Efficacité et innocuité de la tribendimidine contre Clonorchis sinensis

Contexte La clonorchiase est d’une importance considérable pour la santé publique, notamment en République populaire de Chine, où la plupart des millions de personnes infectées par Clonorchis sinensis sont actuellement concentrées. Le praziquantel est le médicament de choix, mais la tribendimidine pourrait être une alternative réactif. -Label essai en Guangxi, RP Chine, pour évaluer l’efficacité et l’innocuité de mg tribendimidine une fois, mg de tribendimidine par jour pendant jours, et mg / kg de praziquantel dans le jour divisé en doses contre les infections parasitaires C sinensis Cure et les taux de réduction des œufs ont été déterminés semaines après le traitement à l’aide de l’analyse de cas disponibles Les symptômes cliniques ont été documentés au départ et les effets indésirables ont été enregistrés et notés et les heures après chaque dose.Résultats Un total de patients a été inclus dans l’analyse finale. % et% ont été obtenus pour la tribendimidine administrée Des taux élevés de réduction des œufs ont été observés pour tous les schémas thérapeutiques. La tribendimidine unidose était le schéma de traitement le mieux toléré. Les patients traités par le praziquantel ont présenté significativement plus d’effets indésirables que les receveurs de la tributimidine P & lt; Conclusions La tribendimidine a une efficacité comparable au praziquantel dans le traitement de l’infection à C sinensis et moins d’effets indésirables par rapport au praziquantel Des études cliniques plus importantes sont justifiées chez les patients infectés par C sinensis afin de déterminer le potentiel de la triendimidine contre la clonorchiase et d’autres helminthiases. Trialscom, ISRCTN

tribendimidine, praziquantel, Clonorchis sinensis, clonorchiasis, République populaire de Chine

INTRODUCTION

On estime qu’un million de personnes, la plupart vivant en République populaire de Chine en Chine, sont infectées par la douve du foie Clonorchis sinensis, ce qui entraîne une charge globale d’années de vie au moins ajustées sur l’incapacité La consommation de poisson d’eau douce Les infections se produisent lorsque des poissons d’eau douce crus, hébergeant des métacercaires infectieuses, sont consommés. Les changements pathologiques provoqués par l’infection par C. sinensis sont en grande partie confinés au cholédoque, au foie et à la vésicule biliaire. les infections lourdes souffrent souvent de symptômes non spécifiques, tels que fièvre, fatigue, faiblesse, nausée ou douleur abdominale, mais des conséquences plus graves, notamment un ictère obstructif et des coliques biliaires, peuvent survenir . La complication la plus grave de l’infection voies biliaires, cholangiocarcinome Praziquantel, administré à des doses de mg / kg chacune à des intervalles de 10 heures, est le médicament de choix contre la clonorchiasi s Ce schéma thérapeutique est très efficace, avec un taux de réduction des œufs ERR de% Cependant, des effets indésirables transitoires, tels que vertiges, somnolence, céphalées et diarrhée, sont fréquemment observés après l’administration de praziquantel Le médicament anthelminthique chinois tribendimidine pourrait être un nouveau médicament potentiel pour le traitement des infections à C. sinensis La tribendimidine s’est révélée très efficace chez les rats infectés par C sinensis et in vitro Dans un essai ouvert randomisé En République démocratique populaire lao, République démocratique populaire lao, la tribendimidine a été administrée sous la forme d’une dose orale unique de mg mg / kg; Des essais cliniques avec la tribendimidine ont été suggérés pour déterminer la fréquence de l’infection par Opisthorchis viverrini confirmée parasitologiquement, une douve du foie apparentée, aussi efficace que le praziquantel en mg / kg. Efficacité et innocuité de ce médicament chez les patients infectés par C sinensis La tribendimidine est homologuée pour usage humain contre les helminthes transmis par le sol en République populaire de Chine Un consortium composé de partenaires chinois, suisses et américains est actuellement en attente d’une approbation réglementaire pour l’utilisation de la tribendimidine en dehors de la RP Chine , des études en RP Chine ont démontré que le médicament est sûr et efficace contre les ankylostomes et les infections à Ascaris lumbricoides Le but de cet essai était d’étudier et de comparer l’efficacité et la tolérance de la triendimidine , administré en monodose ou en traitement d’une journée, ce dernier ayant déjà été testé pour le traitement de l’infection à Trichuris trichiura , avec Le traitement standard du praziquantel chez les individus infectés par C sinensis

