Impact de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la progression du sida et la mortalité chez les personnes infectées par le VIH: une étude de cohorte et une méta-analyse

L’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B sur l’histoire naturelle du virus de l’immunodéficience humaine reste incertain. Une étude de cohorte rétrospective a donc été menée pour examiner l’influence de la co-infection VIH-VHB sur le développement du SIDA et la mortalité globale. Méthodes Des analyses sériques multivariées ont été réalisées à l’aide de modèles de régression de Poisson et de régression logistique. Pour les besoins de la méta-analyse, les articles éligibles ont été soumis à des tests de dépistage de l’antigène de surface de l’hépatite B. les données identifiées et pertinentes ont été extraites Les estimations regroupées des effets ont été calculées en appliquant des modèles à effets fixes et aléatoiresRésultats La prévalence de l’infection chronique par le VHB a documenté la séropositivité de l’antigène de surface de l’hépatite B pour & gt; Les analyses multivariables de notre étude primaire n’ont révélé aucun impact significatif de l’infection concomitante par le VIH-VHB sur la progression vers le sida et la mortalité toutes causes confondues. Cependant, une méta-analyse réalisée sur des données provenant de patients inclus dans des études a révélé un effet significatif de la co-infection VIH-VHB sur l’estimation globale de l’effet combiné de la mortalité; % d’intervalle de confiance, – L’augmentation du taux de mortalité chez les individus co-infectés a été observée dans les méta-analyses des études menées avant l’estimation de l’effet groupé; % intervalle de confiance, – et après estimation de l’effet groupé,; % intervalle de confiance, – début de la thérapie antirétrovirale hautement activeConclusions La co-infection VIH-VHB semble affecter la mortalité toutes causes confondues, et les stratégies visant à réduire les lésions hépatiques chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB sont justifiées

La co-infection par le virus de l’hépatite B VHB et le virus de l’immunodéficience humaine VIH est fréquente en raison de leurs voies de transmission similaires L’infection chronique par le VHB a été diagnostiquée chez% -% des personnes séropositives dans les pays industrialisés. HAART a augmenté l’espérance de vie des personnes infectées par le VIH, permettant l’apparition de complications liées au foie dues à l’infection par le VHB L’infection concomitante VIH-VHB semble augmenter l’infectiosité du VHB [,,], le taux de réactivation du VHB [ ], et le risque de cirrhose Cependant, l’impact du VHB sur l’histoire naturelle de l’infection par le VIH reste controversé La recherche épidémiologique a révélé une progression accélérée du sida et un taux de survie réduit chez les sujets co-infectés. D’autre part, de nombreuses études n’ont trouvé aucun effet de l’infection par le VHB sur le risque d’acquérir une maladie définissant le SIDA ou sur la mortalité globale Le but de la présente Udy devait estimer la prévalence de l’infection par le VHB chez les personnes séropositives au VIH en Grèce et évaluer l’influence potentielle de l’infection VIH-VHB concomitante sur la progression vers le SIDA, la mortalité toutes causes confondues et la réponse au traitement antirétroviral. ont été explorés en ajoutant nos résultats à ceux d’études précédentes dans une méta-analyse

Patients et méthodes

la statistique and et les patients test de Kruskal-Wallis ont contribué au dénominateur de l’étude à partir de la date à laquelle le premier échantillon a été obtenu et se terminant en décembre, la date perdue de vue ou la date d’un événement spécifique. Les modèles de régression de Poisson ont été appliqués pour estimer les ratios de fréquence d’incidence ajustés oculaire. Âge, période de calendrier, temps depuis l’entrée dans l’étude, numération des cellules CD, niveaux de charge virale, diagnostic du SIDA lorsque la mort était le Les taux d’incidence ont également été ajustés en fonction du sexe, du mode de transmission du VIH, de la nationalité et de la durée de l’infection à VIH depuis le diagnostic. Le groupe HBsAg-négatif a toujours été la catégorie de référence L’analyse a été répétée en utilisant des catégories d’exposition au VHB qui permettaient aux convertisseurs et aux restaurateurs de passer de l’état HBsAg négatif à l’état HBsAg positif et vice versa, selon les résultats des tests traitant le statut HBsAg comme une variable dépendante du temps. En outre, pour tenter d’évaluer plus précisément l’effet de l’infection chronique par le VHB, les taux de développement du SIDA et de décès ont été comparés. durée de l’antigénémie, & gt; Pour évaluer la réponse virologique à la multithérapie, les patients ont été classés en fonction de leur statut HBsAg à la date à laquelle ils ont débuté. Les patients étaient inclus dans l’analyse s’ils avaient commencé le traitement HAART durant la période d’observation et avaient enregistré des mesures de charge virale. au cours de la période précédant le début de la multithérapie et au cours des mois suivant le début de la multithérapie, la réponse virologique a été définie comme la première suppression de la charge virale. Dans les modèles de régression logistique multivariée, les rapports de cotes étaient ajustés en fonction du sexe, de l’âge au début du traitement antirétroviral, du groupe à risque, de la nationalité, de la durée de l’infection au VIH, du sida et du traitement antirétroviral. Nombre de cellules CD et niveaux de charge virale au début de HAART, classe de médicaments antirétroviraux reçus, et date d’initiation HAART L’analyse entière a été répétée en utilisant un point de coupure de copies / mLMeta-analyse Une recherche complète avec PubMed, Scopus et Google Scholar était Les termes suivants ou une combinaison d’entre eux ont été utilisés: VIH, VHB et co-infection. Une évaluation des références citées dans les publications et un manuel. recherche de résumés de réunions de la conférence ont également été réaliséesCohort ou des études de cas-contrôle impliquant des patients séropositifs au VIH enregistré ser ser Les résultats des tests ologiques ont été inclus dans l’analyse s’ils examinaient l’effet de l’infection par le VHB comme principale exposition d’intérêt sur le développement du SIDA ou de la mortalité toutes causes et ils fournissaient des données suffisantes pour calculer une estimation de la taille de l’effet. Pour chaque étude, les informations suivantes ont été enregistrées sous une forme structurée: auteur, journal, année de publication, lieu géographique et plan d’étude; les cas et les définitions d’exposition; nombre de participants et durée du suivi; les caractéristiques des patients, telles que le sexe, la catégorie de transmission du VIH et l’âge; estimations de l’effet et% CI; et contrôle de la confusion L’estimation avec le plus grand nombre de variables dans le modèle multivarié a été sélectionnée pour les études dans lesquelles & gt; des mesures d’effet ont été fournies Si les mesures de variabilité d’une estimation n’étaient pas explicitement présentées dans le texte, des méthodes spécifiques ont été appliquées pour assigner un IC à l’estimation L’hétérogénéité entre études a été évaluée en utilisant la statistique Q de Cochran. , qui a été considéré comme significatif si P & lt ;, et l’indice d’incohérence I Les données ont été combinées en utilisant des modèles à effets fixes et aléatoires La méta-analyse a été stratifiée par plan d’étude, année de publication, nombre de sujets inscrits, lieu d’étude Le biais de publication a été évalué par la méthode de régression d’Egger et la technique de corrélation de rang de Begg . La pertinence des tests d’asymétrie a été vérifiée en utilisant des critères. reporté ailleurs Une méta-analyse cumulative a été appliquée pour détecter une tendance temporelle potentielle dans le résumé du risque relatif Des études d’impact ont été identifiées par ch Effet de la suppression d’une étude individuelle sur la signification globale de l’estimation ou sur la statistique d’hétérogénéitéToutes les analyses ont été effectuées avec Stata, version StataCorp À l’exception des tests d’hétérogénéité, des résultats significatifs ont été déclarés avec un niveau de probabilité & lt; Toutes les valeurs P ont été supprimées

Résultats

Étude primaire Un total de personnes séropositives ont été évaluées Selon les tests sérologiques hépatiques, les patients avaient% des résultats négatifs pour HBsAg,% avaient des résultats positifs pour HBsAg,% étaient des réverteurs HBsAg, et% étaient des convertisseurs HBsAg La durée médiane entre la collecte du les échantillons testés étaient des années, sans différences significatives entre les groupes P = La plupart des individus positifs pour HBsAg [%] étaient probablement infectés de façon chronique, car ils avaient des échantillons positifs obtenus au moins des mois d’intervalle Les caractéristiques de la cohorte sont présentées en détail dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients selon les résultats de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B HBsAg detection testTable View largeTélécharger slideCaractéristiques des patients selon les résultats de l’antigène de surface du virus de l’hépatite B test de détection HBsAgPour les personnes sans SIDA à la base,% ont connu leur premier SIDA. Événement au cours des années-personnes de suivi Dans les catégories d’exposition au VHB analysées, le taux d’incidence ajusté de l’évolution vers le sida chez les personnes du groupe HBsAg-positif par rapport au groupe HBsAg-négatif était% IC, – Les résultats restaient insignifiants toutes les analyses alternatives Au cours des années-personnes de suivi, il y a eu des décès, entraînant un taux global de mortalité par personne-années% IC, – décès par année-personne. Le taux d’incidence ajusté du taux de décès des individus dans le HBsAg- groupe positif par rapport au groupe HBsAg-négatif était% CI, -, mais la différence globale entre les HBV gr les oups étaient insignifiants P = la co-infection VIH-HBV n’avait pas d’effets significatifs dans tous les modèles évalués

Analyses multivariables de la mortalité globale à l’aide de modèles de régression de PoissonTable View largeTélécharger la diapositiveAnalyses multivariées de la mortalité globale avec utilisation de modèles de régression de PoissonDans l’ensemble, les sujets ont enregistré les résultats sérologiques HBsAg au début de la multithérapie. les personnes HBsAg-positives ont supprimé les charges virales & lt; copies / mL – mois après le début de la multithérapie P = L’analyse de régression logistique multivariée n’a pas suggéré un effet de la co-infection VIH-VHB sur l’efficacité virologique du risque relatif HAART; % IC, – Avec une valeur seuil de copies / mL, le taux de réponse au HAART était comparable entre les groupes% dans le groupe HBsAg négatif vs% dans le groupe HBsAg-positif; P = méta-analyse du SIDA Deux études ayant utilisé des anticorps anti-VHB ont été considérées comme inéligibles Un total d’études primaires incluant la présente étude a été inclus dans la méta-analyse concernant le SIDA, qui impliquait des sujets [, -, ,] Un autre groupe de recherche a créé une variable de réponse combinée à savoir le SIDA ou la mort au lieu d’analyser individuellement un résultat de SIDA ; de ces études ont présenté des mesures ajustées de l’effet, qui ont été utilisés dans les analyses secondaires Trois études ont été menées au cours de l’ère pré-HAART [,,], et des études incluant la présente étude enrôlée & gt; participants La plupart des études ont été réalisées dans des pays occidentaux et uniquement en Asie Toutes les équipes de recherche ont utilisé HBsAg comme marqueur HBV Une étude a été présentée sous forme abstraite Les méthodes d’effets fixes et aléatoires ont donné des résultats non significatifs de la co-infection sur le développement du SIDA L’estimation de l’effet combiné était% CI, – figure Il n’y avait aucune évidence d’hétérogénéité P =, et le I était% La taille de l’effet résumé était similaire dans toutes les figures de subanalyses

Figure Vue largeDownload slide Graphiques de l’effet VHB du virus de l’hépatite B sur la mortalité globale et le SIDA chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Chaque étude est représentée par un carré noir et une ligne horizontale correspondant à l’estimation ponctuelle de l’effet et à son% confiance La zone du carré noir reflète le poids de chaque étude L’année de publication, le nombre de patients utilisés dans l’analyse et le lieu géographique où l’étude a été réalisée sont indiqués entre parenthèses. Le losange montre l’estimation sommaire, calculée en utilisant un modèle à effets aléatoires et son intervalle de confiance en% Toutes les études étaient observationnelles, menées de manière prospective ou rétrospective, et définissaient l’exposition au VHB sur la base des résultats de l’antigène de surface. chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Chaque étude est représentée par un blac k carré et une ligne horizontale, qui correspondent à l’estimation ponctuelle de l’effet et son% intervalle de confiance La surface du carré noir reflète le poids de chaque étude L’année de publication, le nombre de patients utilisés dans l’analyse, et le Le losange montre l’estimation récapitulative, calculée en utilisant un modèle à effets aléatoires, et son intervalle de confiance en% Toutes les études étaient observationnelles, menées prospectivement ou rétrospectivement, et définissaient l’exposition au VHB sur la base des résultats des tests. pour l’antigène de surface

Figure Vue largeTélécharger des lames de sous-analyses pour l’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la mortalité globale et le SIDA chez les patients positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Pour chaque sous-analyse, le nombre d’études est indiqué entre parenthèses. Les estimations ont été obtenues à partir de modèles à effets aléatoires CI, intervalle de confiance; ES, taille de l’effet; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; VHC, virus de l’hépatite C; MSM, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommesFigure View largeTélécharger des diapositives de subanalyses pour l’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la mortalité globale et le SIDA chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Pour chaque subanalyse, le nombre d’études est valeur du test Q pour l’hétérogénéité Les estimations ont été obtenues à partir de modèles à effets aléatoires CI, intervalle de confiance; ES, taille de l’effet; HAART, thérapie antirétrovirale hautement active; VHC, virus de l’hépatite C; HSH, hommes ayant des rapports sexuels avec des hommesMeta-analyse de la mortalité globale Onze études incluant la présente étude pouvaient être incluses dans la méta-analyse de la mortalité toutes causes confondues [-, -,, -] et a été utilisé pour construire un IC% Quatre études ont été réalisées avant l’utilisation généralisée de HAART [,,,], et les groupes de recherche ont recruté un nombre relativement faible de patients, soit ⩽ patients [,,,, -] menée dans une région asiatique La plus grande proportion d’études admissibles, y compris l’étude actuelle, se concentre sur les hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes [-,,,] Trois études ont porté principalement sur les participants hétérosexuels ou les utilisateurs de drogues injectables. étude a examiné l’effet de l’infection par le VHB sur la mortalité des enfants de moins de 18 ans; années La synthèse des données provenant des patients a démontré une augmentation significative du taux de mortalité chez les sujets co-infectés par le VIH-VHB; l’estimation des effets aléatoires était% CI, – figure L’hypothèse nulle d’absence d’hétérogénéité ne pouvait pas être rejetée P =, et le I était% Des résultats similaires ont été trouvés dans la plupart des analyses subsidiaires Figure L’importance du taux accru de mortalité chez les sujets co-infectés soutenue lorsque nous avons analysé des études menées avant l’estimation des effets groupés,; % IC, – ou après l’estimation de l’effet groupé,; % CI, – HAART commencementLes résultats sont restés pratiquement inchangés après avoir omis l’étude à la fois ou en utilisant d’autres estimations du risque relatif [,,,,] La synthèse des études menées avant la nôtre a produit un effet sommaire de% CI, gamme relativement étroite d’estimations insignifiantes – tableau dérivé de modèles que nous avons appliqués dans notre recherche primaire L’effet de l’infection par le VHB sur la mortalité globale des patients infectés par le VIH est devenu une estimation significative de l’effet groupé; % CI, – après avoir ajouté chronologiquement la quatrième estimation à la mesure sommaire calculée pour les premières études [,,] figure L’effet groupé est resté constamment significatif après l’addition de la huitième estimation chronologiquement , mais l’effet a été réduit et stable à ~ Les approches statistiques ne suggèrent pas l’existence de biais de publication et répondent à des critères spécifiques rigoureux pour une utilisation correcte

Figure Vue largeDownload slidePlot de méta-analyse cumulative de l’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la mortalité globale chez les patients infectés par le virus de l’immunodéficience humaine Les estimations séquentielles séquentielles des effets aléatoires sont indiquées par des cercles, avec leur% d’intervalle de confiance. méta-analyse cumulative de l’effet de l’infection par le virus de l’hépatite B sur la mortalité globale chez les patients positifs pour le virus de l’immunodéficience humaine Les estimations séquentielles séquentielles des effets aléatoires sont indiquées par des cercles, avec leurs intervalles de confiance en%

Discussion

En outre, la méta-analyse stratifiée par le temps de publication a produit des résultats similaires Des études antérieures ont rapporté à plusieurs reprises des taux de décès considérables dus à des causes hépatiques chez les patients co-infectés. L’infection chronique par le VHB est un déterminant important des décès associés au foie. Par conséquent, bien que notre analyse n’ait pas été conçue pour évaluer la mortalité liée au foie, nous supposons que des complications hépatiques graves pourraient expliquer la survie réduite des individus co-infectés par le VIH-VHB avant et après la mort. introduction de HAART La déplétion des lymphocytes CD due à l’infection par le VIH associée à l’infection par le VHB pourrait entraîner une lésion hépatique grave par l’induction de mécanismes fibrogènes ou en augmentant l’effet négatif des infections opportunistes, de l’abus d’alcool ou des médicaments prophylactiques ou thérapeutiques HAART a significativement amélioré l’espérance de vie du patient co-infecté par le VIH-HBV L’infection par le VHB est associée à un risque accru d’hépatotoxicité médicamenteuse chez les personnes co-infectées recevant un traitement HAART, et la reconstitution immunitaire rigoureuse induite par le traitement antirétroviral hautement actif peut aggraver l’infection par le VHB. conduisant à une détérioration hépatique Outre les événements hépatiques mortels, l’infection par le VHB a été associée à des décès non liés au foie , et des recherches supplémentaires sont nécessaires pour explorer les mécanismes de mortalité chez les individus co-infectés par le VIH-HBV. que la mortalité globale chez les patients co-infectés est principalement déterminée par les décès liés au foie, la réduction observée dans l’estimation sommaire des études réalisées après implique un risque de décès plus faible dû à des causes hépatiques à l’ère HAART Cependant, la sous-analyse des contient des études relativement petites [,,,] avec des analyses multivariées moins rigoureuses, ce qui pourrait avoir gonflé le mesure de l’association Une étude antérieure sur des patients séropositifs a donné des résultats conformes à nos constatations; tandis que la grande étude multicentrique de Konopnicki et al n’a trouvé aucune augmentation de la mortalité liée au foie par année civile. D’autre part, Thio et al ont examiné des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et observé une tendance à l’augmentation du risque hépatique. Les décès associés à l’HAART, mais leur constatation n’a pas de signification statistique. Si la mortalité liée au foie a effectivement diminué à l’âge de fortes associations d’antirétroviraux, cela pourrait être attribué à l’utilisation accrue d’agents à double activité contre le VIH et le VHB. Cependant, cette hypothèse ne peut pas être examinée par notre méta-analyse. Une mise en commun future d’études avec des données adéquates au niveau individuel pourrait éclairer cette question. Enfin, le statut sérologique du VHB n’a pas affecté l’efficacité virologique du TARV. hétérogénéité dans la définition de la réponse virologique dans la littérature, dans la plupart des études, la co-infection n’était pas associée à la probabilité d’atteindre virale indétectable Niveaux de charge après le début de la multithérapie [, -] Plusieurs limites de la recherche primaire devraient être discutées Les données sur les niveaux d’ADN-VHB n’étaient pas disponibles pour déterminer si la maladie était active Cependant, les études antérieures étaient également basées sur les tests HBsAg Nous avons obtenu des données sérologiques sérielles sur le VHB et estimé plus précisément la prévalence de l’infection chronique par le VHB chez les patients VIH. Un autre inconvénient était l’information limitée sur la cause de la mort et l’infection par le virus de l’hépatite C chez les participants. D’autre part, la méta-analyse ne peut corriger les limites de la recherche primaire. Deuxièmement, la synthèse de la littérature publiée est moins précise et complète que la synthèse quantitative des données individuelles, bien que la première soit une alternative pratique et crédible. des ratios ou des estimations basées sur des tests ont été utilisés dans certains cas, mais dans ces études, le Enfin, malgré l’absence de preuves statistiques d’hétérogénéité et de biais de publication, en raison de la faible puissance de ces tests statistiques, il existe toujours une possibilité d’hétérogénéité et de biais. Nos résultats réitèrent l’importance d’une prise en charge globale des personnes séropositives incluant la prévention, le dépistage régulier de l’infection par le VHB et l’administration. De plus, l’efficacité et l’innocuité à long terme du traitement combiné avec des agents qui exercent une activité contre les deux virus justifient une étude plus approfondie.

Remerciements

Soutien financier Société scientifique hellénique pour l’étude du sida et des maladies sexuellement transmissibles Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: aucun conflit