Pénétration du liquide céphalorachidien de fortes doses de ciprofloxacine intraveineuse dans la méningite

La méningite nosocomiale due aux organismes gram-négatifs est un problème clinique difficile à gérer en raison de la résistance aux antibiotiques et de la mauvaise pénétration de nombreux antimicrobiens dans la barrière hémato-encéphalique. La ciprofloxacine peut traiter cette maladie lorsqu’elle est utilisée à fortes doses. des niveaux fluides de LCF de ciprofloxacine chez un patient atteint de méningite à Pseudomonas aeruginosa qui a été traité avec mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse toutes les heures. Les taux de Ciprofloxacine dans le plasma ont atteint un pic à mg / L sans entraîner d’accumulation – concentrations minimales, & lt; mg / l, alors que le niveau de liquide céphalo-rachidien augmentait à mg / L. Ce niveau de liquide céphalorachidien était confirmé une semaine plus tard. Après une semaine de traitement sans effets secondaires attribuables à la ciprofloxacine, l’organisme a été éradiqué. Nous recommandons l’administration de mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse toutes les heures pour le traitement de la méningite à bacilles Gram négatif difficile à traiter.

La ciprofloxacine est une fluoroquinolone avec une activité significative contre les organismes Gram négatif, avec des CMI pour les bacilles aérobies Gram négatif généralement dans la gamme de – mg / L Elle devrait donc être idéale pour le traitement des infections nosocomiales dues aux organismes Gram négatif. Les données d’homologation du fabricant pour la ciprofloxacine indiquaient des doses orales ou mg en cas d’infections sévères. Seulement après l’enregistrement intraveineux initial, les problèmes liés à la biodisponibilité étaient reconnus Des données subséquentes suggèrent que la surface sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps était similaire à La pénétration des antibiotiques dans le LCR est importante pour la gestion de la méningite bactérienne. La méningite à Pseudomonas aeruginosa est un problème clinique rare mais difficile en raison de la résistance de l’organisme à la plupart des traitements antimicrobiens actuels et des taux relativement faibles de la plupart des antibiotiques extrémité(s). les méninges Ciprofloxaci n a été utilisé pour traiter cette infection avec un certain succès Les premières études sur le traitement par la ciprofloxacine de la méningite à P. aeruginosa ont révélé des résultats mitigés [,,] Les études pharmacocinétiques ont été réalisées avec la dose initiale d’enregistrement, mg qh [,,,] Ces études et d’autres ont néanmoins démontré de façon uniforme la pénétration de la ciprofloxacine dans le LCR, plus encore en présence de méninges enflammées que les méninges non enflammées [,,, -] Une étude clinique a rapporté un résultat positif lorsque des doses plus élevées de ciprofloxacine étaient utilisées. Pour l’utilisation intraveineuse, en particulier dans les infections où les CMI des organismes peuvent être élevés ou la pénétration dans le site de l’infection est limitée, il semblerait que l’utilisation intraveineuse de mg qh pourrait être une meilleure option de dosage Nous avons supposé que une dose plus élevée de ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse entraînerait une augmentation des taux de ciprofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien. Nous avons étudié la pharmacocinétique du plasma et du liquide céphalorachidien de la ciprofloxacine chez un patient gravement malade. avec la méningite à P. aeruginosa qui a été traitée avec mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse, pour documenter l’avantage potentiel de ce régime posologique

Matériaux et méthodes

Antécédents du patient Une femme âgée de un an et qui avait subi une discectomie et une laminectomie a développé une méningite à P. aeruginosa après l’opération; elle a été traitée pendant des semaines avec de la ceftazidime intraveineuse et de la gentamicine, à laquelle l’organisme était sensible. Aucun CMI n’était disponible pour l’isolat original Elle a présenté de nouveau plusieurs semaines plus tard avec un CT d’hydrocéphalie et une méningite à P. aeruginosa récidivante. Solana, Suède a révélé que la CMI de la ciprofloxacine pour l’organisme était mg / L. Son état s’est détérioré rapidement et elle a nécessité une intubation et une ventilation. En raison de ventricules dilatés, un cathéter de drainage intraventriculaire a été inséré et elle a été traitée par g de ceftazidime intraveineuse. avec son jour de gentamicine Son état clinique ne s’est pas amélioré, et h plus tard, mg de ciprofloxacine qh intraveineuse a été ajouté à sa thérapie, et l’administration de gentamicine a été interrompue échantillons de plasma Ciprofloxacin a été administré par un cathéter iv dédié via une pompe péristaltique & gt; h; la première dose a été administrée à: PM Après obtention du consentement éclairé de son plus proche parent, un échantillon de sang artériel a été obtenu le jour h, après le début de la deuxième dose de ciprofloxacine; ces échantillons sanguins ont été ensuite obtenus toutes les heures jusqu’à h après le début de la troisième dose de ciprofloxacine. D’autres échantillons de plasma ont été prélevés le jour et une cuvette a été prélevée le jour.

Tableau View largeTélécharger la lameConcentrations de la ciprofloxacine dans des échantillons de plasma et de LCR d’un patient atteint de méningite à Pseudomonas aeruginosaTable View largeTéléchargement de concentrés de ciprofloxacine dans des échantillons de plasma et de liquide céphalorachidien d’un patient avec Pseudomonas aeruginosa meningitisCSF échantillons Un échantillon CSF -mL pour analyse de ciprofloxacine a été drainé du cathéter intraventriculaire Un autre échantillon de liquide céphalorachidien a été obtenu lorsque la ponction lombaire a été effectuée le jour. Des échantillons de liquide céphalo-rachidien ont été prélevés chez des patients non infectés qui avaient des drains intraventriculaires in situ, car de la pression intracrânienne augmentée; ces contrôles ne recevaient pas de traitement par la ciprofloxacine. Le consentement éclairé pour l’échantillonnage et l’analyse du LCR a été obtenu à partir de leur prochaine analyse. Les taux de Ciprofloxacine dans le plasma et le LCR ont été mesurés par HPLC selon la méthode de Joos et al ; Cette méthode a été adaptée aux ressources de notre laboratoire et à l’application au LCR L’inclusion du chlorhydrate de lomefloxacine comme étalon interne était nécessaire pour compenser les différents niveaux de protéines dans les échantillons de LCR des témoins, les échantillons de LCR des patients atteints de méninges enflammées et les échantillons de plasma

Résultats

Constatations cliniques Les résultats des examens séquentiels du liquide céphalorachidien sont présentés dans le tableau. Notre patiente a continué d’avoir une pléocytose marquée et des taux élevés de protéines suggérant une inflammation continue des méninges avec un compromis présumé de la barrière hémato-encéphalique.

Table View largeTélécharger les résultats sélectionnés des analyses hématologiques, chimiques et microbiologiques des échantillons de liquide céphalorachidien d’un patient atteint de méningite à Pseudomonas aeruginosaTable View largeTélécharger les résultats sélectionnés des analyses hématologiques, chimiques et microbiologiques des échantillons de LCR d’un patient atteint de méningite à Pseudomonas aeruginosaBien que tous les signes L’IRM a révélé des zones multifocales d’ischémie cérébrale. Elle a terminé des semaines de traitement intraveineux par la ceftazidime, et le traitement par la ciprofloxacine par voie orale a été poursuivi pendant plusieurs semaines. Suppression à long terme On croyait que la nécrose de la vascularite cérébrale résultant de la méningite était en grande partie la cause du mauvais pronostic. Niveaux deiprofloxacine Le taux plasmatique maximal du tableau de la ciprofloxacine était plus élevé que précédemment avec une dose de mg qh . Curieusement, la pénétration de la ciprofloxacine dans le liquide céphalo-rachidien semble augmenter jusqu’à h après le début du traitement. Le niveau du liquide céphalorachidien semble alors demeurer constant.

Discussion

À notre connaissance, il s’agit du premier rapport de taux de ciprofloxacine dans le LCR associé à l’utilisation d’un schéma posologique de mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse qh Il y a eu peu d’autres études dans lesquelles cette dose a été utilisée. Les deux études ont montré un faible profil d’effets secondaires, la première étude documentant un taux de saisie% et le dernier montrant aucun effet secondaire attribuable à la ciprofloxacine et aucun accumulation chez les patients ayant une fonction rénale normale Cette dose semble donc être la dose préférée pour l’éradication des microorganismes pour lesquels les CMI sont plus élevées ou lorsque la pénétration de l’agent est limitée Comme pour beaucoup d’autres antibiotiques, la dose intraveineuse optimale de ciprofloxacine est inconnue Nous avons déjà montré que les doses de mg de ciprofloxacine qh peuvent donner un niveau de pointe & gt; fois le MIC et une AUC de & gt; pour les organismes pour lesquels les MIC sont & lt; mg / l Ces données ont également démontré que le taux de ciprofloxacine était maintenu au-dessus de cette CMI pendant la plus grande partie de la période de traitement. La concentration plasmatique maximale était de mg / L, légèrement supérieure aux concentrations observées ailleurs. deux tables d’intervalles de dosage, nous avons estimé une AUCh de presque mgh / L, également plus élevée que ce qui est rapporté ailleurs Ce patient avait une pression intracrânienne nécessitant un drainage intraventriculaire pour des raisons cliniques, nous permettant d’obtenir un certain nombre d’échantillons de LCR programmés. est la première étude clinique des taux de ciprofloxacine dans le LCR avec des prélèvements aussi fréquents. Nous avons pu démontrer des niveaux relativement constants de LCR en présence de concentrations plasmatiques maximales et minimales. Les taux de ciprofloxacine dans le LCR ont montré une concentration élevée: rapport MIC et ont été maintenus pendant une période prolongée. Au-dessus de la CMI Dans l’hypothèse d’un niveau constant de CSF de mg / L, ce résultat extrapole à un ASC de CSF de mgh / L. aucun niveau de référence avec lequel comparer cette constatation; cependant, en supposant que cette dose intraveineuse plus élevée atteindrait des niveaux plus élevés que ceux documentés ailleurs dans le LCR à l’exception des résultats de Wong-Beringer et al , on peut supposer que ce taux est adéquat pour les caractéristiques de la ciprofloxacine Des doses intraveineuses plus basses de ciprofloxacine peuvent produire une AUC inférieure du CSF qui, à son tour, échouera à éradiquer les organismes résistants quelque chose que Wong-Beringer et al ont trouvé lors du traitement de la méningite due à P aeruginosa multirésistante Wong-Beringer et al ont commencé avec une dose de mg qh et, en raison d’un manque d’amélioration clinique, a augmenté la dose à mg qh puis à mg qh À cette dernière dose, ils ont trouvé un niveau de CSF de mg / L; ce niveau est conforme à nos résultats, car nous avons trouvé des niveaux de CSF juste sous mg / L avec mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse qhReports ailleurs de la pénétration de la ciprofloxacine dans le LCR ont montré moins de pénétration avec des méninges non enflammées. Il est difficile d’expliquer complètement le traitement par la ciprofloxacine, car l’état clinique du patient s’est amélioré. La barrière hémato-encéphalique était toujours anormale, comme le suggèrent les caractéristiques inflammatoires persistantes du LCR ou la dynamique de la pénétration et de l’élimination de la ciprofloxacine dans le LCR. obtenir un seul échantillon tardif de LCR, nous sommes incapables de résoudre ce dilemme. La constance relative des taux de LCR suggère un flux lent de la ciprofloxacine à travers la barrière hémato-encéphalique Bien que nous ayons utilisé des doses divisées en mg / j pour atteindre ces niveaux, possibilité qu’un résultat similaire puisse être obtenu par des doses initiales fréquentes suivies de plus de En conclusion, nous avons démontré que des doses élevées de ciprofloxacine par voie intraveineuse mg qh produisent et maintiennent des niveaux de CSF de presque mg / L. Bien qu’aucun pic de ciprofloxacine n’ait été détecté, le niveau constant que ce régime produit dans le LCR se prolonge lorsque la concentration est supérieure à la CMI Comme cette dose n’entraîne aucun effet indésirable et qu’elle s’est avérée sans danger chez les patients ayant une fonction rénale normale, nous recommandons d’envisager l’administration de mg de ciprofloxacine par voie intraveineuse pour le traitement d’un gramme difficile à traiter. méningite bacillaire négative