PATIENTS ET MÉTHODES

Déclaration d’éthique

L’étude a été approuvée par les comités d’éthique de Bâle, Suisse EKBB; référence n ° / et /, l’école de médecine tropicale de Liverpool référence no RS, et l’Institut national des maladies parasitaires, Centre chinois de contrôle et de prévention des maladies référence no –

Drogues

Tribendimidine mg comprimés entérosolubles a été acheté à Shandong Xinhua Pharmaceutical Co., Ltd Zibo, PR Chine Praziquantel mg comprimés pelliculés était le produit de Nanjing Pharmaceutical Factory Co., Ltd Nanjing, République populaire de Chine

Zone d’étude et participants

L’étude a été menée de juin à juillet dans un village endémique de C sinensis Hezhuang situé sous le canton de Gantang, comté de Binyang, Région autonome Zhuang du Guangxi, Chine. La plupart des villageois appartiennent à l’ethnie Zhuang et sont des agriculteurs. comparé aux régions les plus développées du pays mais le taux d’alphabétisation est élevé, tous les villageois ayant reçu au moins une éducation primaire. Les individus éligibles étaient des adultes des deux sexes, âgés de ≥ ans Pendant l’examen clinique par les médecins, les villageois qui n’avaient pas de maladies aiguës ou chroniques, aucun trouble psychiatrique ou neurologique connu ou rapporté, ou hypersensibilité au tribendimidine ou au praziquantel, et n’étaient pas enceintes, ont été invités à se joindre à l’étude Les individus ont été exclus de la participation à un essai s’ils avaient utilisé un anthelminthique au cours du dernier mois ou participaient à d’autres essais cliniques pendant la même période Seuls les participants ayant un consentement éclairé écrit, qui ont fourni des échantillons de selles au départ, et étaient disposés à fournir d’autres échantillons de selles des semaines après le traitement ont finalement été inclus dans l’étude

Flux d’étude, taille de l’échantillon et randomisation

Notre étude était un essai ouvert randomisé visant à recruter – patients par bras de traitement , similaire à notre précédente étude sur O viverrini Les villageois ont été invités à fournir un nouvel échantillon de selles dans un contenant étiqueté avec un identifiant unique Des échantillons de selles ont été transférés au laboratoire du Centre de contrôle et de prévention des maladies de Binyang et examinés pour détecter la présence d’œufs de C. sinensis. Les patients présentant une infection parasitaire confirmée ont été invités à fournir un autre échantillon de selles dans les jours suivants. Les patients infectés par C sinensis, et seulement les individus consentants, ont été examinés cliniquement, incluant un examen physique et la mesure de la taille, du poids, de la température axillaire, de la pression artérielle et du pouls. un statisticien indépendant, dans les bras de traitement: i tribendimidine mg une fois, ii tribendimid mg / kg de praziquantel divisé en doses administrées en un jour Figure Tous les patients ont été traités le même jour Trois heures et après chaque dose, chaque patient a posé des questions ouvertes sur la présence et la gravité des effets indésirables. Événements Dans une étape suivante, les médecins ont demandé des effets indésirables spécifiques Les effets indésirables ont été classés, c.-à-d. légers, modérés, graves et potentiellement mortels , consignés dans les formulaires de déclaration de cas et des mesures correctives ont été prises pour chaque patient. le même médecin a effectué l’examen clinique et a recueilli des événements indésirables au cours de tous les suivis

Diagramme montrant le respect du patient dans un essai ouvert randomisé évaluant l’efficacité et l’innocuité de la tribendimidine contre C sinensis dans le Guangxi, République populaire de Chine, de juin à juillet Figure Vue d’ensemble DiapositiveTélal Organigramme montrant la compliance du patient dans une étude ouverte randomisée Étiquetage évaluant l’efficacité et l’innocuité de la tribendimidine contre C sinensis dans le Guangxi, RP Chine, de juin à juillet

Procédure de laboratoire

A partir de chaque échantillon de selles, des frottis épais de Kato-Katz en triple exemplaire, en mg, ont été préparés et examinés quantitativement pour des œufs de C sinensis au microscope par des techniciens expérimentés, qui ont été aveuglés à l’attribution du traitement. , et d’autres œufs d’helminthes ont été enregistrés séparément Pour le contrôle de la qualité, les lames ont été lues indépendamment par différents techniciens, et les résultats comparés Les lames ont été relues si des incohérences étaient détectées

Mesures des résultats et statistiques

Les analyses statistiques ont été réalisées avec Stata version StataCorp, College Station, Texas. L’analyse de cas disponible a été utilisée et seuls les patients ayant des données primaires ont été utilisés pour l’analyse. Le taux de guérison CR a été défini comme la proportion de patients ovariens positifs au C sinensis. , qui sont devenues ovules négatifs après le traitement RC représentées comme odds ratio OU entre les différents bras de traitement et calculées à partir des régressions logistiques ont également été déterminées Les numérations fécales, exprimées en œufs par gramme de selles EPG, ont été calculées en multipliant la somme de l’œuf Le nombre de frottis d’épaisseur Kato-Katz par un facteur d’intensité d’infection de C sinensis a été classé comme léger – EPG, modéré – EPG, et lourd ≥ EPG selon Yu et ses collègues ERRs pour chaque groupe de traitement ont été déterminés sur la base géométrique. Nombre moyen d’œufs dans les fèces GM avant et après le traitement Les intervalles de confiance en% du taux ERR ont été calculés avec le rééchantillonnage bootstrap. dose de rage mg / kg de tribendimidine a également été déterminée et analysée avec une régression logistique afin d’évaluer si la dose de traitement a eu une influence sur le RC. Autres tests: χ test, test exact de Fisher, et analyse de variance, le cas échéant

RÉSULTATS

Adhérence et caractéristiques de base

Les patients ont été exclus parce qu’ils n’ont pas participé à l’examen clinique n = ou ont présenté des maladies chroniques ou graves n = Au total, les participants ont été randomisés dans les groupes de traitement Un patient a arrêté le traitement au praziquantel après les doses En raison d’événements indésirables et de patients perdus de vue, un suivi global du traitement et du suivi des échantillons de% / selles du patient ayant interrompu le traitement par le praziquantel a été effectué lors du suivi. L’analyse de cas disponibles Les caractéristiques démographiques et de base des patients sont résumées dans le tableau. Cinquante-sept participants étaient des hommes et étaient des femmes Seules les femmes étaient randomisées dans le groupe de traitement au praziquantel L’âge moyen dans les groupes de traitement variait de à cm La plupart des patients n = hébergeaient une infection modérée à C sinensis – EPG Dans l’ensemble, et les patients ont été simultanément infectés par l’ankylostome, T trichiura, et A lumbricoides, respectivement Compte tenu du petit nombre d’infections par helminthes transmis par le sol, ceux-ci étaient pas considéré plus loin

Tableau Données démographiques et de base de laboratoire des patients infectés par Clonorchis sinensis dans le Guangxi, RP Chine, de juin à juillet N = Groupe de traitement Paramètre Tribendimidine mg Once n = Tribendimidine mg Une fois par jour pour dn = Praziquantel mg / kg Divisé en doses n = mâles / femelles non / / / Moyenne SD Age, années Moyenne SD poids, kg Moyenne SD hauteur, cm C sinensis l’intensité de l’intensité Globales Oeufs fécaux GM, EPG fécale gamme, EPG – – – Non d’infections légères – EPG Non d’infections modérées – EPG Nombre d’infections lourdes ≥ Groupe de traitement EPG Paramètre Tribendimidine mg Une fois n = Tribendimidine mg Une fois par jour pour dn = Praziquantel mg / kg Divisé en doses n = Mâles / femelles non / / / Moyenne SD Age, années Moyenne SD poids, kg Moyenne Hauteur SD, cm C sinensis l’intensité de l’infection Nombre total d’œufs fécaux GM, EPG Nombre d’œufs fécaux, EPG – – – Nombre d’infections légères – EPG Nombre d’infections modérées – EPG Nombre d’infections lourdes ≥ EPG Abréviations: EPG, œufs par gramme de selles; GM, moyenne géométrique; SD, écart-typeView Large

Efficacité contre C sinensis

Une dose unique de triendimidine mg a été obtenue avec un taux de CR de%, tandis que des taux de CR et de% ont été obtenus pour mg de tribendimidine administrés pendant plusieurs jours et de praziquantel. Tous les patients porteurs d’une infection légère C sinensis ont été guéris quel que soit le traitement administré. On a observé que le prziquantel pouvait guérir des patients avec une forte infection à C sinensis ≥ EPG, alors que la tribendimidine ne guérissait pas de telles infections lourdes indépendamment de la dose. Des ERR élevés -% ont été observés pour tous les patients. La tribendimidine administrée une fois par jour pendant plusieurs jours présentait une probabilité plus élevée de guérir une infection à C sinensis que le praziquantel. Par contre, la tribendimidine à dose unique présentait des probabilités de guérison de C sinensis plus faibles que le praziquantel et le traitement par la tribendimidine. , aucune différence significative n’a été observée pour les résultats du traitement dans le bras de traitement praziquantel vs tribendimidine si ngle-dose ou donné pendant des jours, et entre les deux régimes de tribendimidine

De juin à juillet N = Groupe de traitement Paramètre Tribendimidine mg Une fois n = Tribendimidine mg Une fois par jour pour dn = Praziquantel mg / kg Divisé en doses Effet de tableau de Tribendimidine simple et triple Posages et Praziquantel chez les patients infectés par Clonorchis sinensis dans Guangxi, République populaire de Chine n = Nombre de patients guéris% Nombre de patients guéris d’une infection légère% Nombre de patients guéris d’une infection modérée% Nombre de patients guéris d’une infection sévère% C sinensis intensité de l’infection Total Nombre total d’oeufs fécaux GM, EPG Fourchette de numération fécale, EPG – – – Taux de réduction des œufs%% IC – – – Groupe de traitement Paramètre Tribendimidine mg Once n = Tribendimidine mg Une fois par jour pour dn = Praziquantel mg / kg Divisé en doses n = Non de patients guéris% Non de patients guéris d’une infection légère% Non de patients guéri d’une infection modérée% Aucun des patients guéris de l’infe ction% C sinensis intensité de l’infection Nombre total d’œufs fécaux GM, EPG Fourchette de numération des œufs fécaux, EPG – – – Taux de réduction des œufs%% IC – – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; EPG, oeufs par gramme de selles; GM, moyenne géométrique View LargeLa dose réelle de tribendimidine administrée variait entre mg / kg pour la dose unique et – mg / kg pour la posologie jour Aucune association significative entre les CR et la dose n’a été observée

Événements indésirables

Aucun effet indésirable potentiellement mortel n’a été observé après le traitement. Un patient traité par le praziquantel a présenté des vomissements sévères et a arrêté le traitement. Le patient n’a pas pris la troisième dose. La plupart des événements indésirables étaient bénins. heures n = Le tableau récapitule le nombre de patients présentant des effets indésirables, stratifié par groupe de traitement aux différents moments d’examen, tandis que le tableau supplémentaire présente le nombre d’événements indésirables signalés à différents moments après le traitement.

Nombre de patients avec des événements indésirables parmi les groupes traités, évalués à différents moments, dans un essai ouvert randomisé évaluant l’efficacité et l’innocuité de la tribendimidine contre Clonorchis sinensis à Guangxi, en Chine, de juin à juillet, un groupe de traitement Point Tribendimidine mg Once Tribendimidine mg Une fois par jour pour d Praziquantel mg / kg Divisé en doses Symptômes associés avant traitement Nombre de patients avec événements indésirables% heures après le premier traitement b heures après le premier traitement NA heures après le second traitement NA c heures après le second traitement NA NA heures après le troisième traitement NA NAd heures après le troisième traitement NA c Nombre total de patients ayant présenté des effets indésirables à tout moment b b Groupe de traitement Heure Point Tribendimidine mg Une fois Tribendimidine mg Une fois par jour pour d Praziquantel mg / kg Divisé en Doses Nbre de patients ayant des événements indésirables% heures après le premier traitement b heures après le premier traitement NA heures après le second traitement NA c heures après le second traitement NA NA heures après le troisième traitement NA NAd heures après le troisième traitement NA c Nombre global de patients présentant des événements indésirables à à tout moment b b Abréviation: NA, non applicable Les valeurs ont été calculées en utilisant χ ou le test exact de Fisher, selon le cas. b Significativement différent du groupe praziquantel P & lt; c Significativement différent du groupe praziquantel P & lt; d Le troisième traitement de praziquantel a été administré le soir et il était logistiquement impossible pour les patients de rapporter les heures après le traitement. Ainsi, les effets indésirables ont été enregistrés seulement des heures après le traitement. View LargeSingle-dose tribendimidine était le traitement le mieux toléré. une seule dose de tribendimidine s’est plainte d’effets indésirables, les étourdissements et les évanouissements étant l’événement indésirable prédominant chez les patients. Ce symptôme a déjà été signalé par les patients avant le traitement. Des effets indésirables ont été rapportés chez des patients recevant de la tribendimidine par jour. les symptômes les plus fréquemment rapportés Les patients traités par le praziquantel ont présenté significativement plus d’effets indésirables que les patients traités par la triendimidine P & lt; Les étourdissements et les évanouissements étaient significativement plus souvent rapportés chez les patients traités par le praziquantel que chez les patients traités par la triendimidine P & lt; Les patients traités par Praziquantel ont également éprouvé des douleurs abdominales, des vomissements et des nausées. Les effets indésirables étiquetés comme «autres» qui ont été fréquemment rapportés par les patients traités par le praziquantel et la tribendimidine étaient respectivement le ballonnement et la sécheresse buccale.

