Lésion hépatique induite par un médicament associée à une thérapie antirétrovirale contenant des inhibiteurs de la protéase du VIH

Depuis leur introduction, hépatotoxicité a été associée à l’utilisation du virus de l’immunodéficience humaine VIH inhibiteurs de la protéase IPs Cependant, la complexité du patient infecté par le VIH et les combinaisons de médicaments utilisés pour traiter le VIH compliquent la compréhension des effets indépendants de IPs dans la développement d’une lésion du foie induite par le médicament DILI Je discute la compréhension actuelle de hépatotoxicité PI-des schémas PI étudiés, le plus grand risque de DILI a été observée chez les patients recevant du ritonavir à dose complète de même, l’hépatite Band / ou d’un virus co-infection C a été associé à un plus grand risque de DILI, par rapport à ceux sans l’hépatite Bien que le mécanisme précis par lequel l’augmentation de l’hépatite virale ce risque est inconnu, les patients souffrant d’une cirrhose peuvent avoir une activité réduite du cytochrome P, conduisant à une plus grande exposition PI de toute évidence, d’autres recherches sont nécessaires définir l’interaction des IP et de l’hépatite virale chronique dans le développement de DILI

Depuis leur introduction au milieu des années, les inhibiteurs de la protéase sont devenus l’une des parties intégrantes du traitement standard de l’infection par le VIH, comme le soulignent plusieurs directives nationales et internationales pour la prise en charge des personnes infectées par le VIH HAART a été associée à des effets indésirables tels que le diabète sucré et la lipodystrophie graisse redistribution / syndrome d’accumulation et d’autres anomalies métaboliques En outre, les informations de prescription pour tous les IP approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis comprennent l’avertissement suivant: l’hépatite, y compris les cas entraînant une insuffisance hépatique et la mort, a été signalée chez des patients prenant des IP; Il peut y avoir un risque accru d’alanine aminotransférase et / ou d’élévation des taux d’ALT / ASAT chez les patients présentant une hépatopathie préexistante ou une hépatite B sous-jacente ou une infection à VHC du virus de l’hépatite C Cependant, à ce jour, l’hépatotoxicité a été associée à tous les schémas thérapeutiques antirétroviraux actuellement utilisés. Bien que les mécanismes des lésions hépatiques induites par les médicaments soient mal définis, il est probable que de nombreux facteurs contribuent aux effets hépatiques d’un médicament spécifique. des facteurs spécifiques, tels que l’âge, le stade de la maladie VIH, les maladies comorbides, par exemple, l’hépatite virale chronique et l’abus ou l’utilisation concomitante d’alcool et / ou d’autres substances hépatotoxiques sont susceptibles d’affecter le développement de lésions hépatiques chez des patients individuels. médicaments spécifiques – comme le métabolisme hépatique, les interactions médicamenteuses et les effets hépatiques intrinsèques – peuvent hommage à l’hépatotoxicité liée au médicament

Hyperbilirubinémie non conjuguée associée à une angine spécifique: l’indinavir et l’atazanavir

Dans les essais cliniques, l’indinavir et l’atazanavir étaient associés à une augmentation de la bilirubine non conjuguée chez% -% des patients. Cependant, ce phénomène n’était pas associé à des signes ou symptômes de lésion hépatocellulaire, tels que des augmentations des taux sériques d’enzymes hépatiques; De plus, les taux de bilirubine sont redevenus normaux après l’arrêt du traitement chez tous les sujets Research in Zucker et al ont démontré que l’indinavir inhibe directement l’activité de l’enzyme hépatique UDP-glucuronosyl transférase UGT, conduisant au développement de une hyperbilirubinémie indirecte réversible, asymptomatique et cliniquement semblable au syndrome de Gilbert Il n’est pas surprenant que l’effet de l’indinavir sur les taux sériques de bilirubine non conjuguée soit le plus prononcé chez les personnes présentant un polymorphisme du gène UGT associé au syndrome de Gilbert chez les patients traités par indinavir. Chez les patients infectés dépourvus du polymorphisme de Gilbert, les taux sériques de bilirubine ont été augmentés en mg / dL, alors que chez les patients homozygotes ou hétérozygotes pour le polymorphisme, les taux sériques de bilirubine ont été augmentés de mg / dL en moyenne. des études sur l’atazanavir ont démontré une puissante inhibition de l’activité de l’UGT similaire à celle observée avec l’indinavir Dans les essais cliniques, des augmentations significatives du niveau total de bilirubine & gt; fois la limite supérieure de la normale [LSN] a été observée chez% -% des patients traités par at azanavir; Cependant, le fabricant d’atazanavir Bristol-Meyers Squibb recommande que des thérapies alternatives soient envisagées si la jaunisse ou le sclérotérite présente des signes cosmétiques. Préoccupations pour les patients Ensemble, bien que l’augmentation du taux de bilirubinine non conjuguée ou indirecte soit fréquente chez les patients infectés par le VIH qui reçoivent l’atazanavir et l’indinavir, ce phénomène ne reflète pas la lésion hépatocellulaire et ne doit pas être considéré dans le spectre d’hépatotoxicité

