Impact du polymorphisme génétique sur les interactions médicamenteuses médiées par les cytochromes: une approche générale

Les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques peuvent augmenter ou diminuer l’exposition aux médicaments, compromettre leur efficacité ou leur sécurité. La prévision des interactions médicamenteuses est considérée comme importante par les organismes de réglementation et les organisations de développement de médicaments du monde entier (1). Afin de réduire le coût et la durée des études expérimentales, la modélisation in silico des interactions médicamenteuses basée sur des expériences in vitro a été préconisée (1). Une autre approche de prédiction quantitative, basée sur des données in vivo, a été proposée et validée pour les substrats du CYP3A4 par Ohno (2,3). Cette approche évite un certain nombre de pièges associés à l’extrapolation in vitro, comme la cinétique enzymatique complexe, l’interférence avec les métabolites ou énantiomères, l’estimation de la concentration intracellulaire d’inhibiteur, etc. Nous avons étendu l’approche d’Ohno aux substrats CYP2D6, 2C9 et 2C19 , démontrant sa large applicabilité (4 – 7). Ici, nous abordons le problème de la prédiction des interactions médiées par des cytochromes multiples entre deux médicaments administrés par voie orale, et son interaction avec le polymorphisme génétique, ce qui peut modifier le profil et la gravité des interactions médicamenteuses.Un certain nombre de rapports de cas d’interactions médicamenteuses fatales ou presque mortelles associées au polymorphisme du cytochrome indiquent la pertinence clinique de ce problème (par exemple, 8 – 11). Des approches pharmacocinétiques basées sur la physiologie ont été développées pour la prédiction quantitative des interactions médicamenteuses, et ces modèles pourraient être adaptés aux interactions complexes (12 – 14). Mais au meilleur de nos connaissances, il n’existe pas de théorie ou de modèle général simple pour la prédiction quantitative des interactions multiples en fonction du génotype.Dans cet article, nous dérivons deux équations qui caractérisent l’impact de la génétique et des enzymes CYP multiples sur l’ampleur du une interaction médicamenteuse. Les objectifs de notre étude étaient d’évaluer la méthode par validation externe par rapport aux rapports ASC publiés d’interactions médicamenteuses impliquant plusieurs enzymes, plusieurs médicaments et divers génotypes et de déduire du modèle quelques règles générales concernant l’interaction à risque en fonction de génotype.