Protection par le vaccin BCG contre la tuberculose: un examen systématique des essais contrôlés randomisés

Contexte Les essais randomisés évaluant la protection vaccinale BCG contre la tuberculose ont des résultats très variables, pour des raisons qui ne sont pas bien comprises. Méthodologies Nous avons examiné les associations d’essais et de conception avec l’efficacité du BCG contre la tuberculose pulmonaire et miliaire ou méningée en procédant à une revue systématique. La méta-régression univariable indique une efficacité contre la tuberculose pulmonaire variée selon les caractéristiques. La protection est apparue plus grande chez les enfants testés avec une tuberculine rigoureuse, pour essayer d’exclure une infection antérieure par Mycobacterium tuberculosis ou une sensibilisation à l’environnement. rapport des taux de mycobactéries [RR],; % intervalle de confiance [IC], -, ou nourrissons RR,; % CI, – La protection était plus faible chez les enfants non rigoureusement testés RR; % CI, – et les individus plus âgés rigoureusement ou pas rigoureusement testés RR; % CI, – et RR,; La protection était plus élevée dans les essais plus éloignés de l’équateur où les mycobactéries environnementales sont moins nombreuses et avec un risque moindre de biais de détection diagnostique. Ces associations étaient atténuées dans un modèle multivariable, mais chacune avait un effet indépendant. associée à la souche BCG La protection contre la tuberculose méningée et miliaire était également élevée chez les nourrissons RR; % CI, – et enfants tuberculiniquement testés RR,; % CI, -Conclusions L’absence d’infection antérieure à M tuberculosis ou de sensibilisation aux mycobactéries environnementales est associée à une plus grande efficacité du BCG contre la tuberculose pulmonaire et éventuellement contre la tuberculose miliaire et méningée. Les évaluations des nouveaux vaccins antituberculeux devraient tenir compte du fait qu’une infection antérieure peut masquer ou bloquer leurs effets

Vaccin BCG, méta-analyse, essais, méta-régression, efficacité vaccinaleVoir le commentaire éditorial de McShane sur les pages -Le vaccin BCG est inclus dans le programme de vaccination infantile de nombreux pays. Cependant, des estimations variables de son efficacité dans la prévention de la tuberculose pulmonaire, ont été trouvés dans des essais contrôlés , allant de% dans l’essai de Chingleput dans le sud de l’Inde à% dans l’essai MRC du Medical Research Council britannique Des estimations systématiquement élevées d’efficacité ont été rapportées pour la vaccination du BCG infantile. contre les maladies primaires progressives sévères Des études précédentes ont noté une association positive entre l’efficacité du vaccin BCG contre la maladie pulmonaire et la distance de l’équateur à laquelle des études ont été menées , possiblement liée à l’exposition aux mycobactéries environnementales. commun à des endroits éloignés de l’équateur Conformément à cette hypothèse, une sous-analyse récente de l’essai de Chingle gestation une certaine protection% efficacité chez les participants qui avaient une faible réactivité tuberculinique et aucune réaction à l’antigène mycobactérien non tuberculeux Mycobacterium intracellulare au départ D’autres explications possibles de la variabilité de l’efficacité du BCG contre les maladies pulmonaires incluent le rôle de la qualité de l’étude les souches induisent différents niveaux de protection Une meilleure compréhension des raisons pour lesquelles l’efficacité du vaccin BCG varie dans une large mesure est importante pour éclairer l’évaluation de la nouvelle génération de vaccins antituberculeux soumis à des essais cliniques , dont la plupart sont conçus pour renforcer la protection par le BCG Nous avons effectué une revue systématique de tous les essais BCG rapportés, pour estimer l’efficacité du BCG contre la tuberculose pulmonaire, miliaire et méningée et examiner les associations des caractéristiques de l’étude, y compris la naïveté immunologique à l’infection, avec efficacité

