L’infection par le toxoplasme latent et les niveaux élevés d’immunoglobulines G de Toxoplasma gondii sont associés à un fonctionnement neurocognitif plus mauvais chez les adultes infectés par le VIH

ContexteLe virus de l’immunodéficience humaine persiste malgré la thérapie antirétrovirale suppressive ART Parce que l’infection LTI à toxoplasme latente peut avoir un impact négatif sur la fonction cérébrale, nous avons étudié son impact sur la déficience neurocognitive chez les personnes vivant avec le VIHMéthodes Deux cent soixante-trois adultes infectés par le VIH ont subi une neurocognitive complète évaluations et avaient anti-Toxoplasma gondii IgG anti-toxique G anti-Toxo mesurée par des tests immuno-enzymatiques qualitatifs et quantitatifsRésultatsParticipants étaient principalement des hommes blancs d’âge moyen qui prenaient ART% LTI a été détecté dans% participants et a été associée à une prévalence significativement plus élevée de LTI NCI global positif [LTI] =% et LTI négatif [LTI-] =% odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P = Les déficits étaient plus fréquents dans le groupe LTI que dans le groupe LTI dans les domaines cognitifs avec une signification statistique atteinte pour le rappel différé P & lt; La probabilité de NCI augmente avec des numérations lymphocytaires T CD plus élevées chez les individus LTI mais avec des numérations lymphocytaires T CD inférieures chez les LTI- Une corrélation forte r = entre les niveaux d’IgG anti-Toxo et le score de déficit global a été trouvée dans un sous-groupe de patients. Dans cette analyse transversale, LTI a été associée à NCI, en particulier chez ceux ayant un nombre de cellules T CD plus élevé. Études longitudinales pour étudier le rôle de la neuroinflammation et des lésions neuronales dans LTI les patients avec NCI et les essais de thérapie anti-Toxoplasma devraient être poursuivis

Infection toxoplasmique latente, infection par le VIH, IgG anti-Toxoplasma gondii, toxoplasmose latente, déficience neurocognitiveHuman immunodéficience virus Trouble neurocognitif associé au VIH HAND est une complication bien connue de l’infection par le VIH qui peut entraver l’emploi, les activités de la vie quotidienne et finalement la survie Thérapie antirétrovirale Le traitement antirétroviral seul n’est souvent pas suffisant pour restaurer un fonctionnement cognitif complet, suggérant que la cause de la déficience neurocognitive persistante ne peut être pleinement comprise. Les coïnfections chroniques, telles que le cytomégalovirus ou le virus de l’hépatite C , sont associées au NCI et Toxoplasma gondii est un parasite protozoaire intracellulaire obligatoire et les humains contractent une infection après avoir ingéré des kystes dans de la viande insuffisamment cuite ou des fruits ou légumes contaminés. tachyzoite à réplication rapide Le LTI ne produit aucun symptôme L’immunité à médiation cellulaire décroissante, comme dans le SIDA, peut entraîner la réactivation du LTI et provoquer une encéphalite [ ] Des preuves récentes provenant d’études animales et humaines suggèrent que le LTI peut entraîner des changements de comportement, notamment une augmentation de l’impulsivité, de l’agression et des tentatives de suicide ; difficultés à apprendre chez la souris ; et la mémoire , le temps de réaction , et le risque accru d’accidents de la route chez les humains La question de savoir si le LTI contribue au NCI chez les adultes infectés par le VIH en l’absence d’encéphalite clinique est inconnue. je NCI; ii anti-Toxoplasma immunoglobuline G anti-Toxo IgG niveaux; et iii biomarqueurs inflammatoires du LCR du liquide céphalo-rachidien

Méthodes

Participants

Nous avons identifié des participants infectés par le VIH, inscrits à plusieurs études de cohorte financées par les National Institutes of Health du University of California, UCSD HIV Neurobehavioral Research Program de l’Université de Californie, qui avaient tous subi des évaluations neurocognitives complètes et avaient des IgG anti-Toxo mesurées par dosage qualitatif. pour le dépistage systématique dans les soins cliniques VIH à la clinique UCSD Owen Toxoplasma encéphalite se présente comme une maladie aiguë avec des crises d’épilepsie, hémiparésie, ou d’autres signes neurologiques focaux aigus Les participants à l’analyse décrite ici étaient des patients ambulatoires sans maladie aiguë ou neurologique focale Perturbations à l’examen médical Tous les protocoles ont été approuvés par le Programme de protection de la recherche humaine de l’UCSD, et tous les sujets ont fourni un consentement éclairé écrit.

Évaluations fonctionnelles neurocognitives

Tous les participants ont été testés en utilisant une batterie de tests neurocognitifs pour évaluer les domaines cognitifs décrits précédemment: apprentissage, rappel, mémoire d’attention / travail, rapidité du traitement de l’information, aisance verbale, fonctions exécutives et motricité. , des données normatives ajustées en fonction de l’âge, de l’éducation, du sexe et de l’origine ethnique et combinées pour créer des scores de déficit global et spécifique au domaine GDS et DDS, respectivement allant de normal à sévèrement altéré Le GDS est une méthode automatisée de détection des déficiences , nécessite des performances inférieures à celles attendues dans plusieurs domaines et ignore les performances supérieures aux prévisions Conformément aux procédures publiées et bien validées, le NCI global a été défini comme un GDS ≥ et le NCI spécifique au domaine a été défini comme DDS & gt;

Essais de laboratoire

Sang et, chez les sujets qui ont consenti à la ponction lombaire, les échantillons de liquide céphalorachidien ont été recueillis au moment du test de fonction neurocognitive et conservés à – ° C LTI diagnostic a été défini par détection qualitative du test anti-Toxo IgG TXG, Calbiotech, Spring Valley, Californie avec un seuil qualitatif spécifié par le fabricant des niveaux d’IgG anti-toxique chez les participants IgG positifs a été estimé sur la base de l’intensité du signal colorimétrique selon les instructions du fabricant. Les biomarqueurs solubles dans le LCR ont été mesurés par des réseaux de suspension de billes. -Rad, Hercules, Californie pour la protéine chimioattractive monocytaire MCP- et la protéine induite par l’interféron γ IP-, et l’enzyme-linked immunosorbent R & D Systems, Minneapolis, Minnesota pour les CD solubles sCD et néoptérine VIH ARN ont été quantifiés dans le plasma et le LCR par transcription inverse-amplification en chaîne par polymérase Roche Amplicor, version, limite inférieure des copies de quantification / mL CD T-cellule c les onces ont été mesurées dans le sang par cytométrie de flux

Analyses statistiques

Les différences entre les LTI LTI-positifs et les LTI-LTI-négatifs et entre les utilisateurs de triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX et les non-utilisateurs ont été comparées en utilisant des tests t ou des tests de Wilcoxon pour les moyennes et médianes, ou Les variables au-dessous de ce niveau de dépistage ont été combinées avec le statut LTI et leur interaction dans un modèle logistique multivariable et testées. La corrélation des IgG anti-toxique avec chacun des CD. Pour tous les tests, les hypothèses paramétriques requises ont été vérifiées et des transformations de données ou des méthodes non paramétriques ont été appliquées au besoin. Des tests bilatéraux et un niveau de signification% ont été utilisés. pour les tests d’hypothèse, sauf indication contraire En l’absence d’ajustements pour les comparaisons multiples, le s la signification statistique de nos constatations doit être interprétée en conséquence

RÉSULTATS

Caractéristiques démographiques et de la maladie

Les caractéristiques démographiques, de maladie et de traitement sont montrées dans le tableau Les participants avaient un âge moyen des années SD, des années, une éducation moyenne des années SD, des années, et étaient principalement blancs%, mâles%, et prenant ART Moins de la moitié des patients avaient des taux indétectables d’ARN du VIH dans le sang, mais le pourcentage était plus élevé chez les LTI que chez les participants au LTI% vs%; P = LTI a été détecté chez% des participants Aucune différence de race / appartenance ethnique n’a été observée entre les individus LTI et LTI P & gt; Le nombre médian de lymphocytes T CD actuels était de cellules / μL intervalle interquartile, – cellules / μL Ni les numérations de lymphocytes T CD, ni CD nadir de lymphocytes T étaient significativement associés au statut LTI CD T-cellules: P =; Nadir CD: P = Dans l’ensemble, les participants LTI et LTI ont des caractéristiques démographiques et des caractéristiques du VIH similaires Tableau Caractéristiques démographiques, de maladie et de traitement des sujets avec et sans infection Toxoplasma gondii latente Caractéristique LTI = LTI n = P Valeur Age, y, moyenne SD Éducation, y, SD moyen Sexe masculin, Non% Ethnicité, Non% Noir Hispanique Blanc Autre ARN VIH dans le plasma, copies de journal / mLa, moyenne SD Undetectablea, Non% ART useb, Non% sur ART et ARN indétectablec, No% Numération CD, cellules / μLd, médiane IQR – – CD nadir, cellules / μLe, médiane IQR – – GDS ≥, No% Caractéristique LTI- n = LTI n = P Valeur Âge, y, moyenne SD Éducation, y, moyenne SD Homme sexe, Non% Ethnicité, Non% Noir Hispanique Blanc Autre ARN VIH dans le plasma, copies de journal / mLa, moyenne SD Undetectablea, Non% ART utilisationb, Non% Sur ART et ARN indétectablec, Non% CD compte, cellules / μLd, médiane IQR – – CD nadir, cellules / μLe, médiane IQR – – GDS ≥, Non% Abréviations: -, négatif; , positif; ART, thérapie antirétrovirale; GDS, score de déficit global; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; IQR, intervalle interquartile; LTI, infection à Toxoplasma latente; SD, écart-typea n = pour LTI-b n = pour LTI- et n = pour LTIc n = pour LTI- et n = pour LTId n = pour LTI- et n = pour LTIe n = pour LTI- et n = pour LTI