DISCUSSION

La clonorchiase est un problème de santé publique en République populaire de Chine, mais un seul traitement, le praziquantel, est actuellement disponible. La réutilisation des médicaments existants réduit les coûts de développement des médicaments et pourrait fournir des traitements alternatifs en temps opportun Nous avons étudié la tribendimidine. Nous avons trouvé que la dose unique de tribendimidine mg a obtenu un ERR élevé et une RC modérée chez les patients infectés par C sinensis, un médicament anthelminthique spectre commercialisé pour le traitement des helminthiases transmises par le sol, contre des infections à la douve du foie. De plus, la triendimidine était mieux tolérée que le praziquantel à triple dose. En effet, et conformément aux résultats d’études antérieures , les patients traités par le praziquantel ont fréquemment rapporté des étourdissements, des douleurs abdominales, des nausées et des vomissements. Il est intéressant de noter que des vertiges ont déjà été rapportés chez des patients traités par le praziquantel. À notre connaissance, on ne sait pas pourquoi le praziquantel provoque des vertiges. Il est justifié d’approfondir les recherches sur ce sujet, car le praziquantel est couramment utilisé en chimiothérapie préventive, et les vertiges, en tant qu’événement indésirable courant, ne sont pas souhaitables. Les résultats confirment les résultats récents obtenus avec la triendimidine unidose chez des patients infectés par O viverrini au Laos. En effet, dans cette étude de preuve de concept, des patients infectés par O viverrini ont été guéris en% et un ERR supérieur à% a été atteint. avec nos résultats, la tribendimidine était mieux tolérée que le praziquantel Bien que notre étude n’ait pas été conçue comme un essai d’équivalence, nos résultats suggèrent que la tribendimidine à dose unique est aussi efficace que les doses du médicament. la morbidité due aux helminthiases en utilisant l’arsenal thérapeutique des anthelminthiques, les médicaments sont administrés en doses uniques à des populations entières à risque sans Le diagnostic, souvent dans des zones rurales reculées où l’accès aux services publics constitue un formidable défi Un médicament clonorchicide, efficace en dose unique, faciliterait grandement les programmes de chimiothérapie préventive. En termes de RC, tous les traitements ont une excellente efficacité contre la lumière La sensibilité différentielle au praziquantel en fonction de l’intensité de l’infection par les trématodes est bien connue , et par conséquent, des doses et des schémas thérapeutiques différents ont été proposés . Par exemple, le praziquantel administré à raison de × mg / kg s’est avéré supérieur à une dose unique de mg / kg, en particulier pour l’infection de C sinensis d’intensité intense . Il a été suggéré que le polymorphisme génétique pourrait expliquer praziquantel contre une forte infection à C sinensis Par exemple, les patients présentant un polymorphisme mononucléotidique particulier En outre, la diversité génétique de C sinensis pourrait également jouer un rôle dans le succès du traitement par le praziquantel, les souches d’Asie du Sud-Est montrant une sensibilité plus faible au médicament que les souches d’Asie de l’Est [ Comme les helminthiases transmises par le sol et la clonorchiasis se chevauchent souvent géographiquement , le praziquantel et l’albendazole ont été coadministrés dans des zones où coexistent des infections à trématodes, par exemple C sinensis et O viverrini et des nématodes, par exemple des helminthes transmis par le sol. bénéfice de la tribendimidine; En raison du large spectre d’activité de ce médicament, des infections concomitantes par des helminthes transmis par le sol et des douves du foie pourraient être ciblées en une fois. Dans le présent contexte, seuls quelques patients infectés par C sinensis étaient co-infectés. En conclusion, nos résultats suggèrent que la triendimidine unidose est comparable au praziquantel triple dose, tant en termes d’efficacité que d’innocuité, dans le traitement des infections à C. sinensis. Des essais cliniques, initiés avec des patients infectés par O viverrini au Laos, devraient également être planifiés chez des patients infectés par C sinensis.

Remarques

Remerciements Nous remercions les habitants du village de Hezhuang pour leur participation. La bonne exécution de cette étude n’aurait pas été possible sans les efforts dévoués du personnel local du CDC de Guangxi, du CDC de Binyang et de l’hôpital cantonal de Gantang Soutien statistique de M. Dimitrios Alexios Karagiannis Voules et Benjamin Speich est profondément apprécié Nous sommes reconnaissants au Prof. Peter Odermatt et au Dr Somphou Sayasone pour leur soutien continu et leur rôle de premier plan dans les subventions financées par le DFID / MRC / Wellcome Trust Programme Global Health Trials Soutien financier Ce travail a été soutenu par DFID / MRC / Wellcome Programme Joint Health Global Trials JK est soutenu financièrement par le Fonds national suisse de la recherche scientifique FNS; PPOOO et PPOOP_ Les bailleurs de fonds n’ont joué aucun rôle dans la conception des études, la collecte et l’analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit. Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des Intérêts Les conflits que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués