Facteurs de risque, caractéristiques cliniques et résultat de l’infection à Nocardia chez les receveurs de transplantation d’organes: une étude cas-témoin appariée

Les facteurs de risque d’infection à Nocardia chez les greffés d’organes n’ont pas été évalués formellement à l’époque actuelle de la transplantation. MéthodesNous avons réalisé une étude cas-témoins appariée: rapport entre janvier et décembre Les sujets témoins ont été appariés pour le type et le calendrier de transplantation. Les caractéristiques cliniques et microbiologiques de tous les cas ont été examinéesRésultatsAux patients ayant subi une greffe d’organe,% ont été identifiés comme ayant des cas d’infection à Nocardia La fréquence la plus élevée était parmi les receveurs de transplantations pulmonaires [%] de patients, suivis par les receveurs de coeur [%] de, intestinale [%] de, rein [%] de, et le foie [%] de transplantations Dans une comparaison des cas de patients avec des sujets témoins appariés, la réception de forte dose de stéroïdes odds ratio; % Intervalle de confiance, -; P = et rapport de cotes de la maladie de cytomégalovirus; % Intervalle de confiance, -; P = dans les mois précédents et un niveau médian élevé de l’inhibiteur de la calcineurine dans les jours précédents odds ratio,; % Intervalle de confiance, -; P = ont été trouvés être des facteurs de risque indépendants pour l’infection de Nocardia La majorité des cas [%] avaient une maladie pulmonaire seulement Sept receveurs de greffe% avaient une maladie disséminée Nocardia nova était l’espèce la plus commune chez [%] des patients, suivie de Nocardia farcinica [%], Nocardia asteroides [%] et Nocardia brasiliensis [%] Parmi les patients,% recevaient du triméthoprime-sulfaméthoxazole pour la pneumonie à Pneumocystis jirovecii prophylaxie Trente et un patients traités% ont eu une guérison de leur infection à NocardiaConclusionsRéception de fortes doses stéroïdes, antécédents de cytomégalovirus et taux élevés d’inhibiteurs de la calcineurine sont des facteurs de risque indépendants d’infection à Nocardia chez les receveurs de greffes d’organes Notre étude fournit un aperçu de l’épidémiologie de l’infection à Nocardia à l’ère actuelle, période où les schémas immunosuppresseurs et prophylactiques

Les espèces de Nocardia sont des micro-organismes environnementaux omniprésents qui sont trouvés dans le monde entier et appartiennent à un groupe diversifié de bactéries connues sous le nom d’actinomycètes aérobies Jusqu’ici, & gt; Les espèces les plus communes sont Nocardia asteroides sensu stricto, Nocardia brasiliensis, Nocardia farcinica, Nocardia nova, Nocardia otitidiscaviarum et Nocardia transvalensis. Dans la plupart des cas, des espèces du genre Nocardia ont été caractérisées. , Nocardia est un pathogène opportuniste, avec la majorité des infections survenant chez des hôtes immunodéprimés, y compris ceux présentant une exposition prolongée aux corticostéroïdes, une malignité, une infection par le VIH et des antécédents de transplantation L’infection cutanée primaire avec N brasiliensis après une lésion traumatique est une exception; La majorité des individus atteints sont immunocompétents La fréquence des infections par Nocardia chez les receveurs de greffe est de% -%, la majorité des infections étant décrites chez les transplantés rénaux, cardiaques et hépatiques Au fil du temps, les modifications des schémas immunosuppresseurs sont les plus importantes , l’introduction de la cyclosporine a entraîné une réduction significative du nombre d’infections à Nocardia chez les transplantés cardiaques et rénaux De tels changements sont probablement liés à une spécificité améliorée de l’immunosuppression et à une réduction de l’exposition aux corticostéroïdes. le plus grand risque d’infection par l’espèce Nocardia, avec plusieurs rapports indiquant une association temporelle avec des épisodes de rejet d’allogreffe [,,] L’infection par cytomégalovirus CMV, qui a des effets immunomodulateurs , est également considérée comme un cofacteur important dans le développement de l’infection Nocardia [ ], mais cela n’a pas encore été confirmé dans une analyse formelle. les facteurs d’infection à Nocardia dans la transplantation d’organes n’ont pas été évalués formellement depuis des années , période où des progrès significatifs ont été réalisés dans les schémas immunosuppresseurs et les stratégies prophylactiques antimicrobiennes. Nous avons donc réalisé une étude visant à évaluer systématiquement les facteurs de risque pour l’infection de Nocardia chez les receveurs de greffe d’organes à l’époque moderne, en utilisant: une étude cas-témoin appariée; et pour décrire les caractéristiques cliniques, radiologiques et microbiologiques du plus grand nombre d’infections à Nocardia chez les receveurs de greffe d’organes, mais rapportées par une seule institution

Matériaux et méthodes

Population étudiée L’étude a été menée au Pittsburgh, PA, un institut de soins tertiaires spécialisé dans la transplantation d’organes, y compris le foie, les reins, le cœur, les poumons, le pancréas, la transplantation intestinale et multiviscérale Tous les patients ayant une infection à Nocardia Les patients ont d’abord été identifiés dans la base de données de microbiologie de l’hôpital. Ceci a été suivi par un examen détaillé des dossiers médicaux des patients. L’infection de Nocardia a été définie comme une culture positive en présence de caractéristiques cliniques et / ou radiologiques de l’infection. L’infection disséminée a été définie comme l’implication d’organes non contigus, la maladie du SNC ou la présence d’espèces de Nocardia dans des échantillons sanguins. La signification clinique de chaque isolat a été déterminée par transplantation de maladies infectieuses des médecins aveugles à la décision de l’autre. des cas de Noc L’étude a été approuvée par le comité d’examen institutionnel du Centre médical de l’Université de Pittsburgh. Aux fins de l’analyse des facteurs de risque, des sujets témoins appariés ont été obtenus du même établissement. Deux sujets témoins ont été inclus pour chaque patient. Infection à Nocardia Les sujets témoins ont été appariés pour les caractéristiques: type de greffe et moment de la transplantation. Les receveurs ayant reçu des greffes immédiatement avant et après le patient index et ayant survécu au moins jusqu’au diagnostic de l’infection par Nocardia chez le patient indexé étaient catégorisés comme sujets témoins Données cliniques Les données ont été systématiquement collectées à partir des dossiers médicaux informatisés de l’hôpital. Pour les patients, le «moment de l’événement» était défini comme le moment de l’infection par Nocardia; Les variables analysées pour les patients et les sujets témoins comprenaient les données démographiques des patients, le type de greffe, la transplantation antérieure, la présence de diabète sucré, la fonction rénale au moment de l’événement. , immunosuppression d’entretien, un niveau moyen élevé inhibiteur de la calcineurine dans les jours précédents & gt; μg / mL pour le tacrolimus et & gt; ng / mL pour la cyclosporine, antécédents de traitement par la prednisone à forte dose au cours des mois précédents ⩾ mg de prednisone pour ⩾ mois ou & pouls de g de méthylprednisolone par voie intraveineuse, réception d’un anticorps anti-lymphocytaire alemtuzumab [CD- anticorps monoclonal], globuline antithymocyte de lapin, muromonab-CD, ou CD- anticorps monoclonal et rituximab [CD- anticorps monoclonal] ou anticorps modulateur lymphocytaire daclizumab [ Antagoniste des récepteurs IL-] dans les mois précédents, antimicrobiens prophylactiques au moment de l’événement, rejet d’allogreffe dans les mois précédents, traitement du rejet d’allogreffe, antécédents d’infection à CMV et / ou maladie dans les mois précédents, antécédents d’une autre infection opportuniste mois précédents, nombre moyen de lymphocytes et de neutrophiles dans les jours suivant l’événement et mortalité dans les mois suivant l’événement Tous les patients avaient des informations cliniques et microbiologiques détaillées collectées Deux chercheurs ont examiné tous les cas et les sujets témoins de façon indépendante. par l’antigénémie de pp en l’absence de symptômes la maladie de CMV était defi Symptômes et / ou signes d’une maladie spécifique à un organe en association avec la détection du CMV dans les tissus par culture, analyse immunohistochimique ou hybridation in situ D’autres infections opportunistes ont été définies selon les recommandations actuelles Les microorganismes étaient initialement identifiées comme étant des espèces de Nocardia par le département de microbiologie de notre établissement sur la base de leur capacité à se développer en aérobiose, leur morphologie coloniale et microscopique, et la démonstration d’une coloration acido-résistante partielle. Des tests de sensibilité in vitro ont été réalisés par microdilution en bouillon selon les directives du CLSI . Avant cela, une microdilution en bouillon a été réalisée pour le sulfaméthoxazole et une diffusion sur disque pour d’autres antimicrobiensAnalyse statistique Les analyses statistiques ont été réalisées à l’aide du logiciel SAS. version SAS Institute Univarié matc Hed ORs ont été calculés pour les facteurs de risque potentiels d’infection Nocardia Une régression logistique conditionnelle multivariable a été réalisée en utilisant la procédure SAS PHREG pour déterminer les facteurs de risque indépendants pour l’infection Nocardia Variables avec une valeur P de & lt; sur l’analyse univariée ont été inclus dans le modèle multivariable Les variables ont été évaluées pour la confusion et la colinéarité Toutes les valeurs de P ont été exprimées, et une valeur de & lt; a été considéré comme statistiquement significatif

Résultats

ÉpidémiologieUn total de Nocardia a été identifié parmi les receveurs de transplantation au centre médical de l’Université de Pittsburgh de janvier à décembre. Cela représentait% de tous les receveurs de greffe, et incluait% de receveurs de poumons,% de receveurs de cœur,% de receveurs de rein et% des receveurs de l’intestin grêle ou multiviscéral Aucun cas d’infection à Nocardia chez les receveurs de pancréas, les receveurs simultanés de rein et de pancréas ou les receveurs de cœur et de poumon Le nombre médian d’infections à Nocardia diagnostiquées chaque année était de recevoir un diagnostic dans la dernière moitié de la période d’étude La majorité des patients [%] ont reçu un diagnostic dans l’année après la transplantation, avec% recevant un diagnostic & gt; ans après la transplantation Facteurs de risque pour l’absence de cardiopathie Les facteurs de risque analysés pour les patients et les sujets témoins appariés sont présentés dans le tableau sur l’analyse univariée, le rejet d’allogreffe, ou; % CI, -; P & lt; , prednisone à forte dose au cours des mois précédents. % CI, -; P =, réception d’un anticorps anti-lymphocytaire au cours des mois précédents. % CI, -; P =, un niveau élevé d’inhibiteur médian de la calcineurine dans les jours précédents. % CI, -; P =, et la réception de la prophylaxie antifongique OU; % CI, -; P = étaient significativement associés à l’infection par Nocardia Les patients ayant une infection à Nocardia avaient des doses de prednisone significativement plus élevées P =, des numérations lymphocytaires inférieures P = et des numérations de neutrophiles plus élevées P = au moment de l’infection, comparées aux sujets témoins

Analyse de la taille des facteurs de risque d’infection à Nocardia chez les receveurs de greffes d’organesAprès avoir effectué un tableau de modèles de régression logistique conditionnelle, réception de doses élevées de prednisone OU,; % CI, -; P = et antécédents de maladie à CMV OU; % CI, -; P = dans les mois précédents et ayant un taux médian élevé d’inhibiteur de la calcineurine dans les jours précédents. % CI, -; P = resté en tant que facteurs de risque indépendants pour l’infection à Nocardia

Tableau View largeTélécharger slideFacteurs de risque indépendants d’infection à Nocardia déterminés par analyse de régression logistique conditionnelle multivariableTable View largeTélécharger slideFacteurs de risque indépendants d’infection à Nocardia déterminés par analyse de régression logistique conditionnelle multivariéeSur le patient,% recevaient du triméthoprime-sulfaméthoxazole TMP-SMZ en prophylaxie. On a prescrit un comprimé unidose mg / mg, administré soit une fois par semaine pour [%] des patients, deux fois par semaine [%], une fois par semaine [%], ou une fois par jour [%] Un cas patient% La durée médiane de la prophylaxie par TMP-SMZ avant le diagnostic de l’infection par l’espèce Nocardia était de plusieurs jours, – jours En analyse univariée, l’administration de TMP-SMZ ne s’est pas avérée protectrice pour Nocardia infection P = Caractéristiques cliniques des patients avecFinocardinfectionLes caractéristiques cliniques des receveurs Les patients ayant subi une greffe de poumon ont présenté une infection pulmonaire,% avaient des sueurs nocturnes, des fièvres ou des symptômes constitutionnels sans symptômes respiratoires. Sept receveurs de greffe% avaient une infection disséminée, y compris des transplantés pulmonaires avec abcès cérébraux et avec bactériémie et septicémie. arthrite, infection pulmonaire et cutanée du receveur d’un transplant cardiaque, bactériémie du receveur d’une greffe du foie, et bactériémie et prostatite du receveur d’une greffe intestinale

Tableau View largeTélécharger les caractéristiques cliniques des receveurs de transplantation d’organes qui ont développé une infection à Nocardia de janvier à décembre à l’Université de Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, PennsylvanieTable View largeTélécharger la diapositiveCaractéristiques cliniques des receveurs de greffe d’organe ayant développé une infection à Nocardia de janvier à décembre au Centre médical de l’Université de Pittsburgh Pittsburgh, PennsylvanieConjugaison des infections et relation temporelle avec le rejet des allogreffésSept% des receveurs avaient une table d’infection coexistante Le tableau clinique de l’infection par Nocardia dans ce sous-groupe était similaire à celui des patients restants, bien que le taux de traitement soit plus élevé dans une unité de soins intensifs. des patients vs [%] des patients; P = et un taux de mortalité significativement plus élevé [%] des patients vs [%] des patients; Parmi les patients ayant eu une infection coexistante,% ont présenté un épisode de rejet d’allogreffe dans les mois précédant l’infection par Nocardia. Le temps médian entre le dernier épisode de rejet et l’infection à Nocardia était de plusieurs jours, – jours. Profils de microbiologie et de susceptibilité La répartition des espèces et le profil de sensibilité des isolats de Nocardia sont présentés dans le tableau N nova, isolats les plus communs [%], suivis des isolats de N farcinica [%], des isolats de N asteroides [%] et de N brasiliensis [%] On a noté une différence dans les taux de maladies disséminées entre les espèces de Nocardia Aucun antibactérien n’avait de résultat de test de sensibilité indiquant que tous les isolats étaient sensibles. Amikacin% sensible, imipénème sensible et sulfaméthoxazole% sensible ayant la plus grande activité in vitro Ceftriaxone avait une faible activité contre N farcinica Des résultats variés ont été observés pour le tableau des antibiotiques restants

Tableau View largeTélécharger Diagramme de distribution et de sensibilité des isolats de Nocardia obtenus de janvier à décembre à l’Université de Pittsburgh Medical Center Pittsburgh, PennsylvanieTable View largeTélécharger Diagramme de distribution et de susceptibilité des isolats de Nocardia obtenus de janvier à décembre au Centre médical de l’Université de Pittsburgh Pittsburgh, PennsylvanieTreatmentLes données sur le traitement étaient disponibles pour% des receveurs de transplantation Tous les patients recevaient une polythérapie empirique L’épine dorsale la plus fréquente du traitement empirique était la ceftriaxone intraveineuse et la TMP-SMZ orale ou intraveineuse administrée aux patients [%] [%] ou en association avec des patients cas d’imipénème [%], patient avec imipénème et minocycline [%], patient avec méropénème [%], patient avec amikacine [%], patient avec amikacine et ciprofloxacine [%], patient avec ciprofloxacine [ %], levofloxaci L’épiphénomine et le TMP-SMZ administré par voie orale ou intraveineuse aux patients [2] ont été le deuxième épine dorsale la plus fréquente du traitement empirique. Le cas final a été traité avec de la ceftriaxone, de l’imipénème ou du méropénème et de la minocycline. Tous les patients ont été traités de manière empirique avec un antibiotique actif contre l’isolat pulmonaire correspondant. l’infection à N asteroides a été traitée par l’imipénème empirique auquel la souche infectante avait une sensibilité intermédiaire et une TMP-SMZ orale à laquelle la souche infectante était résistante. Malgré cela, le patient s’est bien rétabli et, lorsque les résultats de sensibilité étaient disponibles, la gatifloxacine Dans le cas des patients ayant reçu un traitement définitif après que les résultats de sensibilité ont été connus, la TMP-SMZ orale a été la thérapie la plus commune administrée aux patients [%] Elle a été administrée soit seul cas de patients [%] ou en combinaison avec les cas de minocycline [%], les cas de cas amoxicilline-clavulanate [%], ou patient linézolide [%] Quatre patients On a reçu du ceftriaxone seul ou en association avec un patient imipénem et TMP-SMZ [%], un cas d’imipénème et de minocycline [%], ou un cas de linézolide [%] Deux autres patients ont reçu une monothérapie par amoxicilline-clavulanate et La patiente ayant survécu à une atteinte du SNC a reçu un traitement définitif par TMP-SMZ seule et a reçu une combinaison de TMP-SMZ et de linézolide. Les données sur la durée du traitement étaient disponibles pour les patients. La durée médiane était de mois, et c’était la durée de traitement la plus courante dans la population étudiée. [%] La durée du traitement était plus longue chez les patients ayant une maladie disséminée, qui avaient un traitement médian. Neuf mois patients% ont développé un événement indésirable lié au médicament nécessitant une modification du traitement. Résultats: Trente et un patients ont été guéris de l’infection par Nocardia, y compris des cas de maladie disséminée. Cinq patients sont décédés pendant le traitement. La mort était au moins en partie attribuable à l’infection par Nocardia: parmi les patients décédés, il y avait des transplantés pulmonaires avec une infection pulmonaire due à N farcinica et des abcès cérébraux multiples dus à N nova, un transplanteur cardiaque avec infection pulmonaire. en raison de N nova, et était un receveur de transplantation multiviscérale avec une infection pulmonaire due aux N astéroïdes Par rapport aux sujets témoins appariés, les receveurs présentant une infection à Nocardia avaient un taux de mortalité significativement plus élevé [%] des patients infectés par Nocardia, comparé à [% ] de sujets témoins appariés; P =

Discussion

Nous avons déterminé qu’une forte dose de prednisone et des antécédents de maladie à CMV au cours des mois précédents et un taux moyen élevé d’inhibiteurs de la calcineurine dans les jours précédents étaient des facteurs de risque indépendants pour Nocardia. infection chez les receveurs de greffes d’organes Ces variables ont une plausibilité biologique évidente La prednisone est un immunosuppresseur à action large, affectant à la fois les réponses immunitaires innées et adaptatives, et a déjà été associée au développement de l’infection par Nocardia [,,] Les effets immunomodulateurs du CMV reconnu , avec des rapports antérieurs l’associant à d’autres infections virales, bactériennes, fongiques et protozoaires A notre connaissance, son rôle en tant que facteur de risque d’infection à Nocardia n’a pas été formellement évalué, et nos données confirment l’importance de gestion agressive de la maladie à CMV dans la prévention des effets «indirects» du CMV infe Les inhibiteurs de la calcineurine, la cyclosporine et le tacrolimus, inhibent l’activation des lymphocytes T en se liant respectivement à la cyclophiline et à la protéine FK. Les lymphocytes T sont essentiels pour une réponse adéquate de l’hôte contre l’infection par Nocardia, principalement par l’activation des macrophages. réponse immunitaire cellulaire Le rejet d’allogreffe a souvent été considéré comme une variable prédisposante pour l’infection à Nocardia chez les receveurs de transplantation d’organes [,,], mais les variables confusionnelles, telles que l’immunosuppression augmentée, ne sont souvent pas prises en compte. où le rejet d’allogreffe était un facteur de risque très important sur l’analyse univariée P & lt; mais, après ajustement pour les facteurs confusionnels dans le modèle multivariable, il n’était plus significatif Dans notre institution, tous les receveurs de greffe d’organe sont prescrits TMP-SMZ pour la pneumonie à Pneumocystis jirovecii prophylaxie, le plus souvent à une dose unique de comprimés par semaine. Quatre pour cent des receveurs ayant reçu une infection de Nocardia recevaient des doses prophylactiques de TMP-SMZ au moment de leur infection. Tous les isolats de Nocardia ont été sensibles à cet agent Après avoir analysé cette variable en utilisant des sujets témoins appariés, la prophylaxie par TMP-SMZ n’a pas été démontrée. Protéger contre l’infection à Nocardia Des infections nocturnes survenant chez des patients sous TMP-SMZ ont déjà été rapportées chez des greffés de moelle osseuse et de moelle osseuse Chez les patients infectés par le VIH, l’utilisation de TMP-SMZ comme pneumonie à P jirovecii la prophylaxie a souvent été postulée comme une raison de la faible incidence de l’infection à Nocardia Cependant, la dose administrée dans cette population a traditionnellement été supérieure à la dose administrée à nos receveurs de transplantation d’organe Ces données indiquent que l’utilisation de TMP-SMZ à faible dose pour la prophylaxie de la pneumonie à P. jirovecii n’est pas fiable pour prévenir l’infection à Nocardia chez En dépit de l’absence d’essais contrôlés randomisés sur le traitement de l’infection par Nocardia, la polythérapie est fréquemment utilisée. La raison en est la diversité des espèces et leurs nuances de sensibilité, la période prolongée avant que les résultats de sensibilité ne soient connus. Le choix idéal d’agents est moins bien établi Le schéma thérapeutique le plus courant pour un traitement empirique dans notre cohorte était le traitement par TMP-SMZ, la ceftriaxone et l’imipénème. activité contre tous les isolats Murine m Des odelles de SNC et de nocardiose pulmonaire ont indiqué que la combinaison d’amikacine et d’imipénem est la plus efficace Malheureusement, l’utilisation d’aminoglycosides chez les greffés d’organes est grandement limitée par le taux élevé de dysfonctionnement rénal préexistant% dans notre étude. la classe des oxazolidinones, a montré une excellente activité in vitro contre toutes les espèces cliniquement pertinentes de Nocardia succès clinique a également été signalé Malheureusement, la moelle osseuse et d’autres toxicités, qui ont été observés dans la moitié de nos patients, limite l’utilisation du linézolide pour un traitement prolongé Cependant, son rôle en tant que traitement initial pour la stabilisation des patients immunocompromis sévèrement atteints de maladie disséminée est attrayant. En conclusion, nous avons formellement évalué les facteurs de risque d’infection à Nocardia à l’ère actuelle de la transplantation d’organes. stéroïdes à forte dose, la maladie à CMV, et des niveaux élevés d’inhibiteurs de la calcineurine sont indépendant Les carences de la TMP-SMZ à faible dose, utilisée pour la prophylaxie de la pneumonie à P. jirovecii, pour la prévention de l’infection par Nocardia sont bien illustrées. Compte tenu de l’augmentation rapide de la population de patients immunodéprimés, l’infection de Nocardia continuera probablement d’être une maladie opportuniste importante.

Remerciements

Nous remercions les cliniciens qui ont soigné les patients impliqués et le personnel du Département de Microbiologie du Centre Médical de l’Université de Pittsburgh Pittsburgh, PA, pour le traitement des spécimens. Conflits d’intérêts potentielsSH siège dans les bureaux des conférenciers pour Pfizer et Schering Plough. le soutien d’Astellas et d’Enzon DLP fait partie des bureaux des conférenciers de Merck, Roche, Elan et Cubist Pharmaceuticals et a reçu un soutien financier de Merck, AstraZeneca et Elan Pharmaceuticals Tous les autres auteurs: no conflicts