Déficience neurocognitive par statut LTI

La figure montre l’affaiblissement global et de domaine par le statut de LTI LTI a été associé à une prévalence significativement plus grande de LTI global LTI =% et LTI- =%; odds ratio [OR],; % intervalle de confiance [CI], -; P = La prévalence de la déficience dans le domaine du rappel différé a également différé de façon frappante LTI =% et LTI- =%; OU, ; P = Pour les domaines cognitifs, les déficits étaient plus fréquents dans le groupe LTI que dans le groupe LTI Figure Voir la grande diapositiveDownload Déficit global et du domaine par infection latente Toxoplasma LTI statut Les déficits étaient plus fréquents dans le groupe LTI-LTI vs LTI-LTI-négatif Abréviation: OR, odds ratioFigure View largeTélécharger la diapositiveGlobal and domain impairment par infection latente à Toxoplasma LTI status Les déficits étaient plus fréquents dans le LTI-LTI vs LTI-négatif LTI- groupe de domaines cognitifs, et ces différences atteignent la signification statistique pour la déficience globale et le rappel retardé Abréviation: OR, odds ratio

Probabilité de NCI selon le statut LTI et le nombre de cellules T CD

Les patients LTI et LTI ont eu un courant moyen similaire ou un nombre de lymphocytes T CD de nadir. La numération des lymphocytes T CD était significativement en rapport avec le TNI P & lt; univariable et, dans un modèle de régression logistique multivariable du risque de NCI global P & lt; ; Figure, la probabilité de NCI a augmenté avec l’augmentation du nombre de lymphocytes T CD chez les patients LTI, tandis que NCI était inversement liée au nombre de cellules T CD parmi ceux sans LTI LTI-P =, CDP =; et leur interaction P = CD La numération des lymphocytes T était la seule variable démographique, maladie ou traitement significativement corrélée au NCI en analyse univariée Figure Vue largeTéléchargement diapositive Modèle de régressionlogistique de la probabilité de déficience neurocognitive NCI par infection latente Toxoplasma LTI statut et CD T- nombre de cellules Alors que le risque de NCI diminue avec des numérations lymphocytaires T CD plus élevées chez les LTI négatifs LTI-bleus, l’effet inverse est observé chez les LTI-positifs LTI chez les personnes rouges points Chez CD CD T-cellules près des cellules / μL, les niveaux Statut de LTI et numération lymphocytaire CD Tandis que le risque de NCI diminue avec des numérations lymphocytaires CD plus élevées chez les personnes LTI négatives LTI- effet inverse est trouvé chez les personnes LTI-positives LTI points rouges Au CD CD-cellules près des cellules / μL, les niveaux de risque convergent

Fonctionnement neurocognitif et corrélation des comptes T CD avec des niveaux d’IgG anti-toxique

Dans un petit sous-groupe de participants IgG anti-Toxo positifs avec des échantillons de sérum stockés qui ont subi des tests IgG anti-Toxo quantitatifs n =, des niveaux d’IgG anti-Toxo plus élevés corrélés avec des comptes de lymphocytes T CD plus élevés r =, P & lt; ; Figure A Niveaux d’IgG Anti-Toxo et GDS étaient fortement corrélés r =, P & lt; , Figure B Dans ce sous-groupe, des taux d’IgG anti-Toxo plus élevés étaient également corrélés aux scores les plus faibles des domaines cognitifs: i rappel différé r =, P =, ii apprentissage r =, P =, et iii capacité motrice r =, P = Vue de la figure largeDownload countCD et les scores de déficit global corrélés avec anti-Toxoplasma gondii IgG niveaux IgG A, niveaux élevés d’anti-Toxoplasma IgG corrélés avec des comptes de lymphocytes T CD plus élevés, les niveaux d’IgG Anti-Toxoplasma étaient fortement corrélés avec le score de déficit global Les taux de déficit global sont corrélés avec les niveaux d’IgG anti-Toxoplasma gondii de l’immunoglobuline G A, les niveaux élevés d’IgG anti-Toxoplasma corrélés avec les numérations de lymphocytes T CD plus élevés, les niveaux d’IgG Anti-Toxoplasma fortement corrélés avec le score de déficit global

Biomarqueurs LTI et CSF

Pour examiner un rôle possible de l’inflammation du système nerveux central dans la pathogenèse de ces relations, nous avons étudié les LTI et les LTI qui avaient auparavant des biomarqueurs d’inflammation MCP-, IP-, sCD et néoptérine mesurés dans le LCR. Ces biomarqueurs ont déjà été associés. avec une inflammation du SNC ou une déficience cognitive dans l’infection par le VIH Aucun des biomarqueurs ne différait entre les participants LTI et LTI – tous les tests t les valeurs P & gt;

Performances TMP-SMX et neurocognitives chez les participants LTI

En raison de son activité contre Toxoplasma et son utilisation dans la prévention des infections à toxoplasmes cliniques liées au VIH, nous avons examiné l’impact de l’utilisation actuelle de TMP-SMX sur la performance neurocognitive chez les participants LTI pour lesquels des données étaient disponibles. L’un de ces participants a été exclu de la séropositivité pour le virus de l’hépatite C Bien que non statistiquement significatif, les autres utilisateurs de TMP-SMX semblaient avoir une bien meilleure moyenne. GDS, que le qui n’a pas signalé TMP-SMX utilise GDS moyen, P =; Figure Bien que la taille de notre échantillon soit petite et la différence non significative, la valeur de Cohen d suggère que TMP-SMX pourrait avoir un effet moyen à grand. Figure Vue largeTélécharger la lameEffet du traitement triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMX sur les performances neurocognitives Infection par Toxoplasme latent -les participants positifs qui ont déclaré que l’utilisation de TMP-SMX était significativement meilleure que les non-utilisateurs n =, mais la puissance de cette comparaison était faible en raison du petit nombre de participants Les tailles de barres sont des moyennes; Les patients atteints d’infection à Toxoplasma latent qui ont déclaré utiliser TMP-SMX n = ont obtenu de meilleurs résultats que les non utilisateurs n =, mais la puissance de cette comparaison a été faible en raison de l’utilisation de TMP-SMX triméthoprime-sulfaméthoxazole. un petit nombre de participants Les tailles des barres sont des moyennes; les lignes sont des erreurs types

