Évolution de la résistance chez les pathogènes à Gram positif

Malheureusement, le problème croissant de la résistance aux antimicrobiens est maintenant reconnu comme une menace majeure pour la santé publique mettant en péril les soins prodigués à des milliers de patients dans le monde entier. Le traitement antimicrobien est un élément clé de la pratique médicale moderne. Les pathogènes positifs présentent un immense répertoire génétique pour s’adapter et développer une résistance à pratiquement tous les antimicrobiens disponibles sur le plan clinique Plus de molécules sont disponibles pour traiter les infections gram-positives résistantes, la résistance apparaît comme une réponse évolutive Ainsi, la résistance aux antimicrobiens doit être envisagée comme un phénomène évolutif qui exige une surveillance constante et des efforts continus pour identifier les mécanismes émergents de résistance pour optimiser l’utilisation des antibiotiques et créer des stratégies pour contourner ce problème. Ici, nous fournirons une large perspective sur les aspects cliniques de la résistance aux antibiotiques dans la voie Gram positive. ogens en mettant l’accent sur les stratégies mécanistes utilisées par ces organismes pour éviter d’être tué par des agents antimicrobiens couramment utilisés

La découverte et la commercialisation d’antimicrobiens ont révolutionné la médecine moderne et sont devenues un outil majeur pour le développement d’interventions médicales complexes, telles que la thérapie anticancéreuse, la transplantation d’organes et la prise en charge des antimicrobiens multirésistants. les patients gravement malades Malheureusement, la résistance aux antimicrobiens menace maintenant les soins de ces patients. En effet, les infections causées par des organismes MDR multirésistants sont associées à une mortalité importante et entraînent un fardeau économique important, estimé à plus de $ milliards par an, aux États-Unis. États En outre, l’Organisation mondiale de la santé a identifié la résistance aux antimicrobiens comme l’une des menaces sanitaires les plus graves au monde et a suggéré que son échec pourrait compromettre les réalisations médicales modernes. […] Les organismes gram-positifs MDR sont des pathogènes humains majeurs. et infections associées à la communauté Les SARM, le SARV d’Enterococcus faecium résistant à la vancomycine et le Streptococcus pneumoniae résistant aux médicaments ont été désignés comme des menaces publiques graves par les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. En effet, le SARM et les ERV sont les principales causes de infections associées aux États-Unis, avec des estimations prudentes suggérant qu’ils causent & gt; décès par an De même, les infections dues à S pneumoniae résistant aux médicaments, principale cause de pneumonie bactérienne et de méningite chez les adultes, provoquent des admissions et des décès excessifs par an rien qu’aux États-Unis Les bases génétiques et biochimiques de la résistance aux antimicrobiens chez les bactéries gram-positives sont diverses et elles diffèrent souvent au sein des genres et / ou des espèces En outre, l’évolution de la résistance bactérienne est étroitement influencée par la présence de facteurs de stress environnementaux, parmi lesquels on pense que l’utilisation et l’abus des antimicrobiens , l’exposition de S pneumoniae aux antibiotiques a été montré pour activer la transcription d’un gène regulon qui entraîne un échange génétique accru avec les organismes co-colonisateurs et le développement ultérieur de souches résistantes Dans cet article, nous allons nous concentrer sur les mécanismes de résistance chez les bactéries gram-positives cliniquement importantes, en mettant l’accent sur les antimicrobiens les plus pertinents utilisés pour Ces infections sont causées par ces organismes

RÉSISTANCE DE β-LACTAME

Les β-lactamines perturbent la synthèse des parois cellulaires en inhibant principalement l’activité transpeptidase des protéines liant la pénicilline Les PBP qui réticulent le peptidoglycane naissant La résistance à la pénicilline a été décrite peu après la découverte de la pénicilline, incitant à rechercher de nouvelles β-lactamines plus puissantes. de chaque nouveau composé β-lactame a été suivie de façon constante par l’émergence de la résistance, soulignant que la pression antimicrobienne est une force motrice majeure de l’évolution bactérienne Il existe des mécanismes principaux de résistance aux β-lactamines chez les pathogènes gram-positifs, dégradation enzymatique par -lactamases et affinité diminuée de l’antibiotique pour sa cible, habituellement soit par l’acquisition d’ADN exogène codant pour une PBP de faible affinité, soit par des changements dans les gènes pbp natifs

er Acquis à partir d’entérocoques; isolats rares décrits Modification de la cible Gènes de l’ARNr de Linezolid S, protéines ribosomales L / Lcfr Les mutations dans les gènes de l’ARNr S sont les principaux médiateurs de la résistance; Le gène cfr est le seul déterminant transférable de LNZ-R Ceftaroline pbpa Mutations dans pbpa associées à une résistance élevée à la ceftaroline MIC & gt; μg / mL Changements dans l’adaptation de la surface cellulaire Vancomycine VISA, yycFG, graRS, rpoB Nombreux gènes impliqués dans le phénotype de résistance, plus liés aux systèmes régulateurs Daptomycine mprF, dlt, VrsRS, yycFG, pgsA, cls Plusieurs gènes impliqués dans le phénotype résistant; voie principale semble être la répulsion de l’antibiotique par une augmentation de la charge positive nette de l’enveloppe cellulaire Enterococci Inhibition des médicaments β-lactamines pénicillines blaZ Rare, trouvé principalement dans E faecalis Remplacement ciblé Vancomycin van Groupes de gènes Plusieurs groupes de gènes décrits, la plupart acquis sur éléments mobiles; Résistance intrinsèque de bas niveau observée chez E gallinarium et E casseliflavus VanC phénotype Modification de la cible La β-lactamines pénicilline et l’ampicilline pbpb PBP-R diffère de la PBP-S dans seulement environ% de la séquence des acides aminés; certaines substitutions d’acides aminés ont été directement impliquées dans la résistance à l’ampicilline voir le texte Les gènes ARNr de Linezolid S, L / L protéines ribosomales, cfr Rare, les mutations dans S ARNr et L / L sont similaires à ceux trouvés dans les staphylocoques, comme le gène cfr adaptation de la surface cellulaire Daptomycine liaFSR, yycGF, gdpD, cls Mutations les plus fréquentes dans les isolats cliniques résistants à la daptomycine; de nombreux gènes impliqués; les voies de résistance diffèrent entre E faecalis et E faecium Streptococci modification de la cible β-lactamines pénicilline PBPs pbpx, pbpb dans les pneumocoques, murM, cpoA, pdgA Les changements de PBP sont le déterminant le plus important de la résistance aux β-lactamines; On trouve souvent des PBP en mosaïque dans des isolats résistants à la pénicilline Gènes de l’ARNr de Linezolid S, protéines ribosomiques L / L, rares Incertain Daptomycine Inconnue Développement rapide de la résistance à la daptomycine chez certaines espèces de streptocoques Pathogènes et stratégies de résistance Gènes antibiotiques impliqués Staphylocoques inactivation des médicaments β-lactamines pénicillines avec ou sans cefazolina blaZ β-lactamase codée par plasmide qui hydrolyse les pénicillines; Les β-lactamines mecA PBPa a une faible affinité pour les β-lactamines, sauf la ceftaroline et le ceftobiprole Vancomycine VRSA vanA Groupe de gènes Acquis à partir d’entérocoques; isolats rares décrits Modification de la cible Gènes de l’ARNr de Linezolid S, protéines ribosomales L / Lcfr Les mutations dans les gènes de l’ARNr S sont les principaux médiateurs de la résistance; Le gène cfr est le seul déterminant transférable de LNZ-R Ceftaroline pbpa Mutations dans pbpa associées à une résistance élevée à la ceftaroline MIC & gt; μg / mL Changements dans l’adaptation de la surface cellulaire Vancomycine VISA, yycFG, graRS, rpoB Nombreux gènes impliqués dans le phénotype de résistance, plus liés aux systèmes régulateurs Daptomycine mprF, dlt, VrsRS, yycFG, pgsA, cls Plusieurs gènes impliqués dans le phénotype résistant; voie principale semble être la répulsion de l’antibiotique par une augmentation de la charge positive nette de l’enveloppe cellulaire Enterococci Inhibition des médicaments β-lactamines pénicillines blaZ Rare, trouvé principalement dans E faecalis Remplacement ciblé Vancomycin van Groupes de gènes Plusieurs groupes de gènes décrits, la plupart acquis sur éléments mobiles; Résistance intrinsèque de bas niveau observée chez E gallinarium et E casseliflavus VanC phénotype Modification de la cible La β-lactamines pénicilline et l’ampicilline pbpb PBP-R diffère de la PBP-S dans seulement environ% de la séquence des acides aminés; certaines substitutions d’acides aminés ont été directement impliquées dans la résistance à l’ampicilline voir le texte Les gènes ARNr de Linezolid S, L / L protéines ribosomales, cfr Rare, les mutations dans S ARNr et L / L sont similaires à ceux trouvés dans les staphylocoques, comme le gène cfr adaptation de la surface cellulaire Daptomycine liaFSR, yycGF, gdpD, cls Mutations les plus fréquentes dans les isolats cliniques résistants à la daptomycine; de nombreux gènes impliqués; les voies de résistance diffèrent entre E faecalis et E faecium Streptococci modification de la cible β-lactamines pénicilline PBPs pbpx, pbpb dans les pneumocoques, murM, cpoA, pdgA Les changements de PBP sont le déterminant le plus important de la résistance aux β-lactamines; mosaïque Les PBP se trouvent souvent dans les isolats résistants à la pénicilline. Gènes de l’ARNr Linezolid S, protéines ribosomiques L / L, cfr Rare Inconnu Daptomycine Inconnue Développement rapide de la résistance à la daptomycine chez certaines espèces de streptocoques Abréviations: LNZ-R, résistance au linézolide; MIC, concentration inhibitrice minimale; PBP, protéine liant la pénicilline; ARNr, ARN ribosomique; VISA, intermédiaire de la vancomycine Staphylococcus aureus; SARV, S aureusa résistante à la vancomycine La capacité de certains types de β-lactamases staphylococciques à hydrolyser la céfazoline peut causer des échecs thérapeutiquesb La PBP codée par le pbp fait partie du génome central des entérocoques. En raison de sa faible affinité pour la pénicilline, elle est responsable de la tolérance de ces organismes aux β-lactaminesView Large

Résistance au β-lactame dans S aureus

L’émergence et la dissémination de la résistance aux β-lactamines chez S aureus sont survenues dans plusieurs vagues épidémiques qui pourraient être résumées par l’acquisition d’une pénicillinase codée par un plasmide dans le clone en particulier connu sous le nom de type phage /, une seconde vague qui a commencé après l’introduction de la méthicilline. et s’est caractérisé par l’émergence d’isolats de SARM d’origine hospitalière qui circulaient principalement dans les hôpitaux européens jusqu’à la mise au point de plusieurs clones de SARM associés à l’hôpital qui se sont répandus dans différentes parties du monde et continuent de circuler en troisième vague. la dernière vague de résistance au SARM à ce jour, caractérisée par l’émergence et la dissémination de MRSA dans la communauté De nos jours, la plupart des S aureus sont résistants à la pénicilline grâce à la production de types de β-lactamases plasmidiques connus, y compris A, B, C et DA bien que les pénicillines anti-staphylococciques, par exemple, la nafcilline soient stables contre ces enzymes, le β-lactama de type A staphylococcique L’hydrolyse de la céfazoline est plus fréquente et certains isolats de S. aureus MSSA sensibles à la méthicilline hébergeant cette enzyme présentent ce que l’on appelle l’effet inoculum de céfazoline. Ce phénomène implique des concentrations minimales inhibitrices de CMI à la céfazoline lorsque le test de sensibilité est réalisé avec un inoculum supérieur. unités / mL comparé aux unités formatrices de colonie standard inoculum / mL Bien que la pertinence clinique de ce phénomène soit encore controversée, certaines preuves suggèrent que ce phénotype peut avoir des implications cliniques importantes dans les infections d’inoculum élevé, telles que l’endocardite infectieuse mécanisme de résistance à la méthicilline repose sur l’acquisition de la cassette chromosomique staphylococcique mec SCCmec contenant mecA, qui code pour PBPa, une transpeptidase avec une faible affinité pour tous les β-lactamines à l’exception des céphalosporines de dernière génération L’expression de mecA est étroitement régulée et nécessite souvent une induction par un β-lactame Il existe un certain nombre de des variantes de l’ADN de SCCmec; cependant, en général, des éléments plus courts qui manquent de déterminants de résistance aux autres antimicrobiens sont présents dans le SARM SCCmec IV ou V associé à la communauté Ceftaroline et ceftobiprole sont de nouveaux adjuvants de la famille des β-lactamines. PBPa Ceftaroline résistance CMI ≥ μg / mL en SARM clinique est rare à ce jour, mais des rapports d’isolats avec des CMI entre et μg / mL ont été publiés , bien que les mécanismes conduisant à ce phénotype ne soient pas clairs durant un isolat de MRSA avec haute ceftaroline MIC & gt; pg / ml; Le mécanisme de résistance a été associé à des substitutions contiguës YN et EK dans la poche de liaison à la pénicilline du domaine transpeptidase de PBPa Il est intéressant de noter que la substitution de EK a été préalablement sélectionné in vitro par voie ceftobiprole

Résistance au β-lactame chez les entérocoques

Le traitement des infections entérococciques a longtemps été considéré comme un défi thérapeutique. En effet, les CMI de la pénicilline et de l’ampicilline sont plus élevées que celles des autres bactéries gram-positives courantes, probablement en raison de l’expression de PBP de plus faible affinité, par ex. PBP et les isolats d’entérocoques sont souvent tolérants aux antibiotiques β-lactamines, c.-à-d. Absence d’activité bactéricide in vitro compliquant le traitement des infections graves De plus, une résistance élevée aux CMI de l’ampicilline ≥ μg / mL est une caractéristique des soins de santé. En revanche, la résistance à l’ampicilline reste exceptionnellement rare chez les isolats d’Enterococcus faecalis. Les mécanismes de résistance élevée à l’ampicilline chez les entérocoques ne sont pas complètement élucidés, mais ils sont le plus souvent associés aux modifications du gène pbp, codant pour une PBP avec faible affinité pour les β-lactamines Diverses mutations ont été décrites et bien que l’individu La contribution à la résistance de chaque modification génétique n’est pas claire, certains d’entre eux, par exemple MA et insertion de Ser ont été directement liés au phénotype de résistance En outre, les études sur la variation de séquence de l’allèle pbp isolats résistants abritant respectivement des allèles pbp-S et pbp-R, suggérant une adaptation évolutive En effet, les séquences PBP-R et PBP-S diffèrent approximativement en%, au niveau des acides aminés, bien qu’aucun changement particulier n’ait été corrélé augmentations spécifiques de l’ampicilline MIC Finalement, la résistance à l’ampicilline médiée par la β-lactamase a également été décrite chez les isolats d’entérocoques. Initialement trouvée chez E faecalis au début des années, la fréquence de ce mécanisme est restée faible au fil des années et n’a été décrite quelques isolats d’E faecium

Résistance au β-lactame dans les pneumocoques

Streptococcus pneumoniae est naturellement sensible à la plupart des antimicrobiens, y compris les pénicillines, considérées depuis longtemps comme le traitement de première intention des infections pneumococciques. Les points de rupture actuels de la pénicilline parentérale établissent que les isolats non responsables de la méningite sont classés comme sensibles, intermédiaires ou résistants. CMI de ≤, et ≥ μg / mL, respectivement Par contre, les isolats de méningite sont considérés comme des CMI sensibles à la pénicilline ≤ μg / mL ou résistants ≥ μg / mL La première éclosion importante de S pneumoniae résistant à la pénicilline a été signalée. Les prévalences de pneumocoques résistants aux β-lactamines varient considérablement selon les régions et sont largement influencées par les profils d’utilisation des vaccins antipneumococciques conjugués Le principal mécanisme de résistance aux β-lactamines pneumococciques est à travers des changements dans les PBP natives par recombinaison avec des gènes pbp exogènes, dans un processus Les mutations ponctuelles dans les gènes pbp jouent également un rôle et peuvent agir de manière synergique pour augmenter davantage les CMI Les PBP recombinantes des isolats résistants sont très variables et montrent classiquement des blocs de mosaïque qui dérivent de la recombinaison avec des gènes pbp externes provenant principalement de Streptococcus mitis et Streptococcus oralis De manière frappante, l’ampleur de la recombinaison peut être telle qu’elle peut changer le sérotype de l’isolat mosaïcisme dans PBPx et PBPb est le changement le plus fréquent associé à la résistance aux β-lactamines De plus, des changements mutationnels dans les PBPa peuvent résulter en une résistance élevée lorsqu’ils apparaissent dans le fond de mosaïque PBPx ou PBPb de faible affinité Des altérations dans les PBP restantes ont parfois été associées à une résistance, mais leur fréquence est plus faible. d’autres gènes, tels que murM intervenant dans la biosynthèse de la muréine, pdgA codant pour un GlcNAc désacétylas e, et cpoA qui code pour une glycosyltransférase ont également été exceptionnellement associés à la résistance aux β-lactamines chez les pneumocoques

RÉSISTANCE AU GLYCOPEPTIDE

Les glycopeptides empêchent la réticulation du peptidoglycane en se liant à la D-alanine-D-alanine terminale D-Ala-D-Ala des précurseurs du peptidoglycane, inhibant la synthèse de la paroi cellulaire. La vancomycine a d’abord été approuvée pour une utilisation clinique, et pendant de nombreuses années. l’antibiotique « workhorse » pour le traitement des infections à SARM Malgré son utilisation intensive, il a fallu & gt; années pour les premiers isolats cliniques avec une résistance élevée à la vancomycine à émerger

Entérocoques résistants à la vancomycine

Les isolats d’ERV ont d’abord été décrits comme commensaux communautaires en Europe et étaient associés à l’utilisation de l’avoparcine, un glycopeptide utilisé dans l’élevage. L’utilisation de l’avoparcine a été interdite et la fréquence des ERV a diminué. Depuis lors, la prévalence d’ERV aux États-Unis a augmenté régulièrement, devenant l’une des causes les plus difficiles d’infections associées aux soins. Il est important de noter qu’il existe des différences interspécifiques considérables, avec la plupart des résistances à la vancomycine. survenant dans des isolats d’E faecium La propagation réussie d’E faecium a été suivie par la dissémination d’un clade génétique associé à l’hôpital qui est souvent MDR, abritant également des déterminants de résistance à l’ampicilline et aux aminoglycosides à haut niveau . clusters de gènes de van, provenant probablement d’organismes environnementaux Le groupe de gènes le plus fréquent est vanA, généralement situé dans un transposon Tn de la famille Tn qui a été trouvé dans les plasmides conjugatifs et non conjugatifs. En outre, d’autres clusters vanBCDEGLMN ont été caractérisés dans des isolats d’entérocoques. Ces clusters codent une machinerie enzymatique complexe qui modifie le D-Ala- terminal. Les extrémités D-Ala des précurseurs du peptidoglycane détruisent les précurseurs de terminaison D-Ala-D-Ala «normaux». Le plus souvent, D-Ala-D-Ala est remplacé par le D-Ala-D-lactate, diminuant ainsi l’affinité de la vancomycine. La D-Ala-D-Ala peut également être remplacée par la D-Ala-D-Aline, qui affecte l’affinité de la vancomycine pour sa cible dans une moindre mesure, ce qui entraîne une résistance relativement faible, avec des CMI de – μg / mL En général, les groupes de van hébergent des classes de gènes: ceux qui codent un système de régulation à composants étroitement contrôlant l’expression des gènes de résistance, ceux impliqués dans la voie biochimique de synthèse du D-lactate ou de la D-sérine. d dans la destruction de précurseurs de peptidoglycanes D-Ala-D-Ala-terminateurs normaux, codant des protéines avec des activités dipeptidase et carboxypeptidase Les voies biochimiques de résistance à la vancomycine chez les entérocoques ont été largement décrites , et une explication détaillée dépasse le cadre de cette la revue

Résistance à la vancomycine chez les staphylocoques

La sensibilité réduite à la vancomycine des staphylocoques peut être catégorisée par des phénotypes distincts: le plus souvent, des isolats présentant une sensibilité intermédiaire à la vancomycine vancomycine intermédiaire S aureus [VISA]; CMI, – μg / mL, et rarement, résistance élevée à la S aureus résistant à la vancomycine vancomycine [VRSA]; CMI ≥ μg / mL Le premier isolat VISA Mu, rapporté dans, a été dérivé d’une souche sensible à la vancomycine, Mu, qui s’est avérée plus tard avoir une petite sous-population avec des CMI & gt; Le phénotype hVISA / VISA apparaît habituellement in vivo chez les patients atteints d’infections staphylococciques invasives qui ont reçu un traitement prolongé par la vancomycine . Ainsi, bien que la prévalence globale de l’infection à hVISA / VISA soit faible, il peut atteindre jusqu’à% dans certains scénarios cliniques en utilisant des tests raffinés pour détecter les sous-populations résistantes, par exemple, les patients atteints de SARM et d’endocardite infectieuse Des épidémies causées par des souches hVISA / VISA ont également été signalées. Fait intéressant, le phénotype VISA a également été décrit chez une minorité de souches de SASM. Bien que la base génétique de hVISA / VISA semble complexe et pas complètement comprise, les preuves disponibles suggèrent qu’elle nécessite un certain nombre de mutations ordonnées et séquentielles impliquant habituellement plusieurs systèmes qui contrôlent l’homéostasie de l’enveloppe cellulaire Parmi eux, les gènes les plus systématiquement impliqués sont le walkR également connu sous le nom de yycFG , VRS homologue de liaFSR, et GraRS Mutations dans rpoB codant pour la sous-unité B polymérase ARN ont également été liés au phénotype VISA Ces changements génétiques produisent un remodelage important de l’enveloppe cellulaire, ce qui entraîne une paroi cellulaire épaissie qui semble augmenter Dans l’ensemble, ces perturbations peuvent «piéger» la vancomycine dans les couches externes du peptidoglycane, empêchant ainsi sa capacité à atteindre sa cible de précurseurs de peptidoglycanes émergeant du cytoplasme. En revanche, contrairement à l’ERV, les VRSA restent rares, seuls des isolats ayant été décrits aux États-Unis et un total de nouveaux cas d’infection à VRSA ont été observés. cas signalés au Brésil, au Portugal, en Iran et en Inde La plupart des souches de VRSA ont été récupérées en tant que «colonisateurs» de la peau de patients diabétiques; des cas trouvés aux États-Unis correspondent à SARM appartenant à CC, le complexe clonal le plus commun associé à la diffusion de l’hôpital SARM dans le pays l’isolat restant appartient à CC Important, un isolat de SARM brésilien portant le cluster de gènes vanA ST a été trouvé Plus inquiétant, le groupe de gènes vanA dans cet isolat a été trouvé dans un plasmide staphylococcique hautement transférable qui a également été acquis par un autre isolat de la MSSA dans la circulation sanguine. Au sein du même patient Enfin, les antibiotiques de la famille des lipoglycopeptides ont été approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des infections gram-positives, à savoir la télavancine , la dalbavancine et l’oritavancine. être actif in vitro contre les isolats de hVISA / VISA Parmi ces médicaments, l’oritavancine conserve une activité in vitro contre l’entérocoque Cependant, son efficacité clinique contre ces dernières souches reste à établir, et des études initiales dans des modèles animaux suggèrent que la sélection de mutants résistants est probable lorsque l’oritavancine est utilisée en monothérapie .

RÉSISTANCE À L’OXAZOLIDINONE

Deux oxazolidinones sont actuellement disponibles pour le traitement des infections gram-positives, à savoir le linézolide et le tédizolide Les deux composés inhibent la synthèse protéique par des interactions avec le site A de la sous-unité ribosomale S. Les mécanismes de résistance à l’oxazolidinone comprennent des mutations dans les ARN ribosomaux ovule. changements dans les protéines ribosomales L / L, et méthylation de l’ARNr S par une méthylase appelée résistance Cfr chloramphénicol-florfénicol Figure Globalement, les mutations dans la boucle centrale du domaine V de l’ARNr sont les déterminants les plus fréquents de la résistance au linézolide LNZ- R Bien que plusieurs mutations aient été décrites, la mutation la plus fréquemment retrouvée dans les isolats cliniques est la numération de GT Escherichia coli Il est important de noter que les mutations doivent s’accumuler en plusieurs exemplaires pour augmenter l’effet de la dose de gène MIC [ ] Les substitutions dans les protéines ribosomiques L et L sont également associées au développement du LNZ -R in vivo et in vitro, à la fois seul et en combinaison avec d’autres déterminants de la résistance Fait intéressant, les mutations du L / L semblent être particulièrement fréquentes dans les staphylocoques à coagulase négative voir ci-dessous

Figure Vue largeDownload slide Représentation schématique du mécanisme d’action et de résistance au linézolide A, Linezolid interfère avec le positionnement du transfert d’aminoacyle ARNt ARN par des interactions avec le centre peptidyl transférase Les protéines ribosomiques L et L, associées à la résistance, sont représentées B, Représentation du domaine ARN de l’ARN ribosomique V de S montrant des mutations associées à la résistance au linézolide Position A, cible de la méthylation de résistance Cfr chloramphénicol-florfénicol, est mise en évidence Abréviation: ARNm, messager ARNFigure View largeTéléchargement diapositive Représentation schématique du mécanisme d’action et résistance au linézolide A, Linezolid interfère Les protéines ribosomiques L et L, associées à la résistance, sont représentées B, Représentation du domaine V de l’ARN ribosomique de l’ARN ribosomique montrant des mutations associées à la résistance au linézolide Position A, la cible de l’ARN ribosomique. Cfr chloramphe La méthylation de la résistance au nicol-florfénicol est mise en évidence Abréviation: ARNm, messager RNACfr code une méthyltransférase dont la cible est la position A de l’ARNr S. Initialement signalé chez un Staphylococcus sciuri retrouvé chez le bétail, le Cfr a été décrit chez l’homme dans un S aureus isolé d’un Patient en Colombie Depuis lors, il a été trouvé dans plusieurs espèces bactériennes Globalement, le portage du Cfr reste sporadique, mais des zones d’endémicité ont été signalées De plus, des isolats cfr-positifs ont été associés à des foyers de LNZ-R S aureus et staphylocoques à coagulase négative dans différents milieux cliniques Le Cfr est le seul déterminant LNZ-R transmissible associé à divers éléments génétiques mobiles. Il est fréquemment associé à d’autres déterminants de la résistance qui affectent la synthèse des protéines. il semble avoir un faible coût de mise en forme Au total, ces caractéristiques suggèrent que le potentiel de diffusion de ce MDR trait est élevé Il est également important de noter que contrairement à la résistance mutationnelle, les données in vivo suggèrent que le LNZ-R médiée par cfr pourrait être surmonté avec des doses plus élevées de l’antibiotique Important, le transport de cfr ne semble pas tedizolid, l’autre oxazolidinone approuvé par la Food and Drug Administration pour le traitement des infections de la peau et des tissus mous

LNZ-R dans les staphylocoques

Deux surveillances complètes collectant des isolats dans le monde entier sur une période de 11 ans ont montré que les isolats staphylococciques sont restés très sensibles au linézolide. Comme mentionné, les changements dans les protéines ribosomiques L / L sont particulièrement fréquents chez Staphylococcus epidermidis. isolats% En termes de fréquence, cfr était présent en% de S aureus et en% de staphylocoques à coagulase négative LNZ-R de la surveillance post-commercialisation De plus, plusieurs foyers de S aureus et S epidermidis cfr-positifs ont été rapportés, et un rapport impliqué dans l’endémicité locale du LNZ-R dans un hôpital de Madrid La résistance au tétizolide a été décrite in vitro, et le mécanisme principal concerne les modifications de l’ARNr S, y compris la présence d’une double mutation TC plus GT

Entérocoques LNZ-R

Les premiers isolats cliniques LNZ-R décrits étaient E faecium récupérés chez des patients recevant du linézolide dans le cadre d’un programme compatissant. Comme on le voit chez d’autres bactéries, la prévalence des entérocoques LNZ-R est restée faible Les données des isolats entérocoques testés montrent que la prévalence LNZ-R est resté constant & lt;% Les mutations dans les gènes ARNr S sont les changements les plus fréquemment identifiés En fait, de LNZ-R E faecalis et E faecium, ces mutations étaient le seul trait de résistance identifié en% et% d’isolats, En outre, seuls les isolats d’E faecium présentaient des modifications dans les protéines ribosomiques L / L. Bien que le cfr ait été signalé dans des isolats cliniques d’entérocoques , sa fréquence globale reste faible

Streptocoques LNZ-R

Très peu de cas de streptocoques LNZ-R ont été décrits, y compris des rapports sporadiques de LNZ-R S pneumoniae, Streptococcus sanguinis et S oralis. En outre, le gène cfr a été rapporté à partir d’un isolat de Streptococcus suis d’origine porcine. aucune résistance n’a été trouvée chez les pneumocoques, les streptocoques viridans ou les streptocoques β-hémolytiques

RÉSISTANCE À LA DAPTOMYCINE

Daptomycine DAP est un antibiotique lipopeptide bactéricide actif contre une large gamme de pathogènes cliniques Gram positif. Il endommage la membrane cellulaire CM d’une manière dépendant du calcium, interagissant avec sa cible principalement au septum division bactérienne Important, la présence de phospholipides spécifiques CM par exemple , phosphatidylglycérol [PG] est crucial pour l’action antibactérienne de DAP Développement de la résistance DAP DAP-R pendant le traitement semble être un problème important affectant l’efficacité clinique de DAP Les mécanismes exacts de DAP-R restent à élucider, mais les connaissances actuelles suggèrent qu’elles sont complexes, diverses et multifactorielles, découlant des changements de mutation

DAP-R dans S aureus

La plupart des S aureus demeurent DAP-S sensibles à la DAP, mais les rapports sur l’émergence de DAP-R continuent de s’accumuler, en particulier dans le contexte d’infections à inoculum élevé et / ou après exposition à la vancomycine DAP-R dans S aureus est médiée par la répulsion électrostatique du complexe de calcium DAP de la surface cellulaire, principalement en augmentant la charge positive de la surface bactérienne Figure Le gène le plus commun impliqué dans le phénotype est mprF, qui code une enzyme bifonctionnelle MprF qui incorpore l’acide aminé chargé positivement lysine à PG La lysyl-PG résultante, un phospholipide chargé positivement, est transloquée du feuillet interne vers le feuillet externe du CM par la même enzyme

Figure Vue largeTélécharger les mécanismes d’action et la résistance à la daptomycine dans les organismes Gram positif A, Le complexe daptomycine-calcium interagit avec la membrane cellulaire principalement dans les zones septales B, Dans Enterococcus faecalis, l’antibiotique est détourné de la flèche noire du septum dans un processus associé à la redistribution des microdomaines phospholipides anioniques, par exemple, cardiolipine loin du plan septal C, dans Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium, le complexe daptomycine-calcium chargé positivement est « repoussé » de la surface cellulaire dans un processus associé à l’augmentation de la charge positive nette de l’enveloppe cellulaire pas toutes les souches Abréviations: DAP-R, résistant à la daptomycine; DAP-S, daptomycine-sensibleFigure View largeTélécharger la diapositive Mécanismes d’action et résistance à la daptomycine chez les organismes Gram-positifs A, Le complexe daptomycine-calcium interagit avec la membrane cellulaire principalement dans les zones septales B. Chez l’Enterococcus faecalis, l’antibiotique est détourné flèche noire du septum dans un processus associé à la redistribution des microdomaines phospholipides anioniques, par exemple, cardiolipine loin du plan septal C, dans Staphylococcus aureus et Enterococcus faecium, le complexe daptomycine-calcium positivement chargé est « repoussé » de la surface cellulaire dans un processus associé à augmentation de la charge positive nette de l’enveloppe cellulaire pas toutes les souches Abréviations: DAP-R, résistant à la daptomycine; DAP-S, daptomycin-sensiblesPlusieurs mutations mprF ont été associées à DAP-R, produisant le plus souvent un phénotype «gain de fonction» On pense que la charge positive accrue de l’enveloppe cellulaire entrave la liaison de DAP à la cible CM La répulsion DAP La théorie a également été confirmée par la découverte de souches DAP-R surexprimant l’opéron dlt, responsable de l’incorporation de l’acide aminé D-alanine chargé positivement dans les acides téichoïques de la paroi . Cependant, la répulsion n’est pas la seule explication du DAP-R staphylocoques, car tous les isolats présentant des mutations mprF présentent des changements significatifs dans la charge de surface, et des isolats DAP-R sans mutation dans mprF ou sans gain de fonction dans l’enzyme ont été décrits. Les autres déterminants impliqués dans DAP-R comprennent les métabolisme phospholipidique, tels PG et cardiolipin synthetases pgsA et cls, respectivement En outre, les isolats DAP-R semblent présenter des changements importants dans la paroi cellulaire homéostasie, similaire à celles observées dans les isolats VISA Les systèmes régulateurs VraSR et YycFG WalKR sont supposés jouer un rôle particulièrement important dans le développement de DAP-R En effet, des mutations de yycFG ont été directement impliquées dans le DAP-R et l’inactivation de vraSR dans un isolat de DAP-R a provoqué la réversion de DAP-S Fait intéressant, l’étude a montré que jusqu’à% d’isolats de VISA étaient DAP-R En outre, DAP-R a émergé chez un patient avec l’endocardite de SARM chez qui vancomycin la thérapie a échoué après l’apparition d’un phénotype VISA, bien qu’elle n’ait jamais été exposée au DAP

DAP-R dans les entérocoques

Les entérocoques sont moins sensibles que les staphylocoques au point de rupture du DAP Clinical and Laboratory Standards Institute – Splus de S aureus La plupart des gènes impliqués dans le DAP-R dans les entérocoques semblent regroupés en grandes catégories: ceux qui codent les systèmes régulateurs homéostatiques de l’enveloppe cellulaire et réponse au stress et ceux codant pour les enzymes impliquées dans le métabolisme des phospholipides CM Fait intéressant, les mécanismes de DAP-R semblent différer entre E faecium et E faecalis Figure Analyse génomique d’une paire de souches cliniques de E faecalis identifiées gènes responsables de DAP-R in vivo [ ] Deux d’entre eux gdpD et cls codant pour une phosphodiestérase et une cardiolipine synthase, respectivement, ont été impliqués dans le métabolisme des phospholipides; le locus liaF restant faisait partie d’un système régulateur LiaFSR, un homologue du système S aureus VraTSR décrit ci-dessus qui orchestre la réponse au stress de l’enveloppe cellulaire chez les organismes gram-positifs. Les changements dans LiaFSR sont considérés comme les modifications initiales et pivots au développement de DAP-R in vivo En outre, la suppression de liaR, le régulateur de réponse du système LiaFSR, a entraîné une inversion complète du phénotype DAP-R Plus important encore, le mécanisme de résistance ne semble pas provoqué par la répulsion de l’antibiotique à partir de la surface cellulaire; l’absence de destruction par DAP a été mieux corrélée avec une « redistribution » des microdomaines de cardiolipine CM loin du septum médiée par le système LiaFSR, un changement qui semble empêcher l’interaction de DAP avec sa cible septale principale le « détournement » hypothèse; voir la figure En outre, les changements dans la composition phospholipidique CM ont principalement diminué PG et augmenté cardiolipine semblent être primordiale dans DAP-R dans E faecalisRecent preuves suggèrent que le mécanisme de « répulsion » est plus susceptible de médier DAP-R dans E faecium Figure , bien que la base génétique de la résistance semble être similaire à celle de E faecalis En outre, des changements dans LiaFSR ont également été fréquemment observés dans les isolats cliniques E faecium DAP-S avec des CMI proches du point de rupture – μg / mL, et leur présence était suffisante abolir l’activité bactéricide de DAP Ces données suggèrent que de telles mutations pourraient augmenter le risque d’échec thérapeutique, quelle que soit la CMI A noter, un rapport d’échec DAP chez un patient présentant une bactériémie ERV provoquée par un CMI DAP-S, μg / mL hébergeant des mutations liaFSR soutient davantage le rôle de ces gènes dans le phénotype DAP-R

DAP-R dans les streptocoques

Les rapports sur les souches streptococciques DAP-R sont rares, et de vastes programmes de surveillance montrent systématiquement que les isolats streptococciques restent presque uniformément sensibles aux DAP. De manière importante, des preuves récentes suggèrent qu’un DAP-R de haut niveau et durable peut apparaître rapidement in vivo et in vitro lorsque le groupe viridans Les streptocoques sont exposés à la DAP Cependant, le mécanisme réel de cette forme de DAP-R n’a pas été élucidé. Le développement du DAP-R semble être corrélé à une sensibilité accrue aux antibiotiques β-lactamines. , plusieurs rapports ont suggéré que la combinaison DAP-β-lactame est efficace et bactéricide contre les isolats DAP-R Bien que le mécanisme de cette synergie apparente n’ait pas été complètement élucidé, il semble dépendre de PBPs spécifiques, ie, PBP- dans S aureus et sur la voie génétique menant au phénotype DAP-R

CONCLUSION

La résistance aux antibiotiques de première ligne est un phénomène en évolution chez les bactéries pathogènes à Gram positif Malgré la disponibilité de nouvelles molécules pour traiter les infections causées par ces organismes, les approches thérapeutiques optimales restent à établir. L’immense plasticité génétique du Gram positif le plus cliniquement pertinent Au fur et à mesure que de nouveaux composés deviennent disponibles, la réponse bactérienne adaptative émergera probablement en milieu clinique. Par conséquent, les efforts visant à optimiser l’utilisation d’antibiotiques à spectre Gram positif et à identifier les mécanismes émergents de résistance doivent être optimisés. priorités cliniques

Remarques

Soutien financier Le soutien éditorial, financé par Theravance Biopharma Antibiotics, Inc, a été fourni par Envision Scientific Solutions Ce travail a été soutenu par le ministère chilien de l’éducation, Clinique Alemana de Santiago, et l’école de médecine de l’Universidad del Desarrollo; et par l’Institut National des Allergies et des Maladies Infectieuses, les Instituts Nationaux de la Santé accordent R AI- à ASB et R AI au mécénat CA ASupplément Cet article a été publié dans le cadre d’un supplément intitulé « Telavancin: Traitement des Infections Gram-Positives-Nouvelles Perspectives sur les données in vitro et cliniques, « sponsorisé par Theravance Biopharma Antibiotics, IncPotential conflits d’intérêts Les auteurs n’ont reçu aucune compensation financière pour la préparation de cet article ASB a fourni un témoignage d’expert à Johnson, Graffe, et al; Morrow, Kidman, Tinker, et al .; Galloway, Lucchese et al .; MES Solutions; Hoffman, Sheffield et al .; et Clifford Law C A A a reçu des honoraires de conférence, du soutien à la recherche et des honoraires de consultation de la part de Pfizer; conférences et honoraires de consultation de Novartis, Cubist, Forest Pharmaceuticals, AstraZeneca et Bayer Pharmaceuticals; et le soutien à la recherche de Forest Pharmaceuticals, Theravance et Theravance Biopharma Antibiotics, Inc JMM ne signale aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués