Gatifloxacine, gemifloxacine et moxifloxacine: le rôle des nouvelles fluoroquinolones

La gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine sont les plus récentes fluoroquinolones et présentent une excellente activité in vitro contre une grande variété de pathogènes des voies respiratoires, de nombreux organismes aérobies à Gram négatif et Bacteroides fragilis. Ces agents peuvent être administrés sous forme orale et / ou intraveineuse avec une excellente biodisponibilité. La pharmacodynamie de ces nouvelles fluoroquinolones est plus favorable que celle de la lévofloxacine ou de la ciprofloxacine pour Streptococcus pneumoniae. Tous les agents sont homologués pour le traitement de l’exacerbation aiguë de la bronchite chronique et de la pneumonie communautaire. En outre, la gatifloxacine et la moxifloxacine sont homologuées pour le traitement de la sinusite. La toxicité de ces agents semble être similaire à celle des autres fluoroquinolones en termes de troubles gastro-intestinaux et du système nerveux central. Tous les agents présentent un faible risque de phototoxicité, mais la gémifloxacine est associée à un risque accru d’éruption cutanée non photoréactive. Californie n être utile pour le traitement des infections des voies respiratoires bactériennes chez les patients allergiques aux β-lactamines, mais il faut faire preuve de prudence pour éviter le risque de sélection d’une résistance généralisée, qui peut survenir lors d’une utilisation sans discernement

Depuis l’introduction de la première quinolone, des modifications structurelles ont entraîné la production de nombreux agents dans les fluoroquinolones de deuxième, troisième et quatrième génération. En décembre, la Food and Drug Administration des États-Unis a approuvé la moxifloxacine et la gatifloxacine. gemifloxacine approuvé Ces agents sont disponibles sous formes parentérale et orale; ils sont la nouvelle génération de médicaments quinolone et offrent une meilleure couverture contre les agents pathogènes respiratoires Gram positif. Le mode d’action, le spectre d’activité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie, les indications cliniques et la toxicité de ces médicaments sont examinés ici.

Chimie

Ces quinolones ont un noyau aromatique bicyclique avec un carbone en position, pour la gatifloxacine et la moxifloxacine, et avec un azote en position, pour la gémifloxacine. La gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine démontrent toutes une caractéristique N-cyclopropyle qui confère une activité accrue contre les anaérobies et la puissance contre organismes Gram positif, en particulier Streptococcus pneumoniae Il contribue également à réduire la photosensibilité et le potentiel d’émergence de la résistance Parce qu’un ion halogénure est absent en position, la probabilité de photosensibilité est inférieure à celle observée avec les fluoroquinolones de génération antérieure, comme la sparfloxacine et lomefloxacine

Vue de la figure grandDownload slide Structures chimiques de la gatifloxacine, de la gémifloxacine et de la moxifloxacineFigure View largeTélécharger les structures chimiques de la gatifloxacine, de la gémifloxacine et de la moxifloxacine

Mode d’action

Toutes ces fluoroquinolones démontrent une activité bactéricide en se liant grossièrement aux topoisomérases II ADN gyrase et IV La gyrase est un tétramère composé de sous-unités, codées par le gène gyrA et codées par le gène gyrB En se liant à ces enzymes, les fluoroquinolones interfèrent avec l’ADN réplication, réparation et transcription, entraînant la mort bactérienne La capacité à cibler les deux enzymes a été promue comme un avantage majeur de ces agents pour prévenir ou retarder l’émergence de la résistance. Si une mutation en une seule étape se produit dans une enzyme ciblée, La gatifloxacine, la gémifloxacine ou la moxifloxacine pour cibler une autre enzyme devraient prévenir l’apparition d’une résistance de haut niveau, à moins qu’une autre mutation se produise Cela reste controversé pour diverses raisons

Activité anti-microbienne

L’activité antimicrobienne de la gatifloxacine, de la gémifloxacine et de la moxifloxacine est résumée et comparée à celle de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine dans le tableau Tous les nouveaux médicaments possèdent une activité accrue contre les bactéries Gram positif, notamment contre les souches de pénicilline et de pénicilline. pneumoniae La gatifloxacine est deux fois plus active que la lévofloxacine, et la moxifloxacine est aussi active que la lévofloxacine. La gemifloxacine semble être plus active que la moxifloxacine pour les microorganismes à Gram positif, mais elle présente une liaison protéique plus élevée et des taux sériques plus faibles. Les nouvelles quinolones ont une activité accrue contre Staphylococcus aureus, comparativement à la ciprofloxacine Malheureusement, les nouveaux agents démontrent moins d’activité contre les souches résistantes à la méthicilline que contre les souches sensibles à la méthicilline. L’activité contre les souches résistantes à la méthicilline est faible. concentrati ons

Tableau View largeTélécharger des CMI comparatifs in vitro de la gatifloxacine, de la gémifloxacine, de la moxifloxacine, de la ciprofloxacine et de la lévofloxacine pour les organismes infectieux courantsTable View largeTéléchargementMicrosimitives in vitro comparatives de gatifloxacine, de gémifloxacine, de moxifloxacine, de ciprofloxacine et de lévofloxacine pour les microorganismes infectieux courantsL’activité de ces fluoroquinolones contre les gram- Plus spécifiquement, ces agents ne sont pas aussi actifs contre Pseudomonas aeruginosa que la ciprofloxacine. Pour d’autres agents pathogènes respiratoires, y compris Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae et Legionella pneumophila, tous deux plus âgés, ils sont moins actifs contre les bactéries gram-négatives que la ciprofloxacine. et les fluoroquinolones plus récentes démontrent une excellente activité Pour Chlamydia pneumoniae et Mycoplasma pneumoniae, la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine semblent être comparables entre elles et supérieures à la ciprofloxacine. Tous devraient être cliniquement équivalents, car ils ont des propriétés pharmacodynamiques similaires La gatifloxacine et la moxifloxacine présentent une activité accrue contre Bacteroides fragilis, comparativement à la ciprofloxacine, mais elles ne sont pas aussi efficaces que la trovafloxacine contre cet organisme

Pharmacocinétique et pharmacodynamique

Les fluoroquinolones démontrent une destruction dépendante de la concentration Le rapport de la concentration maximale Cmax à la CMI et de l’aire sous la courbe AUC à la CMI semblent être les paramètres les plus corrélés avec l’efficacité clinique. différences dans la définition d’un point final optimal, microbiologique ou clinique, et absence d’une base de données robuste pour définir de manière optimale la valeur prédictive de ces paramètres pharmacodynamiques Les caractéristiques pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de la gatifloxacine, de la gémifloxacine et de la moxifloxacine sont comparées ciprofloxacine et lévofloxacine dans le tableau [, -] Il faut reconnaître que les valeurs uniques de CMI à point unique ne représentent pas fidèlement l’activité médicamenteuse efficace, en raison de la variabilité pharmacocinétique des populations de patients L’utilisation de Monte Carlo est un processus stochastique itératif qui estime la probabilité d’atteindre un médicament résultat odynamique dans une population de patients d’intérêt Il fournit de meilleures comparaisons comparatives pharmacodynamiques entre les médicaments

Table View largeDownload slidePharmacokinetics et la pharmacodynamique de la gatifloxacine, la moxifloxacine, la gémifloxacine, la ciprofloxacine, et levofloxacinTable Voir largeDownload slidePharmacokinetics et la pharmacodynamique de la gatifloxacine, la moxifloxacine, la gémifloxacine, la ciprofloxacine, et levofloxacinThe dose pour les deux préparations par voie orale et intraveineuse est mg pour la gatifloxacine et la moxifloxacine La biodisponibilité de la formulation orale de gemifloxacine est de ~% celle de la formulation intraveineuse, et la posologie normale est mg po par jour Toutes les fluoroquinolones pénètrent bien dans les tissus La concentration dans la muqueuse bronchique, la muqueuse épithéliale pulmonaire et la muqueuse sinusale dépasse les taux sériques, et la pénétration cellulaire dans les macrophages alvéolaires est supérieure à la concentration sérique de la gatifloxacine, et de la moxifloxacine dans les concentrations sériques de la moxifloxacine. Les concentrations de gatifloxacine dans le liquide céphalorachidien correspondent à des concentrations sériques de 100% de celles de la moxifloxacine. niveaux dans les méninges enflammées dans les modèles animaux Dans les modèles expérimentaux de méningite, les taux de gemifloxacine dans le LCR étaient de% -% des taux sériques La concentration réelle chez les humains atteints de méningite et d’inflammation devrait être encore plus élevée.Conclusion reste en ce qui concerne les seuils pharmacodynamiquement définis Idéalement, l’exposition médicamenteuse qui tue les organismes infectants, empêche l’émergence d’une résistance, et ne provoque pas de réaction toxique est plus souhaitable Si le rapport AUC / MIC libre médicament est>, la probabilité d’un résultat clinique favorable est assez élevé & g%; pour les patients infectés par des organismes Gram positif [ En utilisant ce critère de coupure AUC / CMI ratio, & gt ;, ciprofloxacine se porte clairement mal contre les organismes gram-positifs, tandis que la gatifloxacine, la gémifloxacine, la lévofloxacine et la moxifloxacine dépassent tous ce seuil Cependant, la lévofloxacine atteint à peine le but, et, pour isoler avec MIC de ⩾ μg / mL, la lévofloxacine est inadéquate. La gatifloxacine est excrétée dans l’urine sous forme inchangée, par filtration glomérulaire seule. % de récupération d’une dose administrée par cette voie Le niveau d’élimination fécale est très faible L’élimination de la gemifloxacine se fait par voie rénale et hépatique%, et la sécrétion tubulaire active est évidente dans le rein La moxifloxacine est éliminée principalement par glucuronide et sulfoconjugaison

Indications cliniques approuvées

La FDA a approuvé l’utilisation de la gatifloxacine et de la moxifloxacine pour la sinusite aiguë, la bronchite chronique et la pneumonie acquise dans la communauté. L’utilisation de la gémifloxacine a été approuvée pour une exacerbation aiguë de la bronchite chronique et de la pneumonie légère à modérée. pour le traitement ambulatoire et hospitalier de la pneumonie légère à modérée sur la base de la déclaration de consensus de l’Infectious Diseases Society of America sur le traitement de cette maladie L’utilisation des fluoroquinolones dans les infections respiratoires doit être équilibrée avec le risque d’émergence de fluoroquinolone L’augmentation de la résistance aux β-lactamines chez les isolats de S pneumoniae a conduit à recommander que les fluoroquinolones figurent parmi les agents de première ligne dans le traitement empirique des infections des voies respiratoires inférieures. Les considérations pharmacodynamiques suggèrent plutôt que la pénicilline ou amoxicil En plus des infections des voies respiratoires, la gatifloxacine a été approuvée pour les infections cutanées, la cystite, la pyélonéphrite, les infections urinaires compliquées et la gonorrhée. Ces homologations ont été basées sur les résultats des études prospectives. randomisés, essais de phase approuvés par la FDA qui ont comparé les agents aux médicaments alternatifs généralement utilisés dans le traitement de l’infection étudiée

Indications supplémentaires

Il existe d’autres indications cliniques pour lesquelles ces agents peuvent être envisagés, mais pour lesquels l’approbation de la FDA fait défaut. Une telle indication est une infection du pied diabétique dans laquelle une étiologie polymicrobienne est suspectée en raison de l’activité anaérobie améliorée de la gatifloxacine, de la gémifloxacine et de la moxifloxacine comparée à la ciprofloxacine. Une monothérapie avec l’un de ces agents est une option tentante, bien qu’il y ait peu d’expérience clinique à ce jour. S aureus, pathogène commun dans l’infection du pied diabétique, peut être incomplètement éradiqué par les fluoroquinolones, permettant la sélection de mutants résistants L’expansion clonale de souches résistantes a été rapportée chez Escherichia coli et d’autres bactéries gram-négatives, ce qui entraîne une résistance générale aux fluoroquinolones en général L’utilisation non indiquée peut être associée à l’émergence d’une résistance et à une augmentation des coûts. traiter les patients pédiatriques, pour lesquels il existe Diverses indications proposées, y compris l’otite moyenne L’utilisation des quinolones a été bien reçue dans la prise en charge des exacerbations bronchopulmonaires dues à P aeruginosa chez les patients atteints de fibrose kystique. Cependant, ceci n’est pas pertinent pour les fluoroquinolones plus récentes qui ont moins d’activité que la ciprofloxacine contre P aeruginosa. En raison de leur pharmacocinétique et de leur dynamique accrues, ces médicaments pourraient également être utilisés pour prévenir la méningite à Neisseria meningitidis, bien que l’utilisation de la ciprofloxacine par voie orale semble être très efficace Le traitement de la méningite peut devenir une considération supplémentaire. Cependant, ces agents présentent une faible activité contre les entérocoques et, si l’on soupçonne la présence d’entérocoques, il faut ajouter de l’ampicilline ou de la vancomycine à la posologie de ces fluoroquinolones pour le traitement des polymicrobiens. les infections osseuses et articulaires vaut la peine contre ideration Cependant, encore une fois, l’expérience sous-optimale avec l’utilisation des fluoroquinolones comme agents antistaphylococciques doit être rappelée. La prudence est conseillée dans l’utilisation de ces agents comme monothérapie pour les infections staphylococciques gravesComme ces agents continuent à être évalués, on peut prévoir que indications seront identifiées Plus précisément, le rôle de ces médicaments dans le traitement de la méningite et les infections pédiatriques, telles que l’otite moyenne, nécessitera des recherches supplémentaires

Profil de toxicité

Les événements indésirables associés à ces nouvelles fluoroquinolones semblent être similaires à ceux associés aux agents établis, avec quelques différences de fréquence [,,,] Dans l’ensemble, ces agents ont été utilisés pour traiter & gt; Les effets secondaires les plus fréquents incluent des troubles gastro-intestinaux avec des nausées% -% des patients, des vomissements%, des diarrhées% -% et des douleurs abdominales% CNS les effets secondaires se manifestent à raison de% -%, se manifestant par des maux de tête% -% des patients, vertiges% -%, et autres symptômes & lt;%, incluant confusion, agitation, insomnie, dépression, somnolence, vertiges, vertiges, et Les tremblements sont rares Certaines quinolones déplacent l’acide γ-aminobutyrique GABA ou entrent en compétition avec la liaison du GABA aux sites récepteurs du SNC. La substitution de composés contenant du pipérazinyl- ou du pyrrolidinyle, comme la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine, est associée à une réduction des crises. L’administration concomitante de médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens et de certaines quinolones a été associée à une augmentation des risques de crises La phototoxicité est rare et l’expérience Les effets indésirables phototoxiques observés à ce jour suggèrent que, pour la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine, les effets indésirables phototoxiques sont plus faibles qu’avec les fluoroquinolones largement utilisées, telles que la ciprofloxacine et la lévofloxacine. arthrite ou tendinite Néanmoins, un clinicien devrait envisager d’autres thérapies pour traiter les athlètes à risque de rupture du tendon. L’utilisation de la gemifloxacine continuera d’être surveillée pour un risque accru d’éruption cutanée%, surtout chez les femmes. ans d’âge qui reçoivent & gt; jours de traitement Les informations de prescription approuvées par la FDA pour la gatifloxacine ont été mises à jour pour inclure des précautions plus fortes contre les perturbations possibles de l’homéostasie du glucose Rapports de la littérature sur les interactions médicamenteuses possibles entre la ciprofloxacine et le glyburide il existe un effet qui doit être surveillé Les notices pour toutes les fluoroquinolones commercialisées mentionnent de telles interactions potentielles. La surveillance de la phase postmarketing menée par les fabricants et signalée à la FDA ne semble pas corroborer l’effet hépatotoxique Aucune des nouvelles fluoroquinolones n’a été associée à l’hépatotoxicité grave signalée. se produire avec l’utilisation de trovafloxacine Des augmentations mineures jusqu’à des temps normaux dans les transaminases hépatiques peuvent survenir chez jusqu’à% des patients [,,,,] Un autre sujet de préoccupation est la toxicité cardiaque, avec un allongement du QTc électrocardiographique développement d’arr ventriculaire fatale hythmias, tels que torsades de pointes tachyarythmies ventriculaires multifocales associées à un allongement de l’intervalle QTc La toxicité cardiaque représente probablement un effet de classe des fluoroquinolones avec un mécanisme présumé de blocage du canal potassique de l’éther humain a-go-go . L’allongement de l’intervalle QTc associé à La gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine sont inférieures à celles observées avec la sparfloxacine et comparables à celles de la lévofloxacine. Des cas de torsades de pointes ont été rapportés avec des cas de gatifloxacine et de cas de moxifloxacine Aucun cas de torsades de pointes n’a été signalé. gemifloxacine Bien que l’allongement de l’intervalle QTc se situe habituellement dans la plage de variation normale, des augmentations au-dessus des limites normales peuvent survenir chez les patients présentant d’autres facteurs de risque. L’utilisation concomitante de ces médicaments avec des antiarythmiques ou des macrolides maladie, hypokaliémie et hypomagnés L’expérience collective avec la gatifloxacine, la gémifloxacine et la moxifloxacine suggère que les effets secondaires de ces médicaments sont très similaires et sont comparables à ceux des membres plus âgés de cette classe. Globalement, les taux d’abandon ont été de & lt;% [,,,,,] En résumé , les nouvelles fluoroquinolones gatifloxacine, gémifloxacine et moxifloxacine démontrent toutes une activité in vitro améliorée contre les organismes gram-positifs, la pharmacocinétique et la pharmacodynamie comparativement à la lévofloxacine et à la ciprofloxacine. Ces agents présentent certaines différences, mais aucun médicament ne présente d’avantage clinique parmi les agents. À ce jour, tous les médicaments semblent sûrs On s’inquiète toujours du potentiel d’émergence d’une résistance si ces agents deviennent largement et indistinctement utilisés dans la prise en charge des infections des voies respiratoires supérieures, où une étiologie bactérienne semble moins probable. L’avenir des fluoroquinolones peut dépendre de la façon judicieuse dont nous utilisons ces nouveaux agents