DISCUSSION

pays, et en Éthiopie, un pays à très forte prévalence, n’ont trouvé aucune différence Ainsi, la prévalence de LTI dans la population générale est similaire à la prévalence de LTI dans la population VIH, compatible avec le concept que le VIH ne influence le taux d’acquisition de LTI Le groupe LTI était plus susceptible d’avoir des taux indétectables d’ARN VIH dans le sang par rapport au groupe LTI Ainsi, ils sont moins susceptibles d’avoir une déficience cognitive induite par le VIH basée sur un traitement inadéquat de leurs infections VIH. groupe a tendance à être plus âgé, bien que statistiquement non significatif, que le groupe LTI, compatible avec une augmentation attendue liée à l’âge de la prévalence de l’infection à T. gondii L’âge ne devrait pas avoir perturbé notre analyse. Pour l’âge Parce que notre population étudiée était composée d’hommes, nous n’avons pas été en mesure de déterminer une association entre le LTI et le sexe, mais dans la littérature, le sexe, la race / l’origine ethnique et le pays de naissance ont En revanche, dans la population générale, le risque de LTI est plus élevé chez les Noirs non hispaniques et les Mexicains Américains que chez les Blancs non hispaniques, nés à l’étranger que chez les personnes nées aux États-Unis, Les kystes toxoplasmiques bradyzoïtes T gondii se rompent fréquemment en libérant des tachyzoïtes qui infestent ensuite de nouveaux neurones Bien que les réponses immunitaires normales contiennent presque toujours les parasites, ces réactions L’inflammation peut endommager le cerveau et dégrader la cognition Un cycle de réactivation et de réinfection des nouveaux neurones peut entraîner des réponses cumulatives qui endommagent et épuisent les neurones des personnes infectées et non infectées par le VIH. Ce cycle pourrait être amélioré chez les patients infectés par le VIH. sur ARTLTI semble être sans rapport avec le nombre de cellules T CD nadir ou actuel Cependant, dans la modélisation NCI en fonction du nombre de cellules T CD, Nous avons constaté que les niveaux actuels de numération des lymphocytes T CD immunocompétences avaient des effets très divergents sur la probabilité de NCI chez les LTI et LTI-VIH-infectés chez les participants LTI, la probabilité de NCI augmente avec des comptes de lymphocytes T CD plus faible, cohérente Les probabilités de NCI chez les personnes LTI étaient globalement plus élevées et, contrairement aux individus LTI, augmentaient avec des numérations plus élevées de lymphocytes T CD Nous supposons que les individus LTI peuvent subir des lésions cérébrales subcliniques en raison de la libération de leurs réactions immunitaires aux tachyzoïtes toxoplasmiques Notre observation que les taux d’IgG anti-Toxo sont corrélés avec le NCI et que le nombre de lymphocytes T CD est plus élevé est cohérent avec cette hypothèse. Pendant la récupération immunitaire activée par le traitement, l’amélioration des réponses IgG aux antigènes toxoplasmiques pourrait augmenter leur niveaux sanguins Ainsi, des niveaux d’IgG anti-Toxo plus élevés peuvent refléter une plus grande exposition à l’antigène T gondii, c’est-à-dire, une fréquence plus fréquente ou plus importante. Causations de LTI pendant les périodes de faible nombre de lymphocytes T CD, ou des réponses anticorps plus robustes après reconstitution immunitaire induite par ART, ou les deux. Comme plusieurs biomarqueurs sont associés à HAND , nous avons mesuré les niveaux de biomarqueurs dans le LCR. Gondii dans le cerveau mieux que les niveaux sanguins Cependant, aucune différence entre les groupes LTI et LTI n’a été observée dans notre panel de biomarqueurs qui sont indicatifs de la neuroinflammation liée au VIH. Des explications possibles incluent que i T gondii conduit à une lésion cérébrale par des mécanismes non reflétés par ces derniers. les biomarqueurs; ii notre étude transversale n’a pas capturé les brèves périodes après rupture des kystes de T gondii et provoqué une inflammation; ou une puissance limitée était limitée par le petit nombre de personnes LTI analysées. n = Une étude prospective plus large avec une collecte fréquente du LCR pourrait mieux traiter ce problème. LTI peut être une cause traitable de NCI persistante chez les patients infectés par le VIH et traités par antirétroviraux. l’efficacité des médicaments pour inhiber la réactivation subclinique ou l’élimination des LTI est actuellement disponible. Les associations médicamenteuses plus anciennes telles que TMP-SMX et pyriméthamine-sulfadiazine qui sont utilisées pour traiter ou prévenir l’encéphalite Toxoplasma et les nouveaux médicaments tels que les quinolones endochiniques peuvent être efficaces. Le traitement LTI LTI pourrait être initié dès qu’il est diagnostiqué chez les patients VIH et se poursuivra jusqu’à reconstitution immunitaire complète ART-enabled Les lignes directrices actuelles soutiennent cette pratique pour la prévention des pneumonies à Pneumocystis, Toxoplasma, et le paludisme chez les adultes VIH avec CD T-cell compte & lt; cellules / μL La prévention du NCI induit par LTI peut être un avantage supplémentaire, en particulier dans les pays à faible revenu, où la prévalence des LTILimitations de cette étude est généralement plus élevée: manque de données longitudinales, absence de témoins non infectés par le VIH, et petit nombre de participants pour des analyses de sous-groupes, p. ex. quantification des taux d’IgG anti-toxique dans le sérum, biomarqueurs du LCR et utilisateurs de TMP-SMX

CONCLUSIONS

Dans cette analyse transversale des patients infectés par le VIH, principalement traités par des antirétroviraux, le LTI était associé au risque de NCI, en particulier chez les patients avec un nombre de cellules T CD + gt; cellules / μL Des niveaux plus élevés de lymphocytes T CD et d’IgG anti-Toxo étaient également corrélés avec le NCI, reflétant probablement les dommages causés par les réponses immunitaires améliorées à la réactivation subclinique de Toxoplasma dans le cerveau pendant les études ARTLongitudinales des patients avant et après l’initiation du TAR. La reconstitution joue un rôle dans la pathogenèse de la déficience cognitive chez les patients atteints de LTI Des essais interventionnels avec des médicaments existants ou expérimentaux actifs contre les kystes Toxoplasma renforceraient encore nos résultats et pourraient conduire à de nouveaux traitements pour HAND chez les personnes vivant avec LTI

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par les subventions suivantes du National Institutes of Health: A R B K MH, R DA; D M S R MH, K AI; S L L K MH; Institut national sur l’abus des drogues P DA, R DA; et l’Institut national de la santé mentale P MHPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués