Réanalyse du tropisme des corécepteurs chez les adultes infectés par le VIH à l’aide d’un test phénotypique à sensibilité accrue

Le test Trofile à sensibilité améliorée TF-ES; Monogramme Biosciences a été utilisé pour retester les échantillons de tropisme corécepteur de différentes cohortes de patients infectés par le VIH Neuf pour cent des patients ayant un virus à tropisme CCR par le test original Trofile avaient un virus utilisant CXCR par TF-ES. Virus utilisant CXCR dans toutes les cohortes

Plus récemment, l’évaluation du tropisme des corécepteurs est nécessaire avant l’instauration du traitement par antagoniste du RCC Le test de tropisme du corécepteur Trofile Monogram Biosciences caractérise phénotypiquement une population d’enveloppes virales en utilisant CCR ou CXCR exclusivement R ou X, respectivement ou ayant des infections à double tropique ou mixtes DM Le test original Trofile TF a été validé pour détecter les variants X composant% et% d’une population avec% et% de sensibilité, respectivement, par utilisation de mélanges de plasmides portant différentes enveloppes de VIH Ce test a été modifié pour détecter aussi peu que% de X variants avec% de sensibilité et est appelé ici Trofile-Enhanced Sensitivity TF-ES Ce rapport fournit une analyse des cohortes disponibles dans lequel les évaluations du tropisme des corécepteurs par le dosage TF ont été retestés en utilisant TF-ES Ceci a été fait pour fournir une compréhension plus précise l ‘épidémiologie du tropisme des corécepteurs dans une série de populations infectées par le VIH

Méthodes

Nous avons évalué des cohortes dans lesquelles le tropisme des corécepteurs a été évalué à l’aide TF et testé à l’aide de TF-ES Premièrement, les programmes communautaires pour la recherche clinique sur le SIDA était une étude de cohorte observationnelle et non-interventionnelle de patients antirétroviraux antirétroviraux. ans, avec un nombre de cellules CD ≥ cellules / μL et niveau d’ARN du VIH plasmatique & gt; copies / mL Le tropisme corécepteur de base a été évalué pour évaluer sa relation avec la progression du VIH. Deuxième feuille conceptuelle NWCS R était une sous-étude immunologique du protocole ACTG du AIDS Clinical Trials Group, un essai en phase ouverte comparant différents schémas thérapeutiques antirétroviraux initiaux. Les patients inclus dans NWCS R étaient un sous-ensemble non aléatoire choisi pour fournir une gamme de comptes de cellules CD de base. NWCS R a évalué les relations entre tropisme des corécepteurs à l’entrée de l’étude, ARN du VIH plasmatique, nombre de CD, capacité de réplication, Activation CD et CD, et modifications CD après ARTinitiation Troisièmement, MERIT maraviroc versus efavirenz chez les patients naïfs de traitement était un essai de phase du maraviroc, un antagoniste du CCR, chez les adultes naïfs de TAR Seuls les échantillons de sujets MERIT randomisés Le maraviroc ou l’éfavirenz deux fois par jour ont été retestés. Les sujets qui n’ont pas été randomisés ou qui ont été randomisés pour recevoir le maraviroc une fois par jour n’ont pas été inclus. Quatrièmement, l’ACTG A était un essai de phase du vicriviroc, un Antagoniste du CCR, chez les patients très expérimentés Le tropisme corécepteur a été évalué dans MERIT et ACTG A pour déterminer l’éligibilité à ces essais. Tous les sujets dépistés pour ACTG A ont été inclus. ES Les échantillons avec tropisme DM / X n’ont pas été retestés Les résultats du TF-ES n’étaient disponibles que sur un sous-ensemble de participants Nous avons utilisé la proportion observée de virus reclassés du virus R au virus DM pour réviser la prévalence globale du virus R et DM cohorte Nous avons supposé que les sujets avec R virus sans résultats TF-ES manquaient au hasard et que tous les patients avec TF ou X par TF auraient le même résultat par TF-ESInvestigators de chaque équipe d’étude analysé facteurs associés au virus DM / X en utilisant régressions logistiques avec poids égaux pour tous les sujets Nous avons évalué les variables démographiques et de laboratoire communes à toutes les cohortes Toutes les variables avec P & lt; dans les analyses univariées ont été inclus dans l’analyse multivariée Les analyses statistiques pour chaque cohorte ont été effectuées indépendamment, et aucune donnée au niveau du patient n’a été partagée entre les groupes. Les tests statistiques étaient des analyses exploratoires orientées, et ont été utilisés pour le niveau nominal tests multiplesLes participants à l’étude ont obtenu des consentements éclairés éclairés pour participer à ces études. Les directives d’expérimentation humaine du Département de la Santé et des Services Humains des États-Unis ont été suivies dans la conduite de ces recherches.

RÉSULTATS

Le tableau montre le nombre de sujets avec le virus R par TF dans chacune des cohortes, la proportion retestée avec TF-ES et la proportion reclassée en DM. Le tableau montre également l’estimation révisée du tropisme des corécepteurs dans ces cohortes et la proportion avec DM ou X selon le nombre de CDcell La prévalence du virus DM ou X est maintenant de% pour la cohorte CPCRA au stade précoce de l’infection VIH,% et% juste avant l’initiation du TAR et NWRM et MERIT, respectivement, et% dans une population très expérimentée ACTG A Il convient de noter que les vecteurs de test d’ADN stockés provenant de sujets de la cohorte CPCRA avec le virus DM par TF ont été retestés, et tous ont été signalés comme virus DM par TF-ES

Tableau Reclassement du tropisme des corécepteurs dans les cohortes de sujets infectés par le VIH Variable CPCRA N = NWCS RN = MERIT N = ACTG AN = Population étudiée Stade précoce Infection par le VIH Infection chronique par le VIH, avant le début du TAR Maladie chronique par le VIH, avant Initiation à l’ART Très expérimenté, début d’un nouveau traitement antirétroviral Cellules CD médianes / μL N avec R par TF originale, N% avec résultat TF-ES%%%% N% reclassifié en DM%%%% Prévalence du tropisme corécepteur TF vs TF -R% V vs%% vs%% vs vs vs vs vs vs%% virus% vs% vs%% vs%% vs% virus% vs%% vs%% vs%% vs% Variable CPCRA N = NWCS RN = MERIT N = ACTG AN = Population étudiée Infection précoce au VIH Infection chronique au VIH, avant le début du traitement antirétroviral Infection chronique au VIH, avant le début du traitement antirétroviral Très expérimenté, début d’un nouveau traitement antirétroviral Cellules CD médianes / μL N avec R par TF original, N% avec résultat TF-ES %%%% N% reclassifié comme DM%%%% Prévalence du tropisme corécepteur TF vs TF-ES R virus% vs%% vs%% vs%% vs% DM virus% vs%% vs%% vs%% vs% X virus% vs%% vs%% vs%% vs% NOTE Les tailles d’échantillons de chaque cohorte sont le nombre de participants avec un résultat Trofile disponible TF, Trofile; TF-ES, Trofile à sensibilité améliorée; R, utilisant le VIH-CCR; DM, infections à double tropique ou mixtes; X, CXCR-utilisant le VIH seulement; CPCRA, Programmes communautaires de recherche clinique sur le sida; NWCS, nouvelle feuille de concept de travaux; MERIT, Maraviroc vs Efavirenz chez les patients naïfs de traitement; Nous avons examiné les relations univariées entre le nombre de cellules CDT, l’ARN-VIH plasmatique, l’âge, le sexe et la race / ethnicité à la détection du virus DM / X par TF-ES. prévalence plus faible du virus DM / X dans toutes les cohortes avec des odds ratios similaires Les probabilités de détection du virus DM / X étaient – fois plus faibles pour chaque cellule / μL d’augmentation du nombre de cellules CD et étaient similaires dans toutes les cohortes. Pour les numérations cellulaires CD, les taux plasmatiques d’ARN-VIH n’étaient pas associés au virus DM / X, sauf pour la cohorte CPCRA, où des niveaux plus élevés étaient associés au virus DM / X. L’âge et le sexe n’étaient pas significativement liés au tropisme des corécepteurs. la cohorte MERIT, les Noirs non hispaniques avaient une prévalence du virus DM / X plus faible que celle des Blancs non hispaniques. Ceci était lié à une forte prévalence du sous-type C du VIH chez les sujets noirs enrôlés en Afrique du Sud, dont% h test d’échantillons publicitaires R par TF

DISCUSSION

Le tropisme des corécepteurs du VIH est un outil précieux pour déterminer l’admissibilité au traitement par antagoniste du RCC et prédire la progression du VIH. Dans cette étude, nous avons constaté que le TF-ES détecte beaucoup plus de virus DM que le test TF original. -Une population expérimentée ayant un nombre de cellules CD inférieur, où% de la population classée comme R par TF a été reclassée comme DM L’utilisation du test révisé a conduit à des résultats observés améliorés chez les patients recevant des antagonistes du RCC Réanalyse des essais MERIT et ACTG A les sujets ayant le virus R par TF-ES ont révélé des résultats virologiques améliorés aux antagonistes du RCC dans les deux études et ont modifié l’interprétation globale de l’étude MERIT Dans l’analyse MERIT révisée, le maraviroc était non inférieur à l’éfavirenz pour le traitement initial du VIH. Infection comparant la prévalence du virus DM à travers les cohortes montre l’évolution du tropisme des corécepteurs au cours de la période e infection par le VIH D’autres études ont utilisé le séquençage d’isolats viraux chez des sujets infectés par le VIH pour isoler le seul ou les rares virus transmis chez un patient donné. Ces virus transmis utilisent rarement le CXCR comme le prédit un test phénotypique des virus transmis. Notre étude suggère que le VIH utilisant CXCR émerge tôt au cours de l’infection dans le cadre d’une population virale mixte et que la prévalence augmente face à la réplication virale en cours et au déclin des cellules CD, en particulier chez les sujets hautement expérimentés. L’ensemble des résultats suggère que les antagonistes du RCC sont plus susceptibles d’être utiles plus tôt dans l’infection par le VIH et souligne que le test de tropisme du corécepteur doit être effectué juste avant l’initiation des antagonistes du RCC Cette étude a plusieurs limites. virus par TF dans ACTG A, NWCS R et MERIT n’ont pas été retestés à l’aide de TF-ES. Certains de ces échantillons auraient pu être reclassés en tant que R, bien qu’aucun des échantillons de CPCRA DM n’ait été reclassifié en tant que R Nous n’avons pas combiné les données au niveau des patients et les données démographiques disponibles pour l’analyse étaient limitées. En résumé, cette étude montre que la prévalence du VIH utilisant le CXCR varie de% dans le stade précoce de l’infection par le VIH à% dans une population très expérimentée avec une infection à VIH avancée. que les estimations précédentes, le nombre de cellules CD était le seul prédicteur cohérent du tropisme des corécepteurs. Nous aimerions remercier les patients volontaires, DAIDS / NIAID / NIH, d’autres membres de l’équipe ACTG et A, les cochercheurs CPCRA / INSIGHT, le personnel d’étude de Pfizer / MERIT et les sites de recherche clinique participant à l’étude de suivi à long terme de CPCRA / INSIGHT, à l’ACTG, au MERIT et au soutien financier d’ACTG Les réseaux de CPCRA et d’INSIGHT sont financés par la Nation Instituts de Santé U AI-, U AI-, U AI- L’ACTG est financé par les Instituts Nationaux de la Santé U AI- et AI- [Centre de Statistiques et d’Analyse des Données] Autres subventions qui ont financé les coauteurs de K AI à TJW, K AI à RMG, Unité d’essais cliniques Cornell, RR Cornell CTSC et Site de recherche clinique AI-Miriam Hospital Monogram Biosciences a reçu une subvention SBIR du National Institutes of Health Conflits d’intérêts RAIPotential TJW a servi de consultant rémunéré pour Pfizer et Quest Diagnostics MBG reçoit des subventions de Monogram GS a reçu des honoraires de ViiV Healthcare et Boehringer-Ingelheim et a servi de consultant rémunéré à Tobira Pharmaceuticals ZS a servi de consultant rémunéré pour Pfizer et Quest Diagnostics JH et DC sont employés par et ont des actions dans Pfizer, Inc JDR et ECare à l’emploi de Monogram Biosciences RMG ont été consultantes ad hoc pour ViiV Pharmaceuticals RL, ESC et JS n’ont aucun conflit à signaler