Méthodes

accord par un troisième examinateur Nous avons récupéré des articles complets si l’évaluation de l’abrégé n’était pas possible ou si l’examinateur les considérait comme potentiellement éligibles. Ce document se limite aux résultats d’essais randomisés ou quasi-randomisés ayant révélé des résultats pulmonaires, tuberculeux ou méningés. Un spécialiste de l’information a aidé à combiner MeSH Medical Subject Headings et des termes de mots pour la maladie et l’intervention dans des stratégies de recherche appropriées pour les différentes bases de données Termes de recherche inclus tuberculose, bacille tuberculeux *, M bovis, M africanum, M canetti, M microti, et M tuberculosis Termes pour l’intervention inclus BCG vaccin, BCG et bacille Calmette voir annexe supplémentaire pour les sources et la stratégie de recherche Nous avons identifié des publications en double ou multiples, et utilisé le plus récent données disponibles dans les analyses One personne a extrait les données sur des formulaires pilotés structurés, une autre exactitude vérifiée et l’exhaustivité Pour les publications en langue non anglaise, personne a discuté et accepté les données à extraire avec un extracteur parlant couramment la langue de publication Les désaccords ont été résolus par des discussions avec d’autres membres de l’étude Comme la plupart des articles ont été publiés auparavant, les auteurs n’ont pas été contactés si les données n’étaient pas disponibles. Nous avons extrait les caractéristiques des essais, les définitions des cas, les résultats et les résumés des résultats. tests de sensibilité à la tuberculine un marqueur d’infection antérieure à Mycobacterium tuberculosis ainsi que des signes de sensibilisation à d’autres mycobactéries avec PPD purifié ont été réalisés et si un protocole de test rigoureux a été utilisé Les participants vaccinés comme nourrissons étaient présumés tuberculiniques. tuberculine Le protocole de test tuberculinique non restrictif était défini comme étant un protocole qui n’excluait pas les participants non infirmes après un test tuberculinique avant la vaccination, ou qui excluait les sujets sur la base d’un protocole de test tuberculinique. La variation de la souche BCG a été évaluée en termes de lignage d’atténuation, dont la base moléculaire a été classée par Brosch et al Nous avons classé les souches dans les groupes proposés Nous avons également testé une hypothèse selon laquelle il y aurait une perte de protection Les souches de BCG ont évolué avec le temps. Nous avons évalué le risque de biais dans les résultats des essais basés sur l’outil de risque de biais de la Collaboration Cochrane , avec des éléments spécifiques aux essais BCG. En outre, nous avons évalué la probabilité de biais de détection diagnostique spécifique au mode de pré déclaration de tuberculose pulmonaire, basée sur Clemens et al , qui a noté qu’une proportion substantielle de tuberculose est manquée si la maladie est identifiée uniquement par un suivi passif. Il existe donc un potentiel de biais si les évaluateurs étaient conscients de l’hypothèse du pas aveuglé à la présence ou l’absence d’une cicatrice BCG Les essais dans lesquels le suivi était actif avec une radiographie thoracique régulière ou d’autres évaluations ont été jugés à faible probabilité d’un tel biais, que les évaluateurs soient ou non aveugles, comme les essais avec suivi passif. Les essais utilisant d’autres méthodes de vérification ont été jugés plus susceptibles de biais de détection diagnostique. Pour chaque essai, nous avons estimé le rapport de taux RR de la tuberculose, en comparant les vaccinés avec les participants non vaccinés. L’efficacité du vaccin est définie comme suit: [- RR] Les résultats groupés, ainsi que les valeurs fixes et Les effets cumulatifs à effets aléatoires ont été obtenus à partir des méta-analyses à effets aléatoires à effet fixe et à effets aléatoires DerSimonian et Laird des taux de logarithmes de chaque étude. Si l’un des groupes randomisés d’un essai présentait des cas, a été ajouté à chaque cellule du tableau × Les résultats des deux types de méta-analyse ont été inclus dans les parcelles forestières; Les différences entre les deux peuvent suggérer la présence de petits effets de l’étude Nous avons également examiné les effets de contrainte possibles en traçant les RR estimés par rapport à l’année où l’étude a commencé.Les différences d’efficacité entre les sous-groupes d’études ont été quantifiées. L’hétérogénéité entre les études a été quantifiée en estimant la variance entre les études τ Dans les placettes forestières et les méta-analyses, τ a été estimée à l’aide de l’estimateur de la méthode des moments proposée par DerSimonian et Laird Pour les analyses de méta-régression , en utilisant la commande metareg dans Stata

RÉSULTATS

Des articles et des résumés, nous avons identifié des articles pour la récupération Nous avons inclus des articles pertinents dans des langues autres que l’anglais Ces articles ont rapporté des données sur des essais randomisés ou quasi-randomisés. des essais ont été menés aux États-Unis entre et ; en Inde entre et ; et chacun au Canada a commencé en , au Royaume-Uni , en Afrique du Sud et en Haïti Le tableau supplémentaire du tableau donne plus de détails sur chaque essai

Premières données des auteurs, début de l’entrée en fin de suivi, aucune bande de BCG vaccinée / non vaccinée, distance de l’âge de l’équateur lors de la vaccination et de la tuberculine condition. Test de rigueur, le cas échéant Probabilité de détection diagnostique Biais Souffle vaccinal Saskatchewan Infants Ferguson a – / & gt; ° Néonatal Frappier inférieur / Pasteur -S, -S Amérindien natif a – / ° – ° Âge scolaire, rigoureux Phipps inférieur / Pasteur utilisé sur les sites américains; Pasteur utilisé sur les sites de l’Alaska Chicago Nourrissons CCH Rosenthal a – / ° – ° Néonatal Pasteur inférieur, Tice Turtle et Rosebud Nourrissons Aronson – / ° – ° Néonatal Phipps inférieur, Chicago Nourrissons TB HH Rosenthal – / ° – ° Pasteur inférieur néonatal, Tice Ida B Wells Projet de logement Rosenthal – / ° – ° Age scolaire, rigoureux Pasteur inférieur, Tice US Santé mentale Patients Rosenthal – / ° – ° Autre âge, rigoureux Pasteur supérieur, Tice Illinois Handicapé mental Bettag – / ° – ° Autre âge, plus rigoureux Supérieur Non précisé Georgia School Shaw – / ° – ° Age scolaire, rigoureux Plus haut Tice K, L, E, L, E Porto Rico Enfants Palmer a – / ° – ° Age scolaire, non significatif Phipps Supérieurs Madanapelle Frimodt-Moller – / ° – ° Autre âge, rigoureux Bas Danois / Copenhague Géorgie / Alabama Palmer a – / ° – ° Autre âge, non significatif TICE supérieur MRC MRC a – / & Gt; ° École ag e, rigoureux Bas Minerais Danois / Copenhague Gold Coers Coetzee – / ° – Autre age, non significatif Bas Glaxo Haiti Vandiviere – / ° – ° Autre age, non significatif Bas Frappier / Montreal, – Chingleput Baily – / ° – ° Autre âge, non significatif Bas Danois / Copenhague /, Paris / Pasteur- P Bombay Nourrissons Mehta b / ° – ° Néonatale Bas Danois / Copenhague Agra Mehrotra b / ° – ° Age scolaire, non significatif Bas Non précisé Premier auteur Années, début de l’entrée à la fin du suivi Aucune bande de vaccination non vaccinée par le BCG, distance de l’âge de l’équateur à la vaccination et dépistage de la tuberculine Rigueur, le cas échéant Probabilité de détection diagnostique Souche vaccinale Souche Saskatchewan Infants Ferguson a – / & gt; ° Frappier inférieur néonatal / Pasteur -S, -S Aronson amérindien a – / ° – ° Âge scolaire, rigoureux Phipps / Pasteur inférieur utilisé sur les sites américains; Pasteur utilisé sur les sites de l’Alaska Chicago Nourrissons CCH Rosenthal a – / ° – ° Néonatal Pasteur inférieur, Tice Turtle et Rosebud Nourrissons Aronson – / ° – ° Néonatal Phipps inférieur, Chicago Nourrissons TB HH Rosenthal – / ° – ° Pasteur inférieur néonatal, Tice Ida B Wells Projet de logement Rosenthal – / ° – ° Age scolaire, rigoureux Pasteur inférieur, Tice US Santé mentale Patients Rosenthal – / ° – ° Autre âge, rigoureux Pasteur supérieur, Tice Illinois Handicapé mental Bettag – / ° – ° Autre âge, plus rigoureux Supérieur Non précisé Georgia School Shaw – / ° – ° Age scolaire, rigoureux Plus haut Tice K, L, E, L, E Porto Rico Enfants Palmer a – / ° – ° Age scolaire, non significatif Phipps Supérieurs Madanapelle Frimodt-Moller – / ° – ° Autre âge, rigoureux Bas Danois / Copenhague Géorgie / Alabama Palmer a – / ° – ° Autre âge, non significatif TICE supérieur MRC MRC a – / & Gt; ° École ag e, rigoureux Bas Minerais Danois / Copenhague Gold Coers Coetzee – / ° – Autre age, non significatif Bas Glaxo Haiti Vandiviere – / ° – ° Autre age, non significatif Bas Frappier / Montreal, – Chingleput Baily – / ° – ° Autre âge, non significatif Danois / Copenhague /, Paris / Pasteur- P Bombay Nourrissons Mehta b / ° – ° Néonatal Danois bas / Copenhague Agra Mehrotra b / ° – ° Age scolaire, non significatif Inférieur Non spécifié Abréviations: BCG , Bacille de Calmette et Guérin; CCH, hôpital County Cook; MRC, Conseil de recherches médicales; TB HH, tuberculose méniscale: résultats miliaire et / ou méningés rapportés ainsi que les résultats de la maladie pulmonaireb Date de publication de l’étude a été utilisée si la date de début de l’étude n’était pas disponible

