Diagnostic et prise en charge du syndrome lymphoprolifératif post-transplantation chez les receveurs de transplantation d’organes solides

L’EBV du virus d’Epstein-Barr joue un rôle pathophysiologique essentiel dans le développement de la plupart des syndromes lymphoprolifératifs survenant après transplantation d’organes solides. Le terme «trouble lymphoprolifératif post-transplantation associé à l’EBV» englobe tous les syndromes cliniques de lymphoprolifération associée à l’EBV, allant du posttransplant mononucléose infectieuse à de véritables malignités qui contiennent des anomalies chromosomiques clonales Les PTLD sont historiquement associées à un taux de mortalité élevé chez les patients ayant une forme monoclonale du trouble. Les approches récemment décrites de la pathologie, du diagnostic, du traitement et des stratégies préventives des PTLD ont cependant le potentiel pour améliorer les résultats

Les résultats ont montré une amélioration des résultats lorsque les PTLD surviennent tôt après la transplantation et / ou dans le cadre de l’EBV primaire reste à déterminer par le biais d’études cliniques plus larges. Bien que beaucoup de choses soient connues sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la réplication et la latence de l’EBV, les mécanismes spécifiques contrôlant la réactivation virale chez l’hôte immunodéprimé et le rôle relatif de l’infection lytique contre l’infection latente dans le développement des PTLD sont incertains même en présence d’une forte activité humorale et cellulaire. La réplication à bas grade de l’EBV dans les cellules B de l’oropharynx peut se produire simultanément avec l’infection latente des cellules B dans le sang périphérique et l’infection par le tissu lymphoïde EBV de B. les cellules peuvent également entraîner une activation cellulaire et une immortalisation La réactivation de l’EBV et la prolifération des cellules B infectées par l’EBV sont contrôlée par la réponse immunitaire au virus, en particulier la réponse des lymphocytes T cytotoxiques spécifique de l’EBV spécifique à l’antigène leucocytaire HLA Lorsque cette réponse est inhibée par une thérapie immunosuppressive, l’état d’équilibre habituel entre le virus et la réponse immunitaire de l’hôte est perturbé. faveur du virus; Les cellules infectées de manière latente peuvent ensuite subir une prolifération ou entrer dans le cycle lytique. L’infection par EBV peut également être transmise au receveur par des organes du donneur ou par des transfusions sanguines dans ce contexte Dans le passé, on croyait que l’immunosuppression était associée des lymphoblastes proliférants infectés par EBV dans le sang Des chercheurs ont récemment observé que l’augmentation de la charge EBV observée chez la plupart des receveurs de greffe est, étonnamment, le résultat de l’expansion des lymphocytes B au repos plutôt que des lymphoblastes. chez certains patients, le virus répliquant représente une plus grande partie de la charge EBV que le nombre accru de cellules latentes Bien que ces observations nécessitent une validation supplémentaire, il est possible que le rôle de l’infection par l’EBV lytique dans la pathogenèse des PTLD ont été sérieusement sous-estimés. Preuves supplémentaires que l’infection EBV réplicative peut être importante dans le développement de PTLD comprend ce qui suit: Premièrement, l’OKT, associé à un risque accru de PTLD, peut stimuler la production de cytokines inflammatoires, ce qui peut contribuer à la réactivation de l’EBV Deuxièmement, la grande majorité des lymphomes sont des lymphocytes receveurs Troisièmement, des études précoces ont suggéré que la prolifération des cellules B polyclonales pourrait répondre à une thérapie antivirale , ce qui suggère que la réplication virale pourrait jouer un rôle. en PTLD en l’absence d’anomalies cytogénétiques et / ou prolifération monoclonale Enfin, la présence d’infection par le virus lytique peut être démontrée dans ~% -% des lésions en détectant la forme linéaire du génome viral ou des antigènes du cycle lytique une petite proportion habituellement & lt;% de cellules impliquées, généralement avec différenciation plasmacytoïdeUne meilleure compréhension de la biologie de l’infection par EBV et la physiopathologie de la posttranspla La lymphoprolifération entraînée par l’EBV aboutirait à une approche plus rationnelle des stratégies de prévention et de traitement de ce trouble. Les problèmes spécifiques à traiter comprennent le mécanisme de transformation cellulaire induite par l’EBV et la réactivation virale de la latence, la réponse de l’EBV Les lymphocytes B aux stimuli physiologiques, et la clarification des épitopes spécifiques de l’EBV reconnus par le système immunitaire in vivo. L’identification des cytokines ou d’autres stimuli incluant d’autres virus pouvant influencer le processus lymphoprolifératif serait également utile. En posttransplantation en particulier, il est important pour obtenir une validation supplémentaire du phénotype des cellules B infectées par EBV responsable de la charge EBV accrue, ainsi que pour déterminer les gènes spécifiques EBV exprimés dans ces cellules. Connaissances supplémentaires concernant l’épidémiologie de l’infection EBV après la transplantation, y compris le rôle de la charge virale , transmission d’organes par rapport à la transfusion sanguine, co-infection par d’autres virus, par exemple, CMV et HCV, et surinfection avec une deuxième souche EBV, aiderait également dans le ciblage des stratégies préventivesPublished information permet actuellement le développement de recommandations spécifiques pour les critères diagnostiques standardisés pour PTLD associé EBV, qui sont discutés dans la section suivante En l’absence d’essais randomisés contrôlés par placebo, cependant, peu de données existent sur l’efficacité des protocoles thérapeutiques ou prophylactiques spécifiques sur lesquels des recommandations spécifiques pourraient être fondées. Nous avons donc résumé les connaissances actuelles de ces thérapies, fournissant des lignes directrices pour une prophylaxie et une prophylaxie. traitement sur la base des informations publiées

Diagnostic de Ptld

séroconversion, avec développement d’anticorps IgM et IgG anti-antigène de capside antivirale et d’anticorps anti-EBNA anti-antigène précoce et antigène nucléaire Epstein-Barr; cependant, les patients transplantés peuvent ne pas produire d’anticorps anti-EBNA détectables dans le cadre de l’infection primaire , et les patients séropositifs avant la transplantation peuvent avoir des titres anti-EBNA- associés à des charges EBV plus élevées et au développement de PTLD [, Bien que la présence d’une gammapathie monoclonale ou oligoclonale puisse fournir des preuves d’appoint utiles en cas de suspicion de PTLD , la spécificité de ce marqueur est également faible. De même, la cytologie joue un rôle limité dans le diagnostic PTLD et ne doit pas être utilisée pour classifier les PTLD. L’examen pathologique des tissus est actuellement l’étalon-or pour le diagnostic PTLD A-III Bien que la biopsie excisionnelle soit préférée, la biopsie à l’aiguille est acceptable lorsque les biopsies sont impraticables, comme dans le cas d’une biopsie d’allogreffe. familier avec les caractéristiques histopathologiques de PTLD et de l’infection allogreffe et le rejet, et les protocoles institutionnels doivent être p Pour faciliter les comparaisons interinstitutionnelles de l’épidémiologie, de la prévention et du traitement des PTLD, il est essentiel de recourir à une approche standardisée du diagnostic pathologique des PTLD. En outre, la création d’une base de données PTLD internationale contenant certains éléments de données normalisées serait utile pour concevoir les essais cliniques futurs. Une grande partie des informations décrites dans la section suivante est possible et devrait être collectée dans chaque centre clinique. initialement présenté par le Dr M Nalesnik lors d’une réunion internationale de consensus sur la PTLD induite par la Fondation Mayo et incluse dans une revue par Paya et al Information du patient Une information clinique importante à enregistrer pour chaque patient inclut l’âge du receveur , le sexe, et le pré-VIH EBV sérologique; la date et le type d’allogreffe pour toutes les greffes reçues; et la date de présentation avec PTLD Les informations supplémentaires qui peuvent s’avérer utiles pour la conception d’essais préventifs ou prophylactiques comprennent les dates, les types et les doses d’immunosuppression administrés; les dates et les types d’agents antiviraux donnés; statut CMV du receveur; EBV du donneur et statut sérologique du CMV; et la charge EBV, avec des détails spécifiques sur la méthode et le type d’échantillon utilisés pour déterminer la charge virale, s’ils sont disponibles. Les résultats du patient doivent également être rapportés, y compris les dates et types de toutes les thérapies utilisées et la date de décès si applicable. De plus, les dates de toute récidive d’allogreffe chez les patients atteints de PTLD doivent être fournies, et les données de suivi doivent être communiquées dès qu’elles sont disponibles. PTLD Tous les organes connus ou soupçonnés d’être impliqués dans les PTLD et les preuves de leur implication histologique, radiologique et / ou biochimique doivent être enregistrés. La présence ou l’absence d’implication de l’allogreffe doit également être explicitement indiquée pour chaque cas. PTLD, il est recommandé que le système de classification par échelonnement d’Ann Arbor avec les modifications de Cotswold soit utilisé pour s Les lymphomes non hodgkiniens peuvent être appliqués aux PTLD, y compris des facteurs tels que la présence ou l’absence de symptômes, l’allogreffe ou l’atteinte du SNC, pour fournir un système de référence normalisé pour la relation entre le fardeau tumoral et le diagnostic histopathologique. Pour décrire l’ensemble du spectre de la lymphoprolifération après la transplantation, il est essentiel que les conditions réactives telles que la mononucléose infectieuse et l’hyperplasie plasmocytaire soient clairement séparées dans le processus de classification des lésions potentiellement néoplasiques contenant des éléments monoclonaux. ont été incorporés dans la formulation de Harris et al , dont l’utilisation est actuellement recommandée. En plus de la classification morphologique, les tests de diagnostic auxiliaires suivants sont fortement recommandés. Le type cellulaire d’origine: cellule B, cellule T, cellule nulle ou mixte doit être spécifié Le statut clonal de la lymphoprolifération doit également être mentionné, en utilisant les critères énumérés dans le tableau, et la méthode utilisée pour déterminer la clonalité doit être indiquée. Le statut EBV des lymphocytes impliqués doit être signalé en utilisant les critères énumérés dans le tableau. La détection de l’implication de l’EBV de l’ARN codé par EBV par hybridation in situ, protéine membranaire latente par immunocoloration, ou ADN EBV par PCR test doit être spécifiée