Hépatotoxicité associée au Pis

Hépatotoxicité, qui est définie comme une augmentation significative des taux sériques d’ALT ou AST qui se produit après le début du traitement antirétroviral, a eu lieu à des taux de% -% dans des essais contrôlés randomisés menés dans le but d’obtenir l’approbation de la FDA pour le PI a étudié « les essais d’enregistrement Globalement, dans ces études d’enregistrement, les élévations des enzymes hépatiques étaient rarement associées à des symptômes ou à une limitation de dose, et les lésions hépatiques permanentes étaient un événement distinctement rare. Cependant, les sujets inscrits à de tels essais devaient généralement présenter des taux sériques d’enzymes hépatiques. la gamme normale En outre, la prévalence de la co-infection par le VHB ou le VHC était généralement plus faible dans ces populations comparées à la prévalence observée dans les milieux cliniques dans le monde développé. Ainsi, la capacité de généraliser ces données aux paramètres cliniques peut être limitée.

Tableau View largeTélécharger slideHIV- inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles aux États-UnisTable View largeTélécharger slideHIV- inhibiteurs de la protéase actuellement disponibles aux États-Unis

Tableau View largeTélécharger slideIncidence de l’hépatotoxicité dans les essais d’homologation de certains inhibiteurs de protéase du VIHTable Agrandir l’imageDownload slideIncidence de l’hépatotoxicité dans les essais d’homologation de certains inhibiteurs de la protéase du VIHEn effet, peu de temps après l’homologation des premiers IP aux États-Unis souligné par la publication de plusieurs rapports de cas détaillant une lésion hépatique sévère après l’utilisation d’IP chez des patients infectés par le VIH co-infectés par le VHB ou le VHC Par la suite, plusieurs cohortes ont été évaluées pour déterminer l’incidence et les facteurs de risque. LEEs chez les adultes infectés par le VIH après l’administration de HAART table

a été interrompu chez les personnes ayant subi une lésion hépatique sévère. En analyse à variables multiples, les facteurs suivants étaient tous associés à une atteinte hépatique sévère: utilisation de drogues injectables RR; % CI, -, présence d’anticorps anti-VHC RR,; % CI, -, et abus d’alcool RR,; Dans la présente cohorte, l’abus d’alcool a grandement contribué au développement d’une hépatotoxicité sévère. Étant donné la prévalence relativement élevée de l’abus d’alcool parmi les personnes infectées par le VIH, ces données soulignent la nécessité de conseiller et de traiter l’alcoolisme chez les personnes commençant un traitement ARV. Aceti et ses collaborateurs ont mené une étude rétrospective chez des patients atteints du VIH consécutifs qui ont reçu un traitement antirétroviral comprenant au moins un inhibiteur de protéase. Moins de mois Dans cette cohorte, les patients étaient% patients anti-VHC positifs,% patients étaient positifs pour HBsAg et% testés positifs pour VHB et VHC. La toxicité hépatique sévère était définie comme les taux d’ALT & gt; fois ULN Une hépatotoxicité sévère a été rapportée chez les patients% Vingt et un pour cent des patients recevaient du ritonavir dans le cadre de leur traitement. Une analyse univariée a montré que l’infection par le VHB OU; % CI, – ou HCV OU,; Comme dans les études de cohorte antérieures, cette étude a comparé l’incidence d’hépatotoxicité sévère et légère chez tous les patients non-infectés après, et des mois de traitement. L’utilisation du ritonavir a été associée à un risque d’hépatotoxicité associée à une incidence significativement plus élevée d’hépatotoxicité après P & lt; et P = mois mais pas après des mois de thérapiePlus récemment, l’incidence de l’hépatotoxicité sévère associée à HAART dans la cohorte Swiss HIV Cohort Study a été réévaluée par Wit et al Dans cette étude, les élévations des enzymes hépatiques ont été définies comme AST et / ou Élévations d’ALT – fois ULN et une augmentation absolue du niveau d’aminotransférase de & gt; U / L Entre juillet et janvier, les patients ont commencé le HAART, dont% et% ont été co-infectés par le VHB et co-infectés par le VHC, globalement.% Des patients ont développé une hépatotoxicité de grade, dont% symptomatique et% arrêtée. Les facteurs de risque de lésion hépatique étaient des taux d’ALT de référence plus élevés [HR], pour chaque augmentation, une infection chronique par le VHB HR, une infection chronique au VHC HR, l’utilisation de combinaisons ARV de première intention chez des patients sans traitement INTI préalable. En outre, chez les patients chroniquement co-infectés par le VHB, l’arrêt de l’utilisation de la lamivudine TC a été associé au développement des LEE HR de grade. Pris ensemble, ces études indiquent que l’utilisation de HAART qui comprenait le ritonavir à pleine dose, c’est à dire, & gt; Par rapport à d’autres traitements anti-rétroviraux à base d’IP, le ritonavir par jour était associé à un risque accru de lésion hépatique. Dans l’étude de Wit et al , l’utilisation de TAR à faible dose de ritonavir, ⩾ mg / jour De plus, dans un essai contrôlé randomisé comparant le traitement par le lopinavir avec du ritonavir à faible dose et le nelfinavir, seulement% des patients recevant du lopinavir / ritonavir ont développé un taux d’AST ou d’ALT & gt; De même, Vora et ses collaborateurs ont rapporté que l’ajout de ritonavir à faible dose au traitement par l’indinavir chez les patients co-infectés par le VHB ou le VHC n’était pas associé à des augmentations significatives du nombre de cas. Ainsi, parmi les IP actuellement disponibles, le ritonavir à dose maximale a été associé à une forte incidence d’hépatotoxicité significative et l’utilisation du ritonavir à dose maximale a été systématiquement identifiée comme un facteur de risque indépendant de développement de lésions hépatiques sévères. après ajustement pour d’autres facteurs de risque tels que l’hépatite virale chronique Cependant, des données émergentes indiquent que l’utilisation de ritonavir à faible dose pour «augmenter» les niveaux d’autres IP, par exemple, le lopinavir ou l’indinavir n’est pas significativement plus élevée. hépatotoxicité que celle observée avec d’autres IP, tels que le nelfinavir pris ensemble, les données issues des essais cliniques et des études de cohorte indiquent que les élévations des taux sériques d’aminotransférase sont relativement fréquentes chez les patients infectés par le VIH recevant un TAR à base d’IP Parmi les IP individuels, le ritonavir à dose complète est le seul médicament spécifique identifié comme facteur de risque indépendant pour le développement du grade et / ou En outre, ces études ont également indiqué que la co-infection par le VHB ou le VHC augmente considérablement le risque de développer des EIG significatives après l’instauration du TARV. Cependant, la plupart des études ont montré que la grande majorité des patients co-infectés par le VHC ne développent pas d’hépatotoxicité sévère

Mécanismes de l’hépatotoxicité liée au Pi

La pathogénie de la lésion hépatique associée à l’IP n’est pas connue La majorité des études publiées ont décrit la survenue de LEE liée temporellement à l’instauration du traitement antirétroviral, mais peu d’études ont systématiquement étudié la nature de la lésion hépatique. les études de cohortes observationnelles n’ont pas systématiquement identifié d’autres facteurs tels que l’âge, le sexe ou la réponse virologique ou immunitaire au HAART comme étant associés au développement d’une hépatotoxicité liée à l’IP. de telles études ont été incapables de mieux définir quels patients infectés par le VHC sont les plus à risque de lésions hépatiques induites par la multithérapie. Néanmoins, plusieurs mécanismes potentiels ont été proposés. Certaines preuves soutiennent l’association de la restauration immunitaire, par exemple, l’augmentation du nombre de cellules CDT. résultat de la multithérapie antirétrovirale et du développement de lésions hépatiques aiguës liées à l’hépatite virale La reconnaissance immunitaire restaurée d’un pathogène viral est responsable de l’augmentation des enzymes hépatiques qui est la plus forte pour l’hépatite B, pour laquelle une séroconversion a été rapportée dans le cadre de HAART Globalement, les preuves sont moins convaincantes Cependant, une étude récente a rapporté que l’hépatotoxicité associée au HAART était associée à une augmentation des IgG spécifiques du VHC sérique et de l’activité enzymatique soluble de la CD dipeptidyl peptidase IV chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH . la réaction à l’hépatite B ou C peut expliquer certains épisodes d’élévation des enzymes hépatiques après l’instauration du traitement antirétroviral, ce mécanisme ne peut expliquer l’apparition de lésions hépatiques médicamenteuses chez les patients infectés par le VIH sans hépatite virale concomitante. une lésion hépatique est une altération du métabolisme, car tous les IP sont métabolisés dans le foie par diverses isoformes Système cytochrome P Par conséquent, certains experts ont spéculé que la lésion hépatique peut être causée par des niveaux sériques super thérapeutiques d’IP patients co-infectés par une hépatite virale ou une maladie hépatique préexistante Récemment, Hsu et al ont rapporté que, chez les patients insuffisance hépatique, l’exposition au ritonavir mesurée comme l’aire sous la courbe [AUC] a augmenté de%; % CI,% -% et concentration maximale augmentée de%%, CI% -%, par rapport aux valeurs chez les patients témoins Dans une analyse rétrospective des données d’une cohorte de patients, une augmentation significative de l’incidence de lithiase rénale chez les patients co-infectés par le VIH et Le VHC ou le VHB a été identifié, ce qui suggère que des concentrations sériques relativement élevées d’indinavir sont survenues chez des patients atteints d’hépatopathie et ont contribué au développement de calculs rénaux indinavir. De l’intérêt, l’information posologique américaine pour l’indinavir De même, dans une étude de la pharmacocinétique du nelfinavir et de ses métabolites, Khaliq et al ont trouvé que l’ASC du nelfinavir augmentait de% en mg, toutes les heures chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. chez les patients atteints d’une maladie hépatique modérée à sévère, ce qui indique que l’activité de l’isoenzyme CYPC a été supprimée chez les patients atteints d’une maladie hépatique. r, Veronese et al , étudiant la pharmacocinétique de l’APPR de l’amprénavir, a montré que l’AUC était augmentée chez les patients cirrhotiques et suggérait une réduction de la dose de l’IP lorsqu’il était administré aux patients ayant des scores Child-Pugh & gt; La posologie de mg bid pour un patient sans cirrhose doit être réduite à mg bid pour les sujets avec un score Child-Pugh de – et encore abaissée à mg bid si le score de Child-Pugh est – Cependant, bien qu’il existe des preuves solides que décompensé la maladie hépatique est associée à des diminutions substantielles du métabolisme de certains IP; aucune donnée publiée n’indique un lien entre l’élévation du taux d’IP sérique et le développement d’hépatotoxicité. Dans une étude, Reijers et al ont évalué la relation entre l’hépatotoxicité et l’exposition. Les patients infectés recevant un régime médicamenteux comprenant à la fois du nelfinavir et du saquinavir Des élévations faibles et graves des enzymes hépatiques sont survenues chez les patients de l’étude. Chez quatre de ces patients, les LEE ont entraîné l’arrêt du traitement de l’étude. , le taux plasmatique de nelfinavir et de saquinavir chez les patients atteints d’EJE ne différait pas de celui des patients qui n’avaient pas d’EIG. Cependant, les concentrations de Cependant, même si des études prospectives sont actuellement en cours pour déterminer l’association entre la concentration sérique d’IP et le développement d’une lésion hépatique induite par un médicament, il n’y a pas suffisamment de preuves pour recommander l’utilisation systématique de ces médicaments. la surveillance thérapeutique des IP comme moyen de diminuer le risque d’hépatotoxicité associée au traitement HAART

Conclusions

Les lésions hépatiques attribuées spécifiquement aux régimes d’IP sont difficiles à évaluer en raison de la présence de nombreux facteurs de complication, tels que les interactions médicamenteuses, l’état clinique du patient et les effets hépatiques de diverses maladies concomitantes érosion. Néanmoins, selon un certain nombre d’études , la coïnfection avec le VHB chronique et / ou le VHC a toujours été associée à un risque plus élevé de lésion hépatique sévère par rapport aux patients atteints de maladie hépatique concomitante [-,] Bien que l’étiopathogénie des lésions hépatiques induites par des médicaments chez les personnes atteintes d’hépatite virale chronique reste incertaine , plusieurs mécanismes potentiels ont été proposés, comme le syndrome de constitution immunogène spécifique au pathogène et le métabolisme altéré du médicament causé par la maladie hépatique. Plusieurs études ont montré qu’une personne atteinte d’une hépatopathie importante peut avoir une concentration sérique plus élevée d’IP métabolisés par le foie; Cependant, à ce jour, peu de données établissent un lien solide entre les concentrations élevées d’IP et l’hépatotoxicité. En conséquence, sans données supplémentaires, la surveillance thérapeutique des IP chez les personnes atteintes d’une hépatopathie chronique ne peut être systématiquement recommandée. Cependant, des données récentes suggèrent que l’utilisation de ritonavir à faible dose pour stimuler pharmacologiquement d’autres IP, tels que le lopinavir, n’est pas associée à un risque accru de lésion hépatique par rapport aux autres IP. Les autres IP, comme l’indinavir et l’atazanavir, sont associés à une augmentation bénigne de la bilirubine non conjuguée chez les patients infectés par le VIH, en raison de leur inhibition directe de l’activité de l’UTG hépatique . conduire à des lésions hépatiques médicamenteuses chez les personnes infectées par le VIH. En outre, de nouveaux effets hépatiques potentiels, en particulier chez les patients atteints d’hépatite virale chronique Enfin, bien que les cliniciens qui prennent soin des patients infectés par le VIH soient conscients de ces effets hépatiques spécifiques, il n’existe aucune donnée à l’appui du traitement antirétroviral hautement actif chez les patients co-infectés par le VHC ou HBV