Maladie cardiaque induite par un médicament antifongique

L’étiologie des cardiomyopathies est classée en groupes principaux dilatés, hypertrophiques, restrictifs et idiopathiques et peut être causée mécaniquement par une myocardite, des anomalies de conduction, une lésion focale directe ou une carence nutritionnelle. D’après notre étude de ce sujet, les données suggèrent que les cardiopathies liées à l’échinocandine Le dysfonctionnement est une maladie induite par un médicament mitochondrial causée par une lésion focale directe des myocytes entorse. Avec l’administration de caspofungine ou d’anidulafungine dans le cœur par cathéter central, l’exposition est susceptible d’induire une toxicité aiguë. Une exposition chronique ou à faible dose peut entraîner une cardiomyopathie hypertrophique; cependant, seules les expositions aiguës ont été explorées à ce jour

échinocandine, toxicité cardiaque, échocardiographie, débit cardiaque Les maladies induites par les médicaments sont communément associées à la pharmacothérapie antimycotique On pourrait prédire un tel résultat lors du traitement d’un pathogène eucaryote infectant un hôte eucaryote Les similitudes cellulaires entre l’hôte et l’organisme fongique envahissant produisent une marge de sécurité plus étroite Comparaison avec d’autres agents antimicrobiens Les effets secondaires les plus préoccupants des traitements antifongiques sont de nature cardiovasculaire, en particulier ceux entraînant une morbidité ou une mortalité significatives. Les premiers agents développés pour combattre les infections fongiques, les polyènes, se sont révélés particulièrement gênants pour les pharmacothérapeutes et les médecins. essayer de prévenir les problèmes induits par les médicaments Le développement des agents antifongiques triazole et échinocandine devrait améliorer la sécurité et possiblement l’efficacité par rapport aux schémas contenant de l’amphotéricine B Les antifongiques triazole inhibent la conversion de l’ergostérol t o le lanostérol via l’inhibition de l’enzyme -α-déméthylase, alors que les échinocandines inhibent → -β-d-glucane synthase dans les levures et les moisissures Bien que les triazoles antifongiques administrés par voie systémique puissent prolonger l’intervalle QTc, il n’y a aucune indication que le mécanisme antifongique les triazoles provoqueraient un possible événement de décompensation cardiaque Il existe des preuves microbiologiques de l’inhibition de la fonction mitochondriale de Candida parapsilosis On pense qu’il s’agit d’un mécanisme additionnel, quoique non communément considéré, d’action antifongique, mais peut entraîner une production d’énergie inadéquate dans les mitochondries. L’oligomycine, un lipopeptide cyclique de la classe des échinocandines, est un antifongique purifié à partir de surnageants recueillis au cours de la croissance de Streptomyces diastatochromogenes. Ce composé et des composés similaires ont été initialement développés. pour l’utilisation humaine, mais ont été trouvés pour causer une profonde mi toxicité tochondriale et ne sont plus utilisés cliniquement Ces agents sont des inhibiteurs connus de la H-ATP synthase L’exposition minimale à l’oligomycine μM empêche la respiration d’état Cette inhibition est incomplète en raison des fuites de protons découplage des mitochondries Acidose métabolique observée due à l’accumulation de lactate avec administration d’oligomycine. Toxicité mitochondriale Sur la base de ces données historiques, il est raisonnable de supposer qu’une certaine toxicité observée des échinocandines disponibles dans le commerce peut être associée à des dommages mitochondriaux