Tableau View largeTélécharger une diapositiveCritères pour la détermination de la clonalité dans un trouble lymphoprolifératif post-transplantationTable View largeTélécharger une diapositiveCritères pour la détermination de la clonalité dans un trouble lymphoprolifératif post-transplantation

Critères de détermination du statut EBV du virus d’Epstein-Barr dans le syndrome lymphoprolifératif post-transplantationLes études supplémentaires qui pourraient être intéressantes comprennent la détermination de l’origine du donneur par rapport à celle de l’hôte des deux isolats de virus. lymphocytes impliqués, la présence de réarrangements ou de mutations oncogènes, et la présence de CD un marqueur potentiel associé à la thérapie. Cependant, les techniques requises pour plusieurs de ces déterminations ne sont pas réalisées dans toutes les institutions et ces données peuvent donc ne pas être toujours disponibles. déterminer les approches thérapeutiques initiales optimales pour les PTLD serait grandement facilitée par toutes les informations ci-dessus. La mise en place de laboratoires régionaux de pathologie faciliterait à son tour la performance et la standardisation de ces tests.

Prévention de Ptld

En l’absence d’un traitement fiable efficace pour tous les stades de PTLD, la stratégie optimale de prise en charge des PTLD chez les receveurs de transplantation d’organes solides est actuellement axée sur la prévention. Les recommandations suivantes concernent ce problème. Les patients présentant un risque élevé de PTLD Comme l’infection primaire à EBV est un facteur de risque significatif de développement PTLD, le statut sérologique EBV doit être déterminé pour tous les receveurs potentiels de transplantation. Les patients qui présentent également un risque d’infection primaire par le CMV ou de CMV sévère doivent être identifiés en raison de leur augmentation. En outre, les enfants, les receveurs de greffe de l’intestin grêle et les patients recevant de fortes doses d’immunosuppression, en particulier pour l’induction ou le rejet d’allogreffe, devraient être considérés comme présentant un risque élevé de PTLD. preuve clinique de l’infection à EBV, y compris un examen attentif de leurs biopsies allogreffes pour mettre en évidence une maladie lymphoproliférative précoce. L’immunosuppression supplémentaire agressive doit être utilisée uniquement en cas de rejet aigu confirmé par biopsie lipide. A-II Étant donné que PTLD présente fréquemment un dysfonctionnement allogreffe, il est important de faire un diagnostic pathologique de rejet par Les techniques sensibles pour identifier les cellules infectées par EBV dans les tissus, y compris l’hybridation in situ et la PCR, sont particulièrement utiles dans ce contexte. Les patients recevant des cycles prolongés ou répétitifs de globuline antilymphocytaire doivent être inclus dans le groupe de patients ciblés pour une surveillance accrue des agents antiviraux PTLDA ayant une activité contre EBV peut être bénéfique comme prophylaxie pour la prévention des PTLD C-III L’infection par le virus lytique peut être importante dans les augmentations précoces de charge EBV observées après la transplantation et le lymphoprolif polyclonal eration associée à la mononucléose infectieuse et à l’hyperplasie des cellules B Parce que la CMV est un cofacteur dans le développement des PTLD et que le ganciclovir est plus actif contre l’EBV in vitro , l’utilisation du ganciclovir peut être préférable à l’acyclovir. recevoir et ne pas recevoir d’acyclovir et / ou de prophylaxie au ganciclovir, soit immédiatement après la transplantation, soit pendant le traitement par anticorps antilymphocytaire en cas de rejet aigu, suggèrent que l’un ou l’autre des médicaments antiviraux prophylactiques peut être bénéfique [,,]; cependant, le PTLD a également été documenté chez des patients recevant du ganciclovir et / ou une prophylaxie à l’acyclovir De même, le rôle de l’administration passive d’anticorps neutralisants contre l’EBV par immunoglobulines iv n’est pas clair, bien que les résultats du modèle animal de PTLD soient prometteurs. Il est clair que des essais prospectifs contrôlés contre placebo de ces formes de prophylaxie antivirale pour les PTLD sont nécessaires Stratification des patients dans ces essais en groupes, en fonction de l’âge et du risque, par exemple, risque élevé associé à une infection primaire EBV ou utilisation d’OKT pour induction , serait utile Plusieurs essais de ce type examinant l’utilité de l’immunisation passive prophylactique par l’utilisation de produits immunoglobulines iv pour la prévention des PTLD dans les populations de transplantation pédiatrique sont actuellement en cours M Green, communication personnelleLe suivi de la charge EBV chez les patients risque pour PTLD est une technique prometteuse qui permettrait un traitement préventif sous la forme de réduction de immunosuppression et / ou utilisation d’agents antiviraux C-II Plusieurs groupes ont démontré une association entre des charges EBV élevées et PTLD De plus, des charges virales élevées sont antérieures à la présentation des PTLD cliniques. Les charges EBV chez les receveurs de greffe ont été dosées en utilisant les lymphocytes du sang périphérique , le sang total et le sérum La relation entre les charges virales mesurées dans chaque compartiment, la contribution relative de l’infection lytique versus latente Des études supplémentaires de l’histoire naturelle de la charge EBV après transplantation et de sa relation avec la PTLD permettraient de définir des «points de déclenchement» prédictifs du développement des PTLD et auxquels une intervention préventive devrait prendre place Globalement, PTLD affecterait l’allogreffe transplantée chez ~% des patients [,,], bien que tôt L’approche supplémentaire de la surveillance des patients pourrait donc consister à identifier et à quantifier les cellules infectées par le VEB dans des biopsies effectuées pour quelque raison que ce soit chez des patients à haut risque Des études prospectives sont nécessaires pour déterminer si la présence d’une certaine quantité ou l’augmentation du nombre de cellules EBV-positives est associée au développement ultérieur de PTLD

Traitement de Ptld

ty en tant que cytokine C-III associée à un type de lymphocyte T L’association de réponses de cytokines de type T auxiliaire et de PTLD, et leur disparition après résolution PTLD, justifient l’utilisation de l’IFN-α pour le traitement de cette affection. En effet, les taux IL- et IL- circulants semblent tous deux être utiles pour surveiller la PTLD et la réponse au traitement, bien que des niveaux spécifiques auxquels une intervention thérapeutique est appropriée doivent encore être déterminés Expérience avec l’utilisation de l’IFN-α pour Les données limitées sur les receveurs de greffes d’organes solides indiquent que la majorité des patients peuvent répondre à l’IFN-α en association avec une réduction de l’immunosuppression Le traitement par interféron est associé avec un risque théorique de précipitation du rejet, car il peut réguler à la hausse l’expression HLA dans l’allogreffe rénale ; cependant, si cela a une pertinence clinique chez les receveurs d’autres allogreffes d’organes solides ou dans le cadre d’une immunosuppression profonde chez les patients atteints de PTLD est incertain Des données limitées d’une étude prospective indiquent que des patients traités avec IFN-α% ​​peuvent développer un rejet pendant le traitement , qui est facilement traitable Des anticorps monoclonaux anti-cellules B contre CD et CD ont également été utilisés pour le traitement des PTLD Benkerrou et al ont récemment publié les résultats d’un essai multicentrique ouvert évaluant l’efficacité de ces anticorps monoclonaux chez les patients atteints de PTLD; Cependant, de nombreux patients traités par ces agents ont reçu une thérapie concomitante ou récente avec acyclovir, ganciclovir, interféron ou stéroïdes en association avec une réduction de l’immunosuppression. Néanmoins, parmi les receveurs de transplantation d’organes, seuls% ont obtenu une rémission complète. % en rechute Les facteurs prédictifs d’échec du traitement incluaient une maladie multiviscérale, une monoclonalité, une maladie du SNC et une PTLD tardive. Un échec du traitement associé à une expression déficiente des CD et des CD à la surface des lymphocytes B proliférants a également été rapporté . Les anticorps anti-CD et CD ne sont plus disponibles dans le commerce Une préparation d’anticorps anti-CD rituximab approuvée pour un lymphome non hodgkinien de rechute de grade bas est actuellement testée chez des patients atteints de PTLD réfractaire à la réduction de l’immunosuppression Rapports anecdotiques de l’efficacité de ce monoclonal les anticorps anti-PTLD ont été publiés La faible toxicité et la spécificité l’icacité associée à l’utilisation de l’anti-CD le rend très attractif en tant qu’agent de première ligne pour le traitement de la PTLD après réduction de l’immunosuppression; Cependant, d’autres données concernant son efficacité sont requises. Lesions du SNC échouent souvent et ont tendance à rechuter. Ceci suggère que le SNC est un site immunologiquement privilégié, et une intervention spéciale peut être nécessaire dans ces cas. Les approches qui ont montré une certaine utilité dans les rapports anecdotiques radiothérapie ou administration intrathécale d’anticorps anti-lymphocytes B en association avec IFN-α ; B-IIIBEn raison du risque associé de neutropénie et de complications septiques, la chimiothérapie cytotoxique standard est rarement utilisée comme traitement de première ou de deuxième intention pour les PTLD précoces, mais elle est fréquemment utilisée chez les patients D-III [,, -] Les schémas à base d’anthracycline ont permis d’atteindre un taux de rémission aussi élevé que% chez les patients atteints de tumeurs à cellules B Malgré ces bons taux de réponse, les taux de mortalité des patients peuvent Beaucoup de ces patients guérissent des PTLD mais succombent aux complications liées au rejet chronique et à la septicémie. Une amélioration de ces résultats pourrait être possible grâce à une meilleure prise en charge de l’immunosuppression pendant la chimiothérapie et l’augmentation des stratégies prophylactiques antimicrobiennes. l’utilisation de régimes de chimiothérapie modifiés et moins intenses L’immunomodulation et l’immunothérapie adoptive ont également été utilisées pour la prise en charge des PTLD Des données limitées sur les receveurs de transplantation d’organes pleins ont montré une régression de la maladie et / ou une diminution des taux d’ADN EBV après transfert adoptif de cytotoxique spécifique de l’EBV autologue Lymphocytes T Le développement de banques de lymphocytes cytotoxiques EBV-spécifiques clonés pour une utilisation dans le traitement de PTLD basé sur une meilleure correspondance HLA a également été proposé Bien que les cellules tueuses autologues activées lymphokine semblent être efficaces contre PTLD expérimental dans un modèle de souris présentant une immunodéficience combinée sévère , leur utilisation pour le traitement des PTLD réfractaires chez les receveurs de transplantation d’organes solides a démontré une efficacité équivoque à ce jour Les approches immunomodulatrices alternatives incluent l’utilisation d’anticorps anti-IL, cette approche est limitée aux patients atteints de myélome

Retransplantation après Ptld

Une transplantation réussie chez des patients allogreffés ayant récupéré de PTLD est possible A-III, et un suivi à long terme rapporté de ⩽ ans n’indique aucune preuve de récurrence PTLD chez certains patients Il est raisonnable de supposer que les patients chez qui PTLD était clairement associés à l’infection primaire EBV seraient à un risque significativement plus faible de PTLD récurrente associée à l’EBV s’ils sont restés indemnes de la maladie pendant un intervalle significatif et une réponse immunitaire à l’infection initiale EBV a eu lieu Le développement de PTLD associée à une infection récurrente EBV devrait être considéré comme résultant d’une immunosuppression profonde; chez tout patient atteint d’une infection récurrente à EBV et chez un PTLD recevant une autre allogreffe, l’immunosuppression doit être minimisée autant que possible

Conclusions

Des connaissances supplémentaires concernant les mécanismes de la transformation des lymphocytes B induits par l’EBV et la réactivation du virus lytique de la latence sont nécessaires pour comprendre le rôle du virus latent contre le virus lytique dans le développement des PTLD Aucune thérapie fiable efficace n’a été trouvée pour cette maladie. Les thérapies prophylactiques, y compris les antiviraux et les immunoglobulines, doivent être testées dans des essais randomisés et contrôlés par placebo afin de déterminer leur véritable efficacité Bien que des preuves anecdotiques suggèrent que certains traitements peuvent être utiles pour cette maladie, ils doivent également être testés de manière randomisée, contrôlée Accord sur les protocoles thérapeutiques normalisés qui peuvent être testés dans un format d’essai multicentrique, en utilisant des patients dont les lésions ont été stratifiées en utilisant des approches standardisées à l’histopathologie et la virologie, serait un première étape importante pour améliorer ap thérapeutique proaches à PTLD

Reconnaissance

Nous remercions le Dr J Fishman pour son aide dans l’examen du manuscrit