Protection contre la tuberculose pulmonaire

L’efficacité du BCG contre la tuberculose pulmonaire variait d’une protection substantielle, dans l’essai britannique MRC RR; % intervalle de confiance [IC], -, à l’absence de bénéfice cliniquement important, dans l’essai de Chingleput RR,; % IC, – La figure montre le rapport des taux de tuberculose pulmonaire entre les sujets vaccinés par le BCG et les témoins dans chaque essai, stratifié selon l’âge à la vaccination et la rigueur des tests tuberculiniques de prévaccination, avec des effets globaux à effets fixes et aléatoires. à l’intérieur des strates, et les estimations de l’hétérogénéité entre les essais Il y avait moins d’hétérogénéité au sein des strates toutes les estimations de τ & lt; que dans l’ensemble τ = La protection moyenne par le BCG était la plus élevée dans les essais de vaccination à l’âge scolaire avec des tests tuberculiniques rigoureux avant la vaccination RR; % CI, – et études de vaccination néonatale RR,; % CI, – Les estimations d’effets fixes et aléatoires étaient similaires dans les strates et globalement Il n’y avait aucune preuve de protection dans les essais incluant des participants plus âgés que l’âge scolaire, bien qu’une certaine protection ait été trouvée chez les adultes dans certains essais

Figure Vue largeTarifs et intervalles de confiance pour la tuberculose pulmonaire, stratifiés selon l’âge vaccinés et la rigueur des tests de tuberculination à la prévaccination Essais inclus dans cette revue, classés par année d’étude Le groupe «autres» inclut les études dans lesquelles les personnes âgées ont été vaccinées. ainsi que ceux dans lesquels le BCG a été administré à tout âge * La date de publication de l’étude a été utilisée si la date de début de l’étude n’était pas disponible Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CCH, hôpital du comté de Cook; CI, intervalle de confiance; Méthode D L, DerSimonian et Laird; M-H, méthode de Mantel-Haenszel; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, ménages tuberculeux; TBPT, Essai de prévention de la tuberculoseFigure View largeTélécharger slideRate ratios et intervalles de confiance en% pour la tuberculose pulmonaire, stratifié par âge tuberculination et rigueur de la tuberculination avant la vaccination Essais inclus dans cette revue, classés par année d’étude début Le groupe «autre» inclut les les personnes ont été vaccinées ainsi que celles chez qui le BCG a été administré à tout âge * La date de publication de l’étude était utilisée si la date de début de l’étude n’était pas disponible Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CCH, hôpital du comté de Cook; CI, intervalle de confiance; Méthode D L, DerSimonian et Laird; M-H, méthode de Mantel-Haenszel; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, ménages tuberculeux; TBPT, essai de prévention de la tuberculoseConformément aux observations précédentes, il y avait des différences marquées dans l’efficacité estimée selon la latitude à laquelle les essais étaient menés. L’effet protecteur du BCG était en moyenne plus élevé dans les essais menés aux latitudes les plus éloignées de l’équateur. dans les strates de latitude que dans l’ensemble, il y avait évidence d’hétérogénéité entre les essais à & gt; ° latitude τ =, La protection était en général absente ou faible dans les essais plus proches des latitudes de l’équateur & l ° ° et ° – Parmi les essais les évaluateurs ont été considérés comme aveuglés par rapport au statut vaccinal des participants, ou s’il y avait une surveillance active, il y avait une variation considérable entre les études, mais l’effet protecteur moyen du BCG contre la tuberculose pulmonaire était plus élevé. % CI, – que dans les essais avec une probabilité plus élevée de biais de détection diagnostique RR; % CI, – Figure

Figure Vue largeTarifs et intervalles de confiance pour la tuberculose pulmonaire, stratifiés selon la latitude du lieu d’étude Classés par année d’étude * Date de publication de l’étude si la date de début de l’étude n’était pas disponible Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CCH, hôpital du comté de Cook; CI, intervalle de confiance; Méthode D L, DerSimonian et Laird; M-H, méthode de Mantel-Haenszel; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, ménages tuberculeux; TBPT, Essai de prévention de la tuberculoseFigure View largeTélécharger slideRate ratios et intervalles de confiance% pour la tuberculose pulmonaire, stratifié par latitude de lieu d’étude Commandé par année d’étude début * Date de publication de l’étude a été utilisée si la date de début de l’étude n’était pas disponible Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CCH, hôpital du comté de Cook; CI, intervalle de confiance; Méthode D L, DerSimonian et Laird; M-H, méthode de Mantel-Haenszel; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, ménages tuberculeux; TBPT, procès pour la prévention de la tuberculose

Figure Vue largeTarifs de taux de tarification en cas de tuberculose pulmonaire, estimés à l’aide d’une méta-analyse à effets aléatoires, selon les caractéristiques de l’essai Les taux et les intervalles de confiance en% sont indiqués Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; DU, duplication; TB, tuberculoseFigure View largeTélécharger Diapositive Taux de tarification de la tuberculose pulmonaire, estimés à l’aide d’une méta-analyse à effets aléatoires, selon les caractéristiques de l’essai Taux ratios et% d’intervalles de confiance sont indiqués Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; DU, duplication; Tuberculose, tuberculose Lorsque les essais ont été stratifiés selon la lignée de la souche BCG, il y avait une hétérogénéité substantielle entre les essais dans chaque strate, et l’effet moyen de la vaccination par le BCG était similaire pour chaque groupe de la souche. Figure Il n’y avait pas de relation claire entre l’efficacité estimée du vaccin et l’année de début de l’essai, soit globalement, soit dans le groupe de souches Figure

Figure Vue détailléeDisque de téléchargement des courbes de taux estimés pour la tuberculose pulmonaire, selon l’année de début de l’étude et la catégorie de souche BCG DU-DU-IV, la duplication en tandem et la quatrième forme de duplication en tandem; DU-III, troisième forme de duplication en tandem; DU-IV, quatrième forme de duplication en tandem, selon Brosch et al Les données d’efficacité pour les essais Native American et Chingleput ont été fournies pour différentes souches de BCG, ce qui explique les résultats supplémentaires dans ce graphique Abréviations: BCG , Bacille de Calmette et Guérin; DU, duplicationFigure View largeTélécharger slideCalculateur des taux estimés pour la tuberculose pulmonaire, selon l’année de début de l’étude et la catégorie de souche BCG DU-DU-IV, la duplication en tandem et la quatrième forme de duplication en tandem; DU-III, troisième forme de duplication en tandem; DU-IV, quatrième forme de duplication en tandem, selon Brosch et al Les données d’efficacité pour les essais Native American et Chingleput ont été fournies pour différentes souches de BCG, ce qui explique les résultats supplémentaires dans ce graphique Abréviations: BCG , Bacille de Calmette et Guérin; DU, duplication Des analyses de méta-régression non dérivées suggèrent que, parmi les caractéristiques de l’essai considérées, la distance de l’équateur et l’âge à la rigueur des tests de vaccination / tuberculine expliquent la majorité des variations entre essais de l’effet du BCG résiduel τ = et respectivement utiliser un modèle de méta-régression sans caractéristiques d’étude; La protection moyenne était plus faible dans les essais menés au ° – ° et ° – °, comparé à ceux menés au &> latitude. Il y avait aussi de bonnes preuves que la protection était plus faible dans les essais incluant les participants plus âgés que dans les études de vaccination néonatale. Il y avait des preuves que la protection moyenne était plus faible dans les études avec un plus grand risque de biais de détection diagnostique que dans les études avec moins de probabilité de biais, bien que cette caractéristique n’explique que% de l’hétérogénéité entre essais. étudier les caractéristiques de conception ou la souche BCG

Ratios tabulaires des rapports de taux comparant la tuberculose pulmonaire chez les personnes vaccinées et non vaccinées, estimés à l’aide de méta-régression Caractéristiques de l’étude Nombre d’essais Ratio% CI Modèle univariable Modèle à deux variables Modèle multivariable τ = Ratio taux Taux CI CI Valeur b Taux Ratiosc% CI P Valeur τ Ratio du Taux Ratiosd% CI P Valeur Latitude & gt; ° – ref Inclus dans tous les modèles réf ° – ° – – – ° & lt; ° – – – e Âge à la vaccination / tuberculine / rigueur de test Néonatale – ref ref ref Âge scolaire / rigoureux – – – – Age scolaire / non significatif – – – – Autre âge / rigoureux – – – – Autre âge / non significatif – – – e – e Biais de détection diagnostique Plus faible risque de biais – ref ref ref bi comme – – e – e La séquence d’allocation a-t-elle été correctement générée? Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais plus important – – – e L’allocation de traitement était-elle correctement masquée Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais – – – e de l’intervention allouée évitée pendant l’étude Risque de biais plus faible – réf ref Risque de biais plus élevé – – – e Les rapports de l’étude sont-ils exempts de la suggestion de rapports sélectifs sur les résultats Risque de biais plus élevé – ref e La détermination des cas est terminée Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais plus élevé – – – e BCG souche, g DU-DU-IV – réf réf. DU-III – – – DU-I V – – – Otherh – – – e Caractéristiques de l’étude Nombre d’essais Taux Ratioa% CI Modèle univariable Modèle à deux variables Modèle multivariable τ = Ratio de taux Taux% CI P Valeur b τ Ratio de taux Ratiosc% CI P Valeur τ Ratio de taux Ratiosd % CI P Valeur Latitude & gt; ° – ref Inclus dans tous les modèles réf ° – ° – – – ° & lt; ° – – – e Âge à la vaccination / tuberculine / rigueur de test Néonatale – ref ref ref Âge scolaire / rigoureux – – – – Âge scolaire / non significatif – – – – Autre âge / rigoureux – – – – Autre âge / non significatif – – – e – e Biais de détection diagnostique Plus faible risque de biais – ref ref ref Plus grand risque de biais – – – e – eséquence correctement générée Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais plus élevé – – – e L’allocation du traitement est-elle suffisamment masquée? Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais plus élevé – – – e La connaissance de l’intervention a été prévenue pendant l’étude de biais – ref ref Risque accru de biais – – – e Les rapports de l’étude sont-ils exempts de la suggestion d’une notification sélective des résultats Risque de biais plus faible – ref ref Risque de biais plus élevé – – – e La constatation des cas est terminée – ref ref Plus grand risque de biais – – – e BCG souche, g DU-DU-IV – ref ref DU-III – – – DU-IV – – – Otherh – – – Abréviations: e BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CI, intervalle de confiance; DU, duplication; ref, catégorie de référence, τ, variance estimée entre les études Les effets estimés présentés dans la figure diffèrent de ceux présentés ici, en raison de la différence entre la méta-régression et la méta-analyse stratifiée à effets aléatoires b Valeur P globale du modèle pour le test de l’hypothèse qu’aucune variable n’est associée à l’efficacité globale du BCG Ajusté pour la catégorie de latitude Ajusté pour toutes les autres variables du modèle La valeur P est pour le test de l’hypothèse nulle qu’il n’y a pas d’association entre la covariable et l’efficacité globale du BCG. de Bronsch et al g Deux essais ont rapporté des résultats stratifiés en fonction de la souche. Pas possible d’identifier la souche utilisée. Voir grand.Comme la latitude a déjà été associée à la protection par le BCG, nous avons ensuite ajusté les modèles de méta-régression. indiqué que la latitude et l’âge de la vaccination / la rigueur des tests tuberculiniques pourraient expliquer Le modèle de régression multivariable final, qui a également expliqué l’hétérogénéité entre essais, incluait les variables latitude, âge à la vaccination / rigueur des tests tuberculiniques et probabilité de biais de détection diagnostique. Les ratios estimés des RR étaient atténués par rapport à analyses univariées, mais chacune de ces caractéristiques était associée séparément à l’effet du BCG,

Protection contre la tuberculose méningée ou miliaire

Les essais portant sur la tuberculose méningée et la tuberculose miliaire ont trouvé une protection substantielle par le BCG RR; % CI, -, avec peu de preuves d’hétérogénéité entre essais P =, Figure Protection apparue plus grand dans les essais de vaccination néonatale RR,; % CI, – et les essais de vaccination à l’âge scolaire avec des tests tuberculiniques rigoureux RR; % IC, – Les essais de tuberculinémie non testante à l’âge scolaire et à différents âges ont trouvé peu de preuves de protection. Cependant, les ratios de RR ont été estimés de façon imprécise dans les analyses de méta-régression. Il n’y avait aucune preuve Le BCG variait selon cette caractéristique ou d’autres caractéristiques de l’essai

Figure Vue largeTarifs et intervalles de confiance pour la tuberculose méningée et / ou miliaire, stratifiés selon l’âge à la vaccination et la rigueur des tests tuberculiniques Résultats groupés de la méta-analyse à effets fixes seulement parce que le nombre d’études était petit, classé par année d’étude Le résultat est la tuberculose miliaire seulement. Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CI, intervalle de confiance; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, ménages tuberculeuxFigure View largeTélécharger la tableTarifs et intervalles de confiance pour la tuberculose méningée et / ou miliaire, stratifiés par âge à la vaccination et rigueur tuberculinique Résultats groupés de la méta-analyse à effets fixes uniquement car les nombres d’études étaient petits, classés par année Début de l’étude * Le résultat est tuberculose miliaire seulement Abréviations: BCG, Bacille de Calmette et Guérin; CI, intervalle de confiance; MRC, Conseil de recherches médicales; PY, années-personnes; RR, taux de tarification; Tuberculose, tuberculose; TB HH, les ménages tuberculeux

DISCUSSION

Les études ont examiné l’efficacité sur des périodes de suivi variables Une alternative de restriction à la même période aurait réduit le nombre d’études qui pourraient être incluses Nos analyses multivariées comprenaient des variables, ce qui est important par rapport au nombre total d’études Par conséquent, notre constatation que les caractéristiques pourraient expliquer toute la variation entre les essais de l’effet du BCG sur la tuberculose pulmonaire doit être interprétée avec prudence. Trop peu d’essais sur la tuberculose miliaire et méningée permettent une analyse complète de l’hétérogénéité entre essais. l’efficacité a persisté après ajustement, peut-être même parce qu’un test tuberculinique rigoureux n’exclut pas toute sensibilisation aux mycobactéries environnementales. D’autres explications proposées incluent les différences génétiques humaines, les différences génotypiques entre les mycobactéries infectantes ou diverses explications proposées pour l’association de la protection à la latitude: exposition à la lumière ultraviolette en raison de son effet meurtrier mycobactérien; Les études précédentes ont conclu que ces facteurs sont des explications moins plausibles que l’exposition à des mycobactéries environnementales Des études systématiques antérieures ont révélé des variations substantielles entre les essais de protection estimée par le BCG contre la tuberculose pulmonaire. , et évaluer l’efficacité protectrice moyenne estimée à% Cependant, en l’absence d’explications de l’hétérogénéité, une telle moyenne ne peut pas être appliquée à l’utilisation du BCG dans un milieu ou une population particulière.Il est bien connu qu’il existe des différences génétiques Brosch et al ont récemment utilisé le séquençage du génome pour postuler que les vaccins BCG dérivés avant ou peuvent être immunologiquement supérieurs aux plus récents et largement utilisés variantes Nous avons trouvé peu de preuves d’une association entre estim effets du BCG avec l’année où chaque essai a commencé ou que les effets varient selon les groupes proposés, y compris les souches actuellement utilisées: Danemark dans le groupe III, Russie dans le groupe I et Japon également dans le groupe I En accord avec les résultats de l’essai UK MRC , qui a trouvé une protection équivalente par la souche Copenhagen de BCG et un vaccin dérivé de Mycobacterium microti campagnol Une explication possible de la faible protection observée dans les essais dans le sud des États-Unis. Les résultats ont suggéré que l’exposition à certains antigènes mycobactériens non tuberculeux pourrait masquer l’efficacité observée du BCG, en fournissant une certaine protection contre la tuberculose dans les groupes non vaccinés, ce qui n’était pas le cas pour le Royaume-Uni. renforcé par la vaccination par le BCG Les auteurs ont également noté que les populations du sud des États-Unis, où les essais ont été menés, ont L’hypothèse selon laquelle l’exposition à des mycobactéries environnementales avant ou après le BCG induit une réponse immunitaire similaire à celle induite par le BCG, de sorte que le BCG peut ajouter peu, a été étayée par des études animales et humaines [, Des études d’immunogénicité plus récentes suggèrent que l’exposition à des antigènes mycobactériens non tuberculeux pourrait également empêcher la vaccination par le BCG d’offrir une protection lorsque l’infection précède la vaccination Nos résultats concordent avec ces hypothèses, peut-être plus cohérentes avec le BCG. La vaccination BCG est recommandée à la naissance ou au premier contact avec les services de santé, en tenant compte du statut VIH Notre revue systématique suggère que le BCG confère également une protection contre les maladies pulmonaires, le plus grand fardeau. de tuberculo sis, administré à la fois dans la petite enfance et à l’âge scolaire, à condition que les enfants ne soient pas déjà infectés par M. tuberculosis ou sensibilisés à d’autres infections mycobactériennes. On a observé une protection contre les maladies pulmonaires chez les nourrissons de Bombay. Le BCG est administré avant l’exposition à la tuberculose et aux mycobactéries environnementales, il peut fournir une protection significative. D’autres preuves de protection dans les populations proches de l’équateur du BCG avant l’infection renforceraient ces résultats. avoir des implications pour l’évaluation de nouveaux vaccins antituberculeux En association avec le BCG, il faut démontrer que les nouveaux vaccins offrent une protection supplémentaire contre les maladies pulmonaires. Les nouveaux vaccins « analogues au BCG » ne peuvent protéger que s’ils sont administrés avant l’exposition à la tuberculose. ]

Remarques

Remerciements Nous remercions Margaret Burke, qui a conçu et mené des recherches dans des bases de données bibliographiques; le personnel et les étudiants de l’École d’hygiène et de médecine tropicale de Londres, de l’Agence de protection de la santé et de l’Université de Bristol pour la traduction de documents non anglophones; et John Watson et David Elliman pour des discussions et des commentaires utiles. Soutien financier Ce travail a été soutenu par le Centre de coordination de l’évaluation, des essais et des études de l’Institut national britannique de la recherche sur la santé http: // wwwnetsccacuk / about /; numéro de subvention // Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent comme pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués