Pentoxifylline orale combinée à l’antimoine pentavalent: un essai randomisé pour la leishmaniose muqueuse

Contexte La leishmaniose muqueuse est associée à des lésions tissulaires intenses et à une forte production de facteur de nécrose tumorale-α. L’échec thérapeutique survient dans jusqu’à% des cas; les patients qui connaissent un échec du traitement nécessiteront & gt; Nous avons déjà montré qu’un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale-α pentoxifylline combiné avec Sbv guéri% patients réfractaires à la monothérapie avec SbvMethods Un essai en double aveugle contre placebo impliquant des patients atteints de leishmaniose muqueuse évalué Efficacité de la pentoxifylline administrée en association avec le Sbv, comparée au traitement par Sbv seul Onze patients ont été randomisés pour recevoir Sbv plus pentoxifylline par voie orale pendant plusieurs jours, et les patients ont reçu Sbv plus placebo par voie orale Le critère de guérison était une guérison complète des lésions. Le temps de cicatrisation ± écart-type dans le groupe pentoxifylline était de ± jours, comparé à ± jours dans le groupe placebo P = Le groupe de pentoxifylline a connu une guérison au cours de Sbv, alors que% de patients du groupe placebo ont eu besoin d’un deuxième traitement. Aucune rechute n’a été documentée dans l’un ou l’autre groupe lors de la visite de suivi clusions L’addition de pentoxifylline à Sbv dans la leishmaniose muqueuse réduit significativement le temps de cicatrisation et évite le besoin d’autres traitements de Sbv

Les leishmanioses sont des maladies causées par des protozoaires qui ont une distribution mondiale et une prévalence globale de millions de cas à l’heure actuelle On estime que des millions d’individus sont à risque d’infection par Leishmania, ce qui entraîne une incidence annuelle de millions de cas de leishmaniose cutanée. , cas de leishmaniose viscérale En Amérique centrale et en Amérique du Sud, la leishmaniose cutanée est un problème majeur de santé publique; dans une zone d’endémicité au sud de Bahia, Brésil, la leishmaniose cutanée causée par Leishmania braziliensis a un taux d’incidence annuel de cas par personne On estime que la leishmaniose muqueuse se développe chez ~% de tous les patients atteints de leishmaniose cutanée L braziliensis La maladie de la muqueuse est observée concomitamment avec ou des mois à des années après la maladie cutanée et est caractérisée par la présence de lésions destructrices qui affectent principalement le nez Les complications comprennent la perforation de la cloison nasale, l’enrouement et la déformation pyramide nasale Une obstruction des voies respiratoires supérieures entraînant la mort a été rapportée Le traitement standard de la leishmaniose muqueuse est l’antimoine pentavalent à haute dose Sbv; mg par kg de poids corporel par jour pendant plusieurs jours, ; Les échecs thérapeutiques peuvent survenir dans jusqu’à [%] des cas De plus, des rechutes peuvent survenir chez jusqu’à […] Ces patients nécessiteront des cycles supplémentaires de Sbv ou d’amphotéricine B pour obtenir une guérison. associés à des taux inférieurs d’échec et de rechute sont essentiels pour le contrôle de la leishmaniose muqueuse Malgré le paradigme selon lequel une réponse immunitaire de type Th est nécessaire pour le contrôle et la guérison de l’infection par Leishmania, les maladies cutanées et muqueuses ont été considérées comme des réactions inflammatoires. Les preuves du rôle de la réponse immunitaire dans la pathogenèse de la leishmaniose muqueuse comprennent la présence d’infiltrats inflammatoires malgré la rareté des parasites dans les échantillons de culture ou de biopsie , les taux élevés d’IFN-γ et de TNF-α dans les PBMC [, -] et l’augmentation de l’expression de ces médiateurs dans le tissu , et une diminution de la capacité de IL- à réguler à la baisse les niveaux de l’exagération La réponse inflammatoire Nous avons déjà montré dans une étude ouverte que% des patients ayant une leishmaniose muqueuse sévère réfractaire au Sbv seul étaient guéris lorsqu’ils étaient traités par un inhibiteur de TNF-α pentoxifylline et Sbv L’étude suivante est un essai randomisé en double aveugle comparant le traitement standard au Sbv contre la leishmaniose muqueuse plus un placebo versus Sbv associé à la pentoxifylline On a mesuré le délai de guérison clinique ainsi que le taux de guérison absolu quelques jours après le traitement. Les patients ont été observés pendant des années.

Patients et méthodes

Conception de l’étude et sélection des patients Cet essai randomisé, en double aveugle contre placebo a porté sur des patients atteints de leishmaniose muqueuse vivant à Corte de Pedra, zone d’endémicité de la transmission de L brésiliensis située dans la partie sud de l’État de Bahia, Brésil Ce site est un centre de référence pour le diagnostic et le traitement de la leishmaniose cutanée et muqueuse L’objectif de cette étude était d’évaluer l’efficacité de la combinaison de Sbv avec la pentoxifylline par rapport au Sbv plus placebo pour le traitement de la leishmaniose muqueuse. La présence d’une leishmaniose muqueuse sévère définie par la présence d’ulcères profonds de la muqueuse et / ou d’infiltration ou de perforation septale a été confirmée par un diagnostic clinique au moins par les méthodes de laboratoire suivantes: un résultat positif au test cutané intradermique avec Antigène de Leishmania, isolement parasitaire par culture, ou histopathologie f indices caractéristiques de la leishmaniose muqueuse L’antigène de Leishmania utilisé pour le test cutané intradermique a été obtenu à partir d’une souche de Leishmania amazonensis MHOM-BR-BA-; μg d’antigène en mL de solution a été injecté dans la peau de l’avant-bras La zone indurée a été mesurée après h, et une réaction a été considérée comme positive si la mesure était & gt; Les patients qui présentaient des ulcères de la muqueuse superficielle, une leishmaniose muqueuse bénigne, un traitement antérieur pour une maladie des muqueuses, un diabète ou une co-infection avec le VIH ou qui n’étaient pas disponibles pour le suivi ont été exclus de l’étude. Après l’obtention du consentement, les patients ont été randomisés, au moyen d’un tableau de randomisation, dans le groupe de traitement combiné ou dans le groupe de contrôle. L’oto-rhino-laryngologiste et les participants ont été exclus de l’assignation toutes les étapes de l’étude, y compris la période de suivi Les patients atteints de leishmaniose muqueuse ont reçu du Sbv méglumine antimoine par voie intraveineuse; Aventis, à la dose de mg par kg de poids corporel par jour, plus pentoxifylline orale Pentox; Les patients affectés au groupe témoin ont reçu le même schéma Sbv plus les pilules placebo orales qui ont été formulées pour apparaître identiques aux jours de pentoxifylline quotidiennement pendant des jours Un comité de surveillance de la sécurité des données a eu accès à l’assignation des patients dans l’événement Effets indésirables Aucun patient n’a reçu de traitement antinéico-maniaque antérieur. Évaluation de l’efficacité Tous les patients ont été évalués tous les jours par un spécialiste de l’oto-rhino-laryngologie. Le critère principal était la réépithélialisation complète du tissu muqueux et aucun signe d’activité inflammatoire dans les jours suivant l’instauration du traitement. L’analyse intermédiaire a été réalisée quelques jours après l’instauration du traitement. Les patients qui ont présenté une aggravation ou une altération des caractéristiques de leurs lésions ont reçu une seconde série de Sbv. Les patients ayant manifesté une cicatrisation partielle mais incomplète quelques jours après le début du traitement ont été évalués. – jours, et ceux qui Les critères secondaires étaient le temps de cicatrisation de la lésion muqueuse et aucun signe de rechute après des années de suivi. Analyse statistique Nous avons adopté des tests non paramétriques pour toutes les analyses statistiques car la taille de notre échantillon n’était pas suffisante pour Justifier les théories asymptotiques standard Les caractéristiques des patients et les profils médicaux à la randomisation, ainsi que pendant la période de suivi, ont été résumés par médiane, moyenne ± ET ou pourcentage, et comparés entre les groupes en utilisant le test exact de Fisher pour les variables catégorielles. Test de Wilcoxon ou test U de Mann-Whitney pour les variables continues Une courbe de Kaplan-Meier couplée au test de log-rank a été utilisée pour évaluer les taux de guérison de la corrélation de Pearson entre la durée des symptômes et l’état du traitement. exécuté

Résultats

Tous les patients inclus dans cette étude présentaient une leishmaniose muqueuse sévère avec atteinte nasale caractérisée par une infiltration granulomateuse et une perforation septale ou un ulcère profond. Les patients qui ont reçu un placebo plus Sbv ou pentoxifylline plus Sbv ne présentaient aucune différence entre les caractéristiques de indication de la bonne mise en œuvre de la table de randomisation La durée des symptômes, principalement caractérisée par une obstruction nasale, était légèrement plus courte dans le groupe recevant un traitement associant pentoxifylline plus Sbv, mais elle n’était pas significativement différente du groupe témoin Evaluer l’influence de la durée des symptômes sur le temps de guérir, nous avons calculé le coefficient de corrélation de Pearson entre la durée des symptômes et l’état de guérison à mois. Le coefficient de corrélation entre la durée du symptôme et le statut de guérison était P = Ainsi, il n’y avait pas d’association significative. Les résultats du test cutané de Leishmania y des valeurs plus élevées pour un diamètre plus grand dans le groupe témoin diamètre médian ± SD, ± mm que le diamètre moyen du groupe pentoxifylline ± SD, ± mm, ainsi que pour les zones correspondantes du site réactionnel zone moyenne ± SD, ± mm vs ± Nous avons également évalué si la durée des symptômes pouvait être corrélée avec une réponse immunologique plus intense du test cutané de Leishmania en tant que marqueur de substitution de la réponse inflammatoire de l’hôte. Le coefficient de corrélation de Pearson entre la durée des symptômes et le résultat du test cutané était P =

Figure Vue largeDownload slideL’aspect clinique de la leishmaniose muqueuse dans un cas représentatif Leishmaniose muqueuse avec infiltration granulomateuse dans la fosse nasale droite et perforation septale chez un patient enrôlé au moment de la randomisation * Perforation septale RNF, fosse nasale droite; Se, septumFigure Vue largeDownload slideL’aspect clinique de la leishmaniose muqueuse dans un cas représentatif Leishmaniose muqueuse avec infiltration granulomateuse dans la fosse nasale droite et perforation septale chez un patient enrôlé au moment de la randomisation * Perforation septale RNF, fosse nasale droite; Se, septum

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques et réponse clinique des patients atteints de leishmaniose muqueuse, par bras de bras View largeDownloadCaractéristiques et réponse clinique des patients atteints de leishmaniose muqueuse, par bras de traitementNext, nous avons évalué la réponse curative clinique définie par réépithélialisation complète de la figure muqueuse dans le groupe pentoxifylline ,% des patients du groupe placebo ont été guéris pendant cette période. Le jour et le jour après le début du traitement, aucun cas de maladie active n’a été observé dans le groupe pentoxifylline, tandis que Les patients traités par la pentoxifylline plus Sbv ont guéri significativement plus rapidement que les patients traités avec le placebo plus Sbv ± SD, ± jours vs ± jours; P = Une courbe de Kaplan-Meier montre que la proportion de patients ayant poursuivi la maladie était significativement plus élevée dans le groupe témoin que dans le groupe pentoxifylline P =, par le test log-rank Aucune rechute n’a été documentée pendant la période de suivi de au moins ans après l’arrêt du traitement

Figure vue grandDownload diapositive réépithélialisation complète de la muqueuse et de la perforation septale chez le patient de figure dans les jours suivant le début du traitement avec pentoxifylline plus antimoine pentavalent Sbv LNF, fossette nasale gauche; RNF, fosse nasale droite; Se, septumFigure Vue largeDownload diapositive Réépithélialisation complète de la muqueuse et de la perforation septale chez le patient de la figure dans les jours suivant le début du traitement par pentoxifylline plus antimoine pentavalent Sbv LNF, fossette nasale gauche; RNF, fosse nasale droite; Se, septum

Figure vue largeTélécharger les estimations Kaplan-Meier de la proportion de patients non guéris avec pentoxifylline plus traitement anti-Sbv pentavalent antimoine ou placebo plus traitement Sbv P =, par le test du log-rank; et P =, par le test de Wilcoxon View largeTéléchargement slideKaplan-Meier estimations de la proportion de patients non traités avec pentoxifylline plus pentavalent antimoine traitement Sbv ou un placebo plus traitement Sbv P =, par le test de log-rank; et P =, par le test de Wilcoxon. Des effets indésirables légers ont été observés plus fréquemment dans le groupe Sbv plus pentoxifylline, y compris les patients nauséeux; patient arthralgique; et étourdissements, douleurs abdominales et diarrhée. Dans le groupe traité par placebo et Sbv, le patient s’est plaint d’anorexie, de nausées et de myalgies. Aucun patient des deux groupes n’a arrêté le traitement à cause de ces effets indésirables.

Discussion

, mais les effets indésirables graves et le besoin d’hospitalisation pour administrer le médicament augmentent le coût et limitent son utilisation, en particulier dans les zones rurales où la leishmaniose muqueuse survient le plus fréquemment. Le développement d’un traitement plus efficace de la leishmaniose muqueuse est un objectif majeur. Cet essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo démontre que la pentoxifylline associée au Sbv accélère significativement le temps de cicatrisation de la leishmaniose muqueuse. De plus, les patients atteints de leishmaniose muqueuse traités avec cette combinaison ont un taux de guérison en cours de traitement, comparé au taux de guérison en% observé dans le groupe témoin. Aucune récidive précoce de leishmaniose n’a été observée pendant une durée de suivi minimale des années. La leishmaniose muqueuse a un spectre de présentation clinique allant des lésions nodulaires aux ulcères profonds qui, localisés dans la septum, peut conduire à la perforation On sait que la durée de la maladie a Dans cette étude, aucune différence significative n’a été observée entre les groupes concernant la durée de la maladie, la sévérité de la maladie et la réponse inflammatoire mesurée par l’hypersensibilité retardée. Leishmania test cutané Études précédentes sur des hamsters avec Leishmania L’infection à Vianna panamensis a montré que l’infection chez les mâles entraînait des lésions et une sévérité significativement plus importantes de la maladie. Malgré le fait que, dans notre étude, le groupe placebo était plus nombreux que le groupe pentoxifylline, aucune différence statistiquement significative n’a été observée. La preuve du rôle de la réponse immunitaire dans la pathogenèse de la leishmaniose cutanée et muqueuse a des implications pour la thérapie de ces maladies infectieuses obèse. Il est clair qu’une réponse immunitaire de type Th avec IFN-γ production et synthe d’oxyde nitrique Cependant, les patients atteints de leishmaniose muqueuse développent une maladie malgré une forte réponse immunitaire cellulaire Il existe des preuves que les parasites restent dans l’hôte après la résolution de la maladie et que les lésions tissulaires observé dans la leishmaniose muqueuse est liée à une réponse immunitaire non modulée avec une production accrue de cytokines pro-inflammatoires et un manque de fonction effectrice ou régulatrice par les cytokines, telles que IL- Le concept que l’infection L braziliensis peut déclencher une réponse immunitaire intense et persistante avec Il a été rapporté que les agents qui affectent principalement le système immunitaire, tels que le facteur stimulant les colonies de granulocytes macrophages et la pentoxifylline, accélèrent le temps de cicatrisation de la leishmaniose cutanée. et pour guérir la leishmaniose muqueuse que je Notre rapport étend l’utilisation de la pentoxifylline à la forme la plus grave de la leishmaniose: la maladie de la muqueuse sévèrePentoxifylline est une méthylxanthine qui était à l’origine sous licence aux États-Unis pour le traitement de la maladie vasculaire périphérique , mais a récemment été utilisé expérimentalement pour un certain nombre de conditions inflammatoires [, -] Nous avons précédemment montré que la pentoxifylline ajoutée à Sbv est efficace dans le traitement de la leishmaniose muqueuse qui ne répond pas au traitement standard Sbv Il y a aussi eu un rapport de patients ont été traités avec succès pour la leishmaniose cutanée réfractaire avec la pentoxifylline ajoutée à Sbv , et la thérapie combinée avec Glucantime Aventis et la pentoxifylline a été considérée comme plus efficace que le Glucantime seul dans la leishmaniose cutanée du Vieux Monde Ce rapport suggère que la pentoxifylline joue également un rôle dans traitement des patients naïfs de traitement qui ont une grave leishmaniose muqueuse On sait que la pentoxifylline diminue la production de TNF-α , il est possible que ce mécanisme soit responsable de l’amélioration clinique observée. L’inhibition de la production de TNF-α est également une approche thérapeutique dans le contrôle de l’érythème noueux , où l’utilisation de la pentoxifylline a également été indiquée Dans notre étude ouverte impliquant des patients atteints de leishmaniose muqueuse dont la maladie était réfractaire à au moins les antécédents de traitement par Sbv, nous avons observé que la pentoxifylline plus Sbv diminuait significativement les taux de TNF-α. La présente étude étend l’utilité thérapeutique de cette association thérapeutique à la leishmaniose muqueuse grave non traitée. Ainsi, la pentoxifylline, lorsqu’elle est ajoutée au Sbv, peut entraîner un taux de guérison plus élevé et un temps de cicatrisation plus rapide pour les lésions muqueuses. avec Sbv est, par conséquent, un choix thérapeutique pour les patients atteints de leishmaniose muqueuse qui ont des formes avancées de la malaise

Remerciements

Nous remercions Mme Elbe M Silva pour son assistance de secrétariat, Ednaldo Lima do Lago pour son assistance sur le terrain, et les docteurs Warren Johnson et Daniel Morgan pour leurs suggestions et leur révision du texte.Financement financier Howard Hughes Medical Institute Bourse de recherche internationale pour chercheurs et Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado da Bahia Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: pas de conflits