transporteurs ABCC1 ou ABCG2 et cet effet était significativement supérieur à celui du tadalafil (Ding et al., 2011 ). De plus, le sildénafil et le vardénafil ont augmenté l’activité du paclitaxel, du docétaxel et de la vinblastine dans les cellules HEK293 transfectées par ABCC10 (Chen et al., 2012). Récemment, nous avons découvert que le sildénafil augmentait de manière significative la sensibilité de médicaments anticancéreux spécifiques dans différentes lignées cellulaires tumorales et dans les modèles de souris MDR portant ABCB1 et ABCG2 (données non publiées). Ces nouvelles fonctions des inhibiteurs de la PDE5 pourraient expliquer pourquoi, dans les modèles de tumeurs cérébrales, l’efficacité du transport de la doxorubicine et de l’herceptine à travers la barrière hémato-encéphalique a été renforcée par l’ajout de sildénafil et de vardénafil (Black et al., 2008). Il a été démontré que la chimiothérapie combinée avec les inhibiteurs de la PDE5 produit des espèces réactives de l’oxygène et conduit à une apoptose qui s’est révélée bénéfique dans le traitement d’une large gamme de cancers. Par exemple, l’association sulindac-docétaxel dans le cancer bronchique non à petites cellules (Whitehead et al. al., 2003), et plus récemment, avec l’association de la sildénafil-doxorubicine dans des modèles in vivo de cancer de la prostate (Das et al., 2010). Nous soupçonnons que ces thérapies combinées peuvent avoir produit une activité anticancéreuse accrue en partie en raison de l’inhibition de transporteurs ABC spécifiques, qui autrement réduit la concentration intracellulaire d’agents anticancéreux de substrat, mais cette hypothèse doit être testée. De plus, comme les inhibiteurs de la PDE5 sont des substrats de multiples transporteurs ABC, leurs rôles individuels ou chevauchants (Tiwari et al., 2013) dans la disposition de PDE5 constituent un domaine de recherche ouvert.En résumé, des preuves suggèrent que les inhibiteurs de la PDE5 pourraient avoir un l’action anticancéreuse soit en augmentant cGMP-PKG et les événements en aval couplés ou par leur capacité à inhiber l’efflux des médicaments anticancéreux médiée par le transporteur ABC maux de tête et migraine. La sécurité, la tolérance élevée et la grande disponibilité des inhibiteurs de la PDE5 ont fait de cette classe de médicaments un outil intéressant pour étudier leur rôle dans la chimiothérapie anticancéreuse. Comme une compréhension détaillée des inhibiteurs de la PDE5 en tant qu’adjuvants anticancéreux est limitée, d’autres études sont nécessaires pour caractériser leurs mécanismes et établir leur rôle.