EXAMEN LITTÉRATOIRE DES CAS HUMAINS

conduction anormale secondaire à une hypotension Il a été démontré que les polyènes induisent des effets chronotropes négatifs et une conductance anormale, pouvant conduire à une cardiomyopathie dilatée Des cas de dysrythmie ont été rapportés avec l’amphotéricine B, le plus souvent chez des patients anuriques. Ces événements peuvent être liés à des efflux rapides de potassium provenant de cellules de mammifères pour provoquer des concentrations élevées de potassium extracellulaire, une dépolarisation transmembranaire cardiaque et des arythmies ventriculaires Plusieurs cas rapportés ont également noté une insuffisance cardiaque congestive. Des preuves significatives d’événements cardiovasculaires avec les nouvelles formulations lipidiques plus sûres de l’amphotéricine B ont été rapportées dans la littérature. Cependant, les agents antifongiques azolés clotrimazole, éconazole, voriconazole ont provoqué des événements allant de l’hypokaliémie et la vasodilatation à une inhibition plus importante du calcium. canaux wit Depuis la libération d’amphotéricine dans les s, le signal le plus évident de toxicité cardiaque sévère est venu des rapports récents concernant l’itraconazole. Cet agent antifongique triazole a été approuvé pour le traitement des infections fongiques invasives. En fin de compte, plusieurs cas de toxicité cardiaque associés à l’itraconazole ont inspiré la base de données FAERS de la Food and Drug Administration des États-Unis. De -, des cas de toxicité cardiaque ont été identifiés dans les rapports post-commercialisation. associé à l’itraconazole Par la suite, la Food and Drug Administration FDA a exigé que la fabrication d’émettre une alerte boîte noire dans l’étiquetage paquet Itraconazole comprend maintenant une mise en garde contre l’utilisation chez les patients ayant des antécédents d’insuffisance cardiaque.Dans une étude plus récente, la recherche du système FAERS de à des enregistrements contenus, y compris plusieurs échinocandin n = et azole n = événements indésirables antifongiques «Des troubles cardiaques» ont été rapportés en% et en%, respectivement Caspofungin a rapporté des cas d’insuffisance cardiaque par an, alors que l’anidulafungine et la micafungine ont chacun environ cas par an. Les cas déclarés de caspofongine Le taux d’incidence rapporté pour l’insuffisance cardiaque / les événements cardiovasculaires était de% Ces données suggèrent des résultats cardiaques similaires et peut-être plus menaçants que ce qui avait été initialement prévu. Des rapports récents ont noté que La plupart des individus recevaient une pharmacothérapie par cathéter veineux central dans l’unité de soins intensifs Trois des patients avaient des antécédents de maladie cardiaque et de dysfonction rénale. Un patient avait des antécédents de maladie cardiaque et de dysfonction rénale.Les auteurs ont émis l’hypothèse que la libération d’histamine était l’étiologie sous-jacente. Un syndrome «rouge» associé à une libération probable d’histamine a été signalé pour la première fois chez des adolescents sous perfusion de l’anidulafungine pendant la perfusion du premier. dose Il n’y a pas eu de détérioration hémodynamique et les symptômes et les symptômes ont diminué après l’arrêt de la perfusion. La réintroduction de la perfusion à un rythme plus lent n’a été associée à aucune toxicité subséquente liée à la perfusion hypotension et bradycardie potentiellement mortelles. La récupération rapide a été obtenue après la cessation de la perfusion et la réanimation cardio-pulmonaire Malheureusement, aucun des cas signalés ci-dessus ne mentionne de lactate sérique ou urinaire en série. Les informations d’étiquetage approuvées par la FDA pour les échinocandines signalent un avertissement pour l’histamine-rela. L’administration d’histamine a également été associée à un large éventail d’observations après administration ou libération endogène. La littérature sur l’administration d’histamine chez l’homme ou le rat démontre des effets inotropes et chronotropes positifs avec divers degrés de stimulation vasoactive Cependant, Chez le rat, les effets inotropes et chronotropes positifs induits par l’histamine sont dus à la libération de noradrénaline dans des cœurs de rats perfusés par Langendorff perfusés avec – μM d’histamine, une augmentation maximale de la pression ventriculaire gauche et du flux coronaire a été observée à μM sans influencer significativement le rythme ou le rythme cardiaque. L’histamine a un effet inotrope et vasodilatateur positif dose-dépendant dans ce modèle de coeur de rat isolé. libération comme une étiologie de l’insuffisance cardiaque semble être un explication improbable

REVUE DE LA LITTÉRATURE DES ÉTUDES ANIMALES

Comme les rapports cliniques d’événements cardiaques avec les échinocandines n’ont été publiés qu’avec certains des antifongiques échinocandines, une différence dans la toxicité de l’échinocandine peut exister. Les doses létales signalées de ces agents chez les rats mâles seraient de mg / kg, mg / kg et mg / kg pour l’anidulafungine, la caspofungine et la micafungine, respectivement. Structurellement, ces agents ont une lipophilie différente qui pourrait être la base des différences observées.

Figure Vue largeDownload slideDifférences structurelles entre les échinocandines principales Les sites primaires de substitution sont identifiés « R » sur le cycle lipopeptide cyclique Deux lipopeptides potentiels aculeacin A et aminocandin sont également représentés Oligomycin n’est pas montré en raison du grand nombre de dissemblances absence d’azote dans le Différences structurelles entre les principaux échinocandines Les principaux sites de substitution sont identifiés « R » sur le cycle lipopeptidique cyclique Deux lipopeptides potentiels, l’aculeacine A et l’aminocandine, sont également représentés. montré en raison du grand nombre de dissimilarités absence d’azote dans la structure du cycle La structure de la surfactine est substantiellement plus grande et ne peut pas entrer dans la figureUn modèle isolé de coeur de rat isolé Langendorff est un excellent cadre pour identifier les mécanismes possibles de oxicité d’un agent pharmaceutique Dans les études publiées de Langendorff, les modifications mesurées de la contractilité ont été effectuées via un transducteur de pression dans le ventricule gauche après des perfusions minimes des antifongiques échinocandines, du sérum témoin négatif et du contrôle positif itraconazole Anidulafungine – μM, caspofungine – μM, Les résultats ont été considérés cliniquement significatifs si la diminution de la contractilité était égale ou supérieure à celle trouvée avec l’itraconazole -% ±%, car il est connu pour provoquer une toxicité cliniquement manifeste Anidulafungine et la caspofungine était associée à une diminution de la contractilité significativement diminuée à toutes les doses par rapport au témoin négatif -% ±% [P & lt; ] et -% ±% [P & lt; ], à des doses élevées, les changements observés avec l’anidulafungine étaient irréversibles La perfusion de micafungine n’était pas associée à une diminution de la contractilité% ±% [P = NS] Des évaluations histopathologiques aléatoires ont été rapportées dans les cœurs exposés à l’échinocandine utilisés dans les études Langendorff. Aucune anomalie macroscopique n’a pu être identifiée. Des coupes de tissu cardiaque fixées avec du glutaraldéhyde tamponné et du tétroxyde d’osmium et évaluées par microscopie électronique à transmission ont révélé des mitochondries hypertrophiées, des myofibrilles désintégrantes, réticulum sarcoplasmique gonflé, et lysosomes secondaires en excès dans des échantillons exposés à de fortes doses d’anidulafungine et de caspofungine, et à toutes les doses de tissu oligomycine exposé Anidulafungin-montré également la matrice cellulaire dense et de grandes vacuoles dans la cellule tandis que micafungin à haute dose ont présenté des mitochondries et un réticulum sarcoplasmique hypertrophiés, mais aucune preuve significative de myofibrilles désintégrantes, de lysosomes secondaires excessifs ou de tissu myocardique anormal Aucun rapport de confirmation n’a été publié sur ces modifications histopathologiques, mais ces observations semblent avoir été validées par des recherches sur les mitochondries fonctionnelles. changements

Figure vue grandDownload slideTransmission microscopique électronique TEM images du tissu cardiaque après l’exposition au contrôle tampon négatif A; anidulafungine μM B; caspofungine μM C; et micafungine μM D Oligomycine n’est pas montrée, mais était similaire à l’anidulafungine en apparence Des caractéristiques spécifiques du tissu normal identifiées sur TEM One peuvent facilement identifier les changements dans les mitochondries et les dommages aux sarcomères environnants dans les plaques B et C Une discussion plus détaillée peut être trouvée dans la textFigure Agrandir l’imageTélécharger la diapositive Transmettre au microscope électronique des images TEM du tissu cardiaque après exposition au tampon négatif A; anidulafungine μM B; caspofungine μM C; et micafungine μM D Oligomycine n’est pas montrée, mais était similaire à l’anidulafungine en apparence. Caractéristiques spécifiques du tissu normal identifié sur TEM On peut facilement identifier les changements dans les mitochondries et les dommages aux sarcomères environnants dans les plaques B et C. Une discussion plus approfondie peut être trouvée dans le texte. Les mitochondries isolées ont été exposées à des agents antifongiques de l’échinocandine à des concentrations – multipliées par les concentrations sériques humaines réalisables connues. Les mitochondries isolées ont été exposées à des mitochondries de rats et de rats Sprague-Dawley intacts. Anidulafungine n’a pas été testée Caspofungine et micafungine ont inhibé la production de NADHO Les chercheurs ont rapporté des concentrations de% IC d’inhibition des valeurs de – μM en utilisant des mitochondries intactes ou en les lavant membranes mitochondriales Ces valeurs IC sont proches des concentrations sériques obtenues après l’administration du médicament, bien que la concentration d’exposition doit être inférieure dans les cellules intactes en raison de la protection de la membrane plasmique. En outre, les échinocandines semblent interagir avec & gt; complexe de transfert d’électrons En utilisant des membranes mitochondriales internes, la caspofungine inhibe principalement le complexe III IC = μM; % d’inhibition et complexe IV IC = μM; % d’inhibition La micafungine inhibait principalement le complexe III IC = μM; En revanche, la micafungine stimule également l’activité de transfert d’électrons au complexe IV jusqu’à% à μM, avec une concentration efficace maximale de μM. Cette observation suggère une augmentation de l’activité inotrope. L’inhibition des complexes III et IV semble corréler avec la diminution de la fonction myocardique par la diminution de la production d’énergie mitochondriale

omexe et complexe IV μM de cytochrome O par la caspofongine A et la micafungine B dans les membranes mitochondriales internes bleues et rouges du cœur Des concentrations élevées de caspofungine inhibent le complexe cardiaque III avec un IC indéterminé qui reste indéterminé Le cytochrome cardiaque du cheval a été réduit en utilisant l’ascorbate plus N N, N ‘, N’-tétraméthyl-p-phénylènediamine Abréviations: CE, concentration efficace maximale de moitié; IC, concentration pour% inhibitionFigure View largeTélécharger slide Concentrations rapportées pour% inhibition IC pour l’inhibition du complexe III μM réduit decylubiquinone μM cytochrome coxide et complexe IV μM cytochrome O O par la caspofungine A et micafungine B dans les membranes mitochondriales interne bleu foie et coeur rouge Concentrations élevées de la caspofungine inhiber le complexe cardiaque III avec un IC distinct qui reste indéterminé Le cytochrome cardiaque du cheval a été maintenu réduit en utilisant l’ascorbate plus N, N, N ‘, N’-tétraméthyl-p-phénylènediamine Abréviations: CE, concentration efficace maximale de moitié; Les études cliniques et ex vivo publiées assimilées ont conduit les chercheurs à évaluer la toxicité cellulaire directe antifongique de l’échinocandine. Dans une évaluation in vitro de l’effet sur les cardiomyocytes ventriculaires isolés, la caspofungine, l’anidulafungine et la micafungine ont été testées à des concentrations allant de μM à μM Les cellules ont été exposées aux agents expérimentaux pendant quelques minutes, et les réponses contractiles à la suite de stimuli électriques ont été mesurées à des intervalles de secondes et rapportées comme une sensibilité contractile moyenne Avec la caspofungine, les cellules exposées à – μM n’étaient pas différentes Les cellules exposées à l’anidulafungine à et μM ont montré une augmentation significative de la contractilité par rapport aux témoins, tandis que les doses plus faibles n’ont montré aucune différence. À des expositions de μM et μM à la fois pour la caspofungine et l’anidulafungine, les cardiomyocytes ont changé de forme. contractilité Cependant, l’élimination des contractions n’a été obtenue qu’avec la dose de -μM. On a émis l’hypothèse que la dégradation des échinocandines conduirait à un sous-produit toxique entraînant une augmentation des lésions myocardiques. Les échinocandines subissent une dégradation spontanée en une peptide à cycle ouvert aux températures physiologiques et pH conduisant à un composé microbiologiquement inactif La demi-vie de dégradation in vitro est d’environ heures. Études de Langendorff en vivo vivant avec des rats Harlan Sprague-Dawley par rapport à μM de caspofungine fraîchement reconstituée – jours dans des conditions stériles Les investigateurs ont observé une durée significativement plus longue d’une réduction de la contractilité>% en cas d’échinocandine dégradée par rapport à l’échinocandine fraîche ± par rapport à ± minutes, P & lt; Ces auteurs concluent que la caspofungine dégradée est associée à un retard de la perte de contractilité, illustrant un potentiel réduit de cardiotoxicité . Pour valider les résultats trouvés dans les études ex vivo et in vitro, des chercheurs ont récemment initié des études in vivo chez le mâle Sprague Le débit cardiaque, le rythme cardiaque et le volume d’éjection systolique ont été mesurés à l’aide d’un système d’imagerie in vivo à haute résolution, tandis que la pression artérielle était surveillée en permanence par voie centrale carotidienne. cathéter veineux Ces données ont été recueillies pendant la perfusion et pendant les minutes qui ont suivi la fin de la perfusion. Des contrôles positifs à l’itraconazole et au sérum physiologique ont été effectués et comparés aux échinocandines. mg / kg, anidulafungine mg / kg et mg / kg et micafungi Selon les définitions cliniques de l’insuffisance cardiaque et les données publiées sur l’itraconazole, les chercheurs ont considéré que le débit cardiaque diminuait de ≥% par rapport aux valeurs initiales pour être cliniquement significatif. Aux doses plus élevées administrées, la caspofungine et l’anidulafungine ont été associées à des diminutions cliniquement significatives. débit cardiaque -% ±% [P & lt; ] et -% ±% [P & lt; Les pressions artérielles moyennes ont également diminué avec les deux agents pendant les périodes d’administration et d’observation% -% et% -% dans la caspofungine et l’anidulafungine, respectivement. Micafungine Par la suite, les chercheurs européens ont validé les observations sur l’insuffisance cardiaque lorsque les taux d’échinocandine caspofungine mg / kg, anidulafungine mg / kg étaient plus élevés. ont été utilisés dans un modèle similaire Cependant, aucune corrélation n’a été trouvée entre l’activité enzymatique mitochondriale et l’échec hémodynamique. Aucune toxicité cardiaque n’a été observée chez les animaux traités à la micafungine.

Figure Vue grandDownload diaphragme Les mesures de la réévaluation du débit cardiaque sont représentées par le pourcentage de changement par rapport à la diminution moyenne initiale ± écart-type par rapport aux minutes d’infusion antifongique et -minute période d’observation A, contrôle positif Itraconazole B, caspofungine C, anidulafungine D, contrôle micafungine a été associée à une moyenne maximale compilée -%% changement au cours des données d’observation non montrées Les animaux qui sont apparus exquisément sensibles aux effets dépresseurs cardiaques de caspofongine Vuln sont comparés à ceux moins sensibles non-Vuln Abréviation: SD, écart-typeFigure Voir grandTélécharger diapositivePréventilation des mesures cardiaques la sortie est représentée par le pourcentage de variation par rapport à la diminution moyenne ± SD par rapport au temps de perfusion antifongique et la période d’observation A, le contrôle positif Itraconazole B, la caspofungine C, l’anidulafungine D, l’administration de micafungine Control saline a été compilée moyenne maximale -%% de changement durant les données d’observation non montrées Les animaux apparaissant exquisément sensibles aux effets dépresseurs cardiaques de la caspofongine Vuln sont comparés à ceux moins sensibles non Vuln Abréviation: SD, écart-typeOne pourrait émettre l’hypothèse que les différences de toxicité échinocandin sont un résultat du degré de lipophilie, avec les agents plus lipophiles, l’anidulafungine et la caspofungine présentant plus de toxicité que celles plus hydrophiles. Une autre hypothèse pourrait être basée sur le fait que les structures des échinocandines sont similaires à celles de la surfactine. Comme pour le surfactant, on pourrait supposer une augmentation de la solubilisation des membranes cellulaires cardiaques avec des échinocandines en raison de leur forte activité détergente. De nouvelles posologies quotidiennes ou hebdomadaires sont évaluées pour les échinocandines à des fins de traitement et prévention d’inv Selon ces données, la micafungine aurait la plus faible propension à provoquer une cardiotoxicité lorsqu’elle est perfusée à des doses plus élevées pour des stratégies posologiques à intervalle prolongé. Une approche prudente de l’administration d’échinocandine est justifiée sur la base de ces données. Les personnes gravement malades ou hémodynamiquement instables dans des environnements de soins intensifs recevant une administration veineuse centrale simulent ces modèles expérimentaux. Nous suggérons que seule l’administration périphérique soit envisagée dans ces scénarios Bien qu’aucun cas de toxicité chronique n’ait été signalé dans la littérature, il pourrait hypothétiquement se produire avec l’administration prolongée d’échinocandines Les cliniciens doivent être attentifs à cet effet secondaire potentiel

Remarques

Parrainage Supplément Cet article apparaît dans le supplément « Advances and New Directions for Echinocandins », parrainé par Astellas Pharma Global Development, IncPotentiel conflit d’intérêts Les deux auteurs reçoivent actuellement une subvention pour les études toxicologiques Echinocandin d’Astellas PharmaceuticalsLes deux auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués