Les études cliniques SAATELLITE et EVADE au sein du Consortium COMBACTE: Un effort de collaboration public-privé dans la conception et la réalisation d’essais cliniques de nouveaux médicaments antibactériens pour prévenir la pneumonie nosocomiale

Le consortium COMBACTE, financé par l’Initiative Médicaments Innovants, favorise le partenariat académique-industriel dans des études pionnières pour lutter contre les infections bactériennes graves. Nous décrivons comment ce partenariat fait avancer le développement d’anticorps monoclonaux, MEDI et MEDI, pour la prévention de la pneumonie nosocomiale.

La pneumonie nosocomiale, la pneumonie sous ventilation assistée, l’anticorps monoclonal et la pneumonie ICUB, en particulier dans la population hospitalisée ou en soins intensifs de l’unité de soins intensifs, est une maladie cliniquement significative et sérieuse causée par des souches résistantes et sensibles aux antibiotiques. mortalité aux États-Unis et en Europe, la pneumonie bactérienne nosocomiale ou pneumonie nosocomiale HAP constitue l’une des principales infections nosocomiales malgré de nombreuses lignes directrices, des recommandations internationales et l’adoption croissante de faisceaux de soins de prévention de la pneumonie par ventilation assistée par ventilateur – une série d’interventions liées aux soins ventilatoires qui, lorsqu’elles sont mises en œuvre ensemble, aboutiront à de meilleurs résultats que lorsqu’elles sont mises en œuvre individuellement. le plus important facteur de risque pour Pneumonie nosocomiale VAP, définie comme une pneumonie survenant & gt; heures après que les patients ont été intubés et ont reçu MV, est affectée jusqu’à% des patients sous MV , avec une mortalité attribuable signalée de% En plus des faisceaux de soins VAP et d’autres approches de prévention, décontamination orale, protocoles de sevrage, La gestion actuelle de la PAV consiste principalement en un traitement antibiotique en cas de progression de la maladie Staphylococcus aureus Sa et Pseudomonas aeruginosa Pa sont les bactéries les plus fréquemment responsables de la PAV , et Pa est l’un des plus adaptatifs au développement de la multirésistance La perte d’antibiotiques efficaces mine la capacité à gérer les complications dues aux infections dans les populations de patients vulnérables, y compris les patients gravement malades. Toutefois, de nouveaux agents antimicrobiens et des techniques diagnostiques en temps réel peuvent modifier la prise en charge de la PVA en USI. aboutira bientôt à de nouvelles approches préventives

PROBLÈMES DE DIAGNOSTIC HAP / VAP

Parmi les nombreuses définitions couramment utilisées pour la PAV, il est généralement admis que la PAV doit être diagnostiquée en utilisant une combinaison de critères cliniques, de laboratoire, radiographiques et microbiologiques; Cependant, le diagnostic de PAV demeure problématique en raison du manque de sensibilité et de spécificité de ces critères. Par exemple, l’interprétation des radiographies thoraciques est intrinsèquement variable, et certains des signes et symptômes cliniques spécifiques sont subjectifs et peuvent être documentés de façon incohérente. le transport de bactéries dans les voies respiratoires et l’infection bactérienne symptomatique est difficile, entraînant souvent des évaluations erronées qui affectent la validité et la fiabilité des données de surveillance et des résultats des essais cliniques. Plusieurs approches différentes ont donc été proposées pour améliorer les processus de surveillance. En outre, l’Agence européenne des médicaments EMA et la Food and Drug Administration des États-Unis ont élaboré des lignes directrices visant à normaliser les approches thérapeutiques et à harmoniser les définitions et les critères HAP / VAP pour les essais cliniques parrainés par l’industrie.

PROPHYLAXIE ACTUELLE ET APPROCHES PREEMPTIVES DANS HAP / VAP

Aucune ou très peu d’autres stratégies prophylactiques montrent une efficacité définitive dans l’environnement réel L’utilisation prophylactique systématique d’antibiotiques pour prévenir la PAV peut être associée à des conséquences néfastes comme l’émergence de résistance Chez les patients colonisés par Sa, la mupirocine réduit le portage bactérien , mais son impact direct sur l’incidence de la PAV reste clairement démontré et une résistance à ce composé a été rapportée La décontamination sélective digestive et la décontamination oropharyngée sélective réduisent efficacement l’incidence de la PAV et améliorent les résultats chez les patients Cependant, il existe une incertitude quant à savoir si ces résultats bénéfiques peuvent être atteints dans des milieux où la résistance aux antibiotiques est élevée. L’utilisation de la chlorhexidine antiseptique orale diminue l’incidence de la PAV avec un profil d’innocuité favorable et des considérations de coût , cardiaques L’utilisation de tubes endotrachéaux spécifiques a montré des résultats contradictoires sur l’incidence de la PVA et la colonisation trachéale, et par conséquent, ceux-ci restent une stratégie non prouvée

NOUVELLES STRATÉGIES PROPHYLACTIQUES ET PRÉEMPTIVES DANS HAP / VAP

Une évolution vers des approches de prévention innovantes faisant appel à de nouveaux agents anti-infectieux pourrait permettre de modifier le paradigme actuel de «traitement tardif» et de réduire l’utilisation d’antibiotiques. Des stratégies préventives ciblant une population bien définie présentant un risque plus élevé de PAV / PAV approche intermédiaire entre la prophylaxie antibiotique précoce, qui augmentera la pression de sélection de résistance aux antimicrobiens, et le traitement différé, qui peut aggraver les résultats cliniques Parce que la colonisation des voies respiratoires supérieures et inférieures chez les patients en réanimation sur MV précède le développement de l’infection , cette population est une cible idéale pour les stratégies préventives avant que les manifestations cliniques de la pneumonie deviennent évidentes. Les antibiotiques peuvent être utilisés comme prophylaxie, mais les essais avec des résultats positifs sont insuffisants pour les rendre concluants. diminuer l’incidence de la PAV Thérapie d’appoint en aérosol utilisant des antibiotiques a même commencé prophylactiquement pourrait également représenter une alternative intéressante aux antibiotiques intraveineux dans la VAT Comme une autre approche, plusieurs vaccins sont évalués dans la population des soins intensifs, mais une telle approche préventive doit encore être efficace

BÉNÉFICE POTENTIEL D’ANTICORPS MONOCLONAUX POUR GÉRER DES INFECTIONS NOSOCOMIALES

Comme les options antibiotiques pour le traitement des infections causées par des bactéries multirésistantes sont de plus en plus limitées, il existe un besoin médical d’approches thérapeutiques indépendantes de la sensibilité aux antibiotiques. Dans l’effort continu d’identifier des alternatives viables, les anticorps anticorps monoclonaux Les anticorps monoclonaux représentent une alternative intéressante aux antibiotiques, que ce soit en prophylaxie ou en thérapie préventive, en raison de leur profil de sécurité, spécificité, mécanisme d’action, longue demi-vie et potentiel de réduction de l’utilisation des antibiotiques. ICU comme thérapie adjuvante chez les patients avec Pseudomonas VAP avec un signal positif sur la résolution clinique Le premier essai évaluant l’utilisation préventive d’un mAb ciblant PcrV en Pa a permis de diminuer l’incidence des événements infectieux chez les patients sous MV

PARTENARIATS PUBLIC-PRIVÉ POUR DE NOUVELLES STRATÉGIES ANTIBACTÉRIENNES

Les groupes COMBACTE-NET pour les infections gram-positives et COMBACTE-MAGNET pour les infections gram-négatives sont des consortiums de partenaires de l’industrie pharmaceutique et de partenaires académiques qui ont évolué dans le cadre d’un projet développé dans le cadre de l’Initiative Médicaments Innovants. répondre aux préoccupations liées à l’augmentation de la résistance antibactérienne L’objectif de ces consortiums est de concevoir et de mettre en œuvre des essais cliniques spécifiquement dans le domaine HAP / PVA, incluant des approches thérapeutiques préventives et innovantes et de nouveaux agents potentiellement multirésistants. pathogènes Au sein de ces consortiums, COMBACTE CLIN-net et COMBACTE LAB-net sont les réseaux qui se concentrent sur la recherche clinique et de laboratoire, respectivement. Ainsi, les consortiums rassemblent ceux qui sont en première ligne dans leur domaine d’expertise, permettant la conduite de Recherche de qualité dans les domaines de l’épidémiologie, de la prévention et du traitement des infections

ÉTUDES DE SAATELLITE ET ÉVADE ET CONSIDÉRATIONS DE CONCEPTION

Deux essais sont actuellement en cours au sein de COMBACTE pour évaluer les avantages des mAb chez les sujets ventilés à risque de développer une pneumonie Sa ou Pa. Tableau MEDI, un mAb qui lie Sa alpha toxine AT et empêche la formation de pores AT dans les membranes cellulaires cibles , étudiée dans le SAATELLITE Un anticorps monoclonal humain contre l’alpha toxine de Staphylococcus aureus chez des sujets adultes ventilés mécaniquement étudie MEDI, un mAb bispécifique bivalent qui se lie sélectivement à la protéine PcrV et à l’exopolysaccharide Psl à la surface de Pa, est étudié dans EVADE. Pneumonie nosocomiale causée par Pseudomonas aeruginosa chez des sujets mécaniquement ventilés La liaison à PcrV sur des blocs Pa intacts sécrétion de type cytotoxicité à médiation par injectisome et lésion des cellules hôtes Lier à Psl médie la destruction opsonophagocytaire de Pa par les cellules effectrices hôtes et inhibe l’attachement Pa aux cellules épithéliales hôtes Les modalités préventives des deux Abs sont telles qu’elles pourraient compléter le curre nt standard de soins pour la prévention de la pneumonie nosocomiale, y compris d’autres pratiques de contrôle des infections

hypnose ou hypoxémie Critères majeurs: nécessité d’instaurer une ventilation mécanique non invasive ou de réinitier une ventilation mécanique invasive en raison d’une insuffisance respiratoire ou d’une aggravation de l’état respiratoire Confirmation microbiologique pour les sujets MV: Au moins: positif pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE par cultureBlood culture positive pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE et aucune source primaire apparente d’infection en dehors du poumonPulvérisation de liquide pulmonaire ou culture de tissu pulmonaire positive pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE pendant épisode de pneumonie seulement si elle est obtenue dans le cadre de la prise en charge clinique nécessaire du sujet. Confirmation microbiologique pour les sujets non-MV: Identique à celle des sujets MV mais l’échantillon respiratoire doit également inclure les expectorations expectorées; MEDI Un anticorps monoclonal humain contre Staphylococcus aureus Alpha Toxine chez des sujets adultes ventilés mécaniquement Étude EVADE Effort MEDI pour prévenir la pneumonie nosocomiale causée par Pseudomonas aeruginosa chez des sujets mécaniquement ventilés Essai Phase A randomisée , en double aveugle, contrôlée par placebo, dose unique, efficacité et innocuité de MEDI, chez des sujets adultes MV colonisés par Sa A phase proof-of-concept pour évaluer l’efficacité et la tolérance de MEDI dans MV Patients colonisés pour la prévention de la pneumonie nosocomiale causée par Pa Critère d’efficacité primaire L’incidence de la pneumonie Sa jusqu’au d après une dose unique de MEDI chez les sujets MV à risque de pneumonie Sa L’incidence de la pneumonie nosocomiale causée par Pa jusqu’à d après une dose unique de MEDI chez les sujets MV à risque de pneumonie nosocomiale Pa Définition de MV et non MV MV: Le sujet est intubé avec un tube endotrachéal ou nasotrachéal et recevant un support de ventilation à pression positive, ou le sujet n’est pas intubé avec un tube endotrachéal ou nasotrachéal, mais nécessite ≥ h de ventilation à pression positive Non-VM: Non ventilé mécaniquement est défini comme n’ayant pas de tube endotrachéal ou nasotrachéal ou ayant besoin d’un support de ventilation sous pression positive pendant au moins h Critères radiologiques, cliniques et microbiologiques à satisfaire simultanément pour le critère d’évaluation de la pneumonie chez les sujets MV et non-MV Confirmation radiographique pour les sujets MV et non-MV pneumonie sur radiographie thoracique obtenue à h de l’événement diagnostiqué par un radiologiste qualifié Confirmation clinique pour les sujets MV: Au moins des signes ou symptômes mineurs ou majeurs suivants d’apparition nouvelle: Critères mineurs: signes systémiques d’infection ou plus des éléments suivants: anormal température et / ou nombre de globules blancs anormaux; production de nouvelles sécrétions endotrachéales purulentes; nouveaux critères d’examen physique compatibles avec la pneumonie / consolidation pulmonaire Critères majeurs: changements aigus apportés au système de soutien ventilatoire pour améliorer l’oxygénation, tel que déterminé par pression partielle d’oxygène Confirmation clinique pour les sujets non-MV: Au moins des signes mineurs ou majeurs suivants: Critères mineurs: signes systémiques d’infection: température anormale et / ou WBC anormal; une nouvelle apparition de la toux ou une aggravation de la toux; production d’expectorations purulentes; résultats de l’examen physique compatibles avec la pneumonie / consolidation pulmonaire; dyspnée, tachypnée ou hypoxémie Critères majeurs: nécessité d’instaurer une ventilation mécanique non invasive ou de rétablir une ventilation mécanique invasive en raison d’une insuffisance respiratoire ou d’une aggravation de l’état respiratoire Confirmation microbiologique pour les sujets MV: Au moins: spécimen respiratoire positif pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE par cultureBlood culture positive pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE et aucune source primaire primaire d’infection en dehors du poumon Aspiration de liquide pleural ou culture tissulaire pulmonaire positive pour SA pour SAATELLITE et Pa pour EVADE pendant l’épisode de la pneumonie seulement si elle est obtenue dans le cadre de la prise en charge clinique nécessaire du sujet. Confirmation microbiologique pour les sujets non-MV: Identique aux sujets MV mais l’échantillon respiratoire doit également inclure les expectorations expectorées; une culture peut être obtenue avant le début de l’événement. Abréviations: MV, ventilé mécaniquement; Pa, Pseudomonas aeruginosa; Sa, Staphylococcus aureus; Les études de prévention du design sont particulièrement difficiles car elles représentent un nouveau territoire pour le développement de médicaments antimicrobiens. Les directives EMA et FDA pour le développement de produits destinés à traiter la pneumonie nosocomiale sont disponibles et ont été prises en compte dans la conception des études cliniques MEDI et MEDI. ,,]; cependant, ces documents fournissent des conseils limités pour le développement de médicaments prophylactiques destinés à prévenir la pneumonie nosocomiale. À ce titre, les premières contributions de l’EMA et de la FDA ont été essentielles aux conceptions, aux définitions et aux critères cliniques des essais.

ASPECTS UNIQUES DES ÉTUDES ET DE LA CONDUITE DES ÉTUDES

Processus de consultation dans la collaboration

L’un des points forts du consortium COMBACTE est de réunir expertise et compétences d’experts en recherche fondamentale et en recherche clinique dans le domaine des maladies infectieuses et des soins intensifs, optimisant ainsi l’interaction des experts. Au lieu de l’étude traditionnelle conçue par un sponsor, SAATELLITE et EVADE ont été construits par un groupe de travail au sein du consortium, incluant non seulement les experts cliniques et le sponsor MedImmune, mais aussi des microbiologistes pour tirer parti de ce partenariat public-privé innovant importantes questions microbiologiques, cliniques, immunologiques, biologiques et biomarqueurs

Sélection de points de terminaison cliniquement significatifs et reproductibles

Alors que la résolution clinique de l’infection et la réduction de la mortalité restent les critères primaires standard dans l’essai classique de traitement VAP non infériorité, la prévention de l’apparition de la PAV est proposée comme approche préemptive utilisant les mAbs. Pour conduire des essais cliniques significatifs, les partenaires MedImmune et COMBACTE et adapter les définitions existantes pour le diagnostic de PAV à une définition de la pneumonie Sa et Pa pour l’évaluation du critère d’évaluation principal. La définition était fondée sur des critères cliniques, biologiques, radiologiques et microbiologiques objectifs et reproductibles et devait être reproductible et appliquée systématiquement par tous les chercheurs. Participation aux études d’efficacité Le principal critère d’efficacité de la pneumonie nosocomiale et sa définition sont présentés dans le tableau. Tous les sujets de l’étude seront sous MV au moment de l’inscription et un nombre important de sujets continueront probablement à nécessiter la MV pendant la période postdose. sera sevré avec succès pendant ce pe Cependant, l’efficacité primaire sera évaluée chez les sujets qui restent sous MV, ainsi que ceux qui sont extubés et ne nécessitent plus de MV pendant les périodes de suivi et de jours pour MEDI et MEDI, respectivement. Dans les deux études, la pneumonie sera identifié au chevet du patient par le médecin responsable du sujet, mais chaque événement sera ensuite confirmé par un comité d’évaluation des effets Ce comité – composé d’un groupe d’experts indépendants sélectionnés par le consortium COMBACTE, y compris le promoteur – examinera les données en aveugle rapportée par les investigateurs de l’étude pour déterminer si les critères d’évaluation répondent aux critères spécifiés par le protocoleAvec des sujets ciblés à la fois par SAATELLITE et EVADE, les critères secondaires devraient générer un grand volume d’informations susceptibles de bénéficier aux futurs programmes. et les infections à Pa en Europe, également dans le cadre du COM Le consortium BACTE, générera des données sur la colonisation par Sa et Pa chez les patients sous MV qui devraient faire progresser nos connaissances dans le traitement des patients.

Utilisation de techniques en temps réel pour détecter la colonisation

Pour les deux essais, un test diagnostique en temps réel spécifique à l’espèce sera utilisé pour dépister la colonisation Sa ou Pa avant le début de toute infection. L’aspiration endotrachéale sera analysée par réaction en chaîne par polymérase pour Sa ou Pa, respectivement, en utilisant Sa- ou Pa-. tests spécifiques développés par Cepheid Diagnostics Sunnyvale, Californie Ces diagnostics moléculaires rapides nécessitent & lt; Le test Sa identifie à la fois la toxicité à la méthicilline et la toxicité à la méthicilline en utilisant un système existant de test d’infection de la peau et des tissus mous. a été adapté pour une utilisation avec des échantillons des voies respiratoires inférieures Quelques minutes après le prélèvement, la colonisation des voies respiratoires avec Sa ou Pa est confirmée Pour la première fois, un diagnostic rapide complémentaire est utilisé pour identifier les patients colonisés dans l’unité de soins intensifs. Avec les progrès rapides de la biologie moléculaire et de l’instrumentation, ces essais pourraient ouvrir la voie à un nouveau paradigme dans l’identification des patients à haut risque et la prophylaxie ou le traitement préventif d’autres infections bactériennes graves comme Acinetobacter baumannii et Klebsiella pneumoniae

Programme de biomarqueurs auxiliaires

Les programmes des consortiums COMBACTE offrent également une occasion unique d’aider à caractériser les facteurs de virulence des pathogènes, le système immunitaire de l’hôte et d’autres facteurs qui facilitent la réponse de l’hôte à la colonisation et à l’infection. , comme des études de recherche auxiliaires à SAATELLITE et EVADE, est une pierre angulaire de ces consortiums public-privé, et la recherche translationnelle, épidémiologique et fondamentale effectuée par certains des principaux laboratoires en Europe permettra de mieux comprendre la relation hôte-pathogène et fournira de nouvelles informations. Dans les deux études, l’activité opsonophagocytaire dans les anticorps sériques et sériques contre les facteurs de virulence bactérienne sera mesurée dans SAATELLITE, ce qui inclut la mesure de l’immunoglobuline G spécifique à l’AT et des anticorps neutralisants du sérum AT, comme ainsi qu’un panel d’autres facteurs de virulence de Sa Par la suite, plus in-dep Des analyses immunologiques et cliniques seront effectuées pour déterminer les corrélats de protection. Cela comprend la caractérisation de l’immunoprotéome complet contre tous les antigènes Sa avec des échantillons sélectionnés par analyse Dgel / Western blot. Une analyse approfondie de la quantification de la structure des parois cellulaires non protéiques. des molécules d’évasion IgG SpA, SSL, SBI et FLIPr seront effectuées Pour EVADE, les niveaux d’anticorps sériques contre PcrV et Psl seront réalisés au départ et au cours du temps chez les sujets avec et sans infection confirmée microbiologiquement. Les niveaux d’infection de Psl et PcrV caractériser les isolats Pa de l’étude EVADE et déterminer les niveaux d’AT sécrétés sur les isolats Sa sensibles à la méthicilline et à la méthicilline de l’étude SAATELLITE. Dans les études cliniques SAATELLITE et EVADE et dans l’étude épidémiologique ASPIRE, un antibiogramme complet sera réalisée sur les isolats pour mieux comprendre l’incidence et la prévalence des antibi La résistance otique dans les unités de soins intensifs et le séquençage du génome entier de Sa et Pa seront effectués pour caractériser complètement le résistome et le toxome des espèces bactériennes. Enfin, les niveaux de biomarqueurs inflammatoires de l’hôte dans le sang, le sérum et les échantillons respiratoires le plus grand risque de développer une pneumonie, une septicémie ou d’autres complications de la colonisation ou de l’infection bactérienne

CONCLUSIONS

La norme de soins pour la prévention des infections Sa et Pa chez les patients sous MV repose principalement sur la mise en œuvre de méthodes de contrôle des infections hospitalières qui, historiquement, ont montré des niveaux variables de succès continu, n’atteignant jamais la prévention ou le contrôle complet. , comme les anticorps monoclonaux pathogènes spécifiques, peuvent augmenter les taux de succès, mais nécessitera un changement dans la stratégie de traitement et de gestion des patients à haut risque pour prévenir les infections graves Sa et Pa

Remarques

Remerciements Yeshi Mikyas, Ph.D. MedImmune / Astra Zeneca, a fourni un soutien éditorial dans la préparation de ce manuscrit. Contributions de l’auteur Tous les auteurs ont participé à la fourniture du contenu ainsi qu’à l’examen du manuscrit et à l’approbation de la soumission. de MedImmune et le soutien de l’entreprise commune Innovative Medicines Initiative sous le numéro d’accord de subvention