Défis et opportunités lors de la mise au point d’un vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A dans le cadre d’un partenariat de développement de produits: le point de vue d’un fabricant de l’Institut du sérum de l’Inde

Contexte, le MVP du projet Meningitis Vaccine a choisi l’Institut de sérum de l’Inde, Ltd SIIL, comme partenaire de fabrication pour établir un partenariat de développement de produits PDP avec le Projet Vaccin contre la méningite MVP MVP était une collaboration entre PATH et l’Organisation Mondiale de la Santé OMS pour développer le méningocoque. Dès le début, SIIL a reconnu qu’un partenariat avec MVP comportait certains risques mais offrait également d’importantes opportunités d’accès à une nouvelle technologie et un nouveau savoir-faire en matière de vaccins conjugués. Au fil des ans, SIIL a accepté le transfert de technologie pour le polysaccharide méningococcique du groupe A. SIIL a réussi à augmenter la production d’un vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A utilisant l’anatoxine tétanique SIIL comme protéine porteuse. Les études de phase ont débuté en Inde, suivies d’une phase / études en Afrique. et Inde Un dossier réglementaire était su L’autorisation d’exportation a été accordée en décembre et la préqualification de l’OMS a été obtenue en juin. Le vaccin a été introduit à l’échelle publique au Burkina Faso en décembre. Le vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A a été dénommé MenAfriVac. Vaccin internationalement qualifié développé en dehors des grandes pharmaConclusions Le projet s’est avéré être un investissement solide pour SIIL et est un exemple concret de la possibilité pour les PDP de fournir les produits nécessaires aux pays pauvres en ressources.

Serum Institute of India Ltd, Partenariat pour le développement de produits, MenAfriVacLa fabrication et l’homologation d’un nouveau vaccin est une tâche compliquée, et le développement de nouveaux vaccins a surtout été le fait de sociétés multinationales souvent appelées Pharma. – M $ par vaccin Il est tout à fait compréhensible que la rentabilité prévue du produit final joue un rôle majeur dans la détermination des vaccins développés. Cependant, ce modèle commercial limite considérablement les maladies propres aux pays pauvres. Le problème du méningocoque MenA La méningite en Afrique subsaharienne en est un exemple. La méningite due à MenA n’a pas été un problème dans les pays développés depuis la Seconde Guerre mondiale. Cependant, elle continue de représenter un défi de santé publique important en Afrique subsaharienne depuis plus d’un siècle. flambées majeures chaque année ou si et les épidémies annuelles, il n’y avait pas de plans pharmaceutiques pour développer un vaccin conjugué MenA f En Afrique, les sociétés pharmaceutiques se sont engagées dans la mise au point de vaccins conjugués contre le méningocoque du groupe C au Royaume-Uni et de vaccins polyosidiques contre le méningocoque multivalent contre les méningocoques. vaccins polysaccharidiques qui ne protègent pas les enfants & lt; En conséquence, malgré l’utilisation de plus de cent millions de doses de vaccin polysaccharidique A / C dans la région de à, les épidémies de MenA se produisaient encore . défi, le projet MVP Meningitis Vaccine a été créé en, avec le soutien de la Bill & amp; Melinda Gates Foundation BMGF, un partenariat entre l’Organisation mondiale de la Santé OMS et PATH, une organisation non gouvernementale mondiale de santé basée à Seattle Le projet avait un seul objectif: développer, tester, homologuer et introduire un vaccin conjugué MenA abordable pour l’Afrique SIIL, en partenariat avec MVP, a réussi à fabriquer et licencier MenAfriVac en tant que premier vaccin internationalement développé développé en dehors de Pharma. Beaucoup a été écrit décrivant les paramètres scientifiques du vaccin, les essais cliniques et les vaccins. introduction réussie Cet article décrit le parcours de SIIL et offre aux fabricants un aperçu des risques, des défis et des opportunités associés au développement de ce nouveau vaccin dans le cadre d’un PDP de partenariat pour le développement de produits.

ORIGINE DES PARTENARIATS DE DÉVELOPPEMENT DE PRODUITS ET LE MVP

Pour répondre au besoin de vaccins dans les pays en développement, les PDP sont devenus des entités importantes Les PDP attirent les entreprises du secteur privé dans le domaine des maladies négligées et sont décrites comme suit: «Les PDP ont en commun une stratégie de collaboration entre Utiliser les forces de chaque partenaire pour atteindre un objectif commun Les PDP sont des entités à but non lucratif fonctionnant avec des fonds philanthropiques et formant un partenariat de collaboration avec des sociétés de technologie du secteur privé pour concevoir et mettre en œuvre des programmes de développement de technologies de la santé spécifiques. L’objectif des PDP est d’accélérer le développement de médicaments ou de vaccins sûrs, efficaces et abordables pour les personnes qui en ont le plus besoin. Après l’épouvantable – MenA épidémie de méningite, avec & gt; L’OMS a convoqué une série de réunions internationales qui ont conclu qu’il y avait un besoin urgent d’un vaccin conjugué MenA pour l’Afrique. En juin, l’OMS et PATH ont reçu une subvention du BMGF pour créer un PDP, appelé MVP, qui développerait un vaccin conjugué MenA MVP a été l’un des premiers PDP financés par le BMGF à développer un vaccin Après des consultations approfondies avec les responsables de la santé publique africains à l’époque, il a été convenu que le prix du vaccin devait être À l’origine, MVP prévoyait qu’une société pharmaceutique s’associerait à MVP pour fabriquer le vaccin, car plusieurs fabricants travaillaient sur des vaccins conjugués antiméningococciques multivalents contenant des conjugués du groupe A. Cependant, le vaccin proposé Le prix s’est avéré être un obstacle à la collaboration avec Pharma Au lieu de cela, au printemps 2006, MVP a décidé de s’associer avec un pays en développement. y fabricant de vaccins Après une évaluation minutieuse des entreprises qui ont fabriqué au moins un produit présélectionné par l’OMS, le panel d’experts de MVP a choisi SIIL comme partenaire de fabrication

Institut de sérum de l’Inde, LTD

SIIL est une société privée de fabrication de vaccins indiens basée à Pune, en Inde, qui s’engage à fabriquer et à fournir des vaccins abordables aux agences de santé publique indiennes et internationales. La société a été créée quand elle a commencé à produire du sérum antitétanique. L’Inde et seulement des antisérums importés coûteux en quantités limitées étaient disponibles, ce qui a entraîné de nombreux décès. En effet, le SIIL a publié son premier vaccin, l’anatoxine tétanique, suivi des vaccins DTC contre la diphtérie, le tétanos et la coqueluche; les vaccins RRO contre la rougeole, les oreillons et la rubéole; Vingt de ses vaccins sont maintenant préqualifiés par l’OMS et fournis à des organismes internationaux tels que le Fonds des Nations Unies pour l’enfance (UNICEF) et l’Organisation panaméricaine de la santé (OPS). une longue tradition de fourniture de vaccins aux pays à ressources limitées par l’intermédiaire de l’UNICEF; L’objectif de MVP consistant à utiliser le nouveau vaccin conjugué MenA à un prix abordable ne posait pas de problème, car il s’inscrivait dans le modèle commercial de SIIL pour fournir des vaccins de qualité à faible coût et en grande quantité. SIIL est le premier fournisseur mondial de DTC / hépatite B / Hib et les vaccins ROR

RISQUES ET DÉFIS

Le PDP SIIL / MVP en tant que nouveau modèle de développement

Dans des circonstances normales, SIIL, en tant qu’entreprise privée, aurait choisi ses partenaires Auparavant, SIIL n’avait pas travaillé avec plusieurs partenaires; Dans le cadre du nouveau modèle PDP, SIIL ne contrôlait pas la sélection des partenaires. À première vue, il y avait des difficultés occasionnelles à gérer les communications entre plusieurs partenaires, notamment le Centre d’évaluation et de recherche biologique. CBER, FDA, SynCo Bio Partners , Laboratoires aériens, Illkirch-Graffenstaden, Institut national des étalons biologiques et contrôle NIBSC, CDC, UK Health Protection Agency maintenant connu sous le nom de Public Health England, Université du Cap, Afrique du Sud, et plusieurs consultants MVPLa collaboration Par exemple, si la livraison du polysaccharide MenA de SynCo Bio Partners a été retardée, le travail de développement s’est arrêté ou a dû être reprogrammé SIIL est resté flexible tout en faisant face aux hauts et aux bas habituels associé au développement d’un vaccin Par exemple, un partenaire a été initialement sélectionné pour evelop et transférer une technologie de conjugaison à SIIL, mais il s’est retiré du projet juste avant le transfert de technologie. Cet événement a provoqué une grande consternation qui a été rapidement résolue lorsque la propriété intellectuelle pour une méthode de conjugaison à la FDA a été identifiée. , qui a ensuite sous-traité la technologie à SIIL Néanmoins, le changement de l’approvisionnement pour la méthode de conjugaison a retardé le projet d’une année complète

Scepticisme et critique du choix de SIIL comme partenaire de fabrication

Dans la première phase du PDP, SIIL et MVP ont fait face au scepticisme et à la critique de Pharma et de certains membres d’organisations internationales sur le choix d’un fabricant de pays en développement plutôt que d’une société pharmaceutique malgré le succès de SIIL. Par l’intermédiaire de l’UNICEF et de l’OPS, certains critiques ont estimé que le choix du SIIL aboutirait soit à un échec total, soit à un vaccin moins qu’idéal. MVP et SIIL étaient bien conscients de ces appréhensions et, en particulier, des inquiétudes concernant l’homologation du produit. Inde Cependant, SIIL et MVP ont estimé qu’une adhésion stricte à l’EMA de l’Agence Européenne des Médicaments, au DCGI, et aux exigences de l’OMS garantiraient que le vaccin répondrait aux normes internationales les plus strictes et que le respect rigoureux de ces normes calmerait les craintes de la qualité du produit en cours de développement

Accords complexes de commercialisation et contrats

Parce que les PDP sont des entités juridiques indépendantes, ils doivent adhérer aux lois et règlements du pays où ils sont basés; Par conséquent, les lois et règlements français, américains et indiens devaient être respectés Des accords de commercialisation ont été négociés par le service juridique de PATH pour le compte de MVP, et la négociation de ces contrats était complexe et prenait beaucoup de temps. PATH était compliqué car l’accord garantissait la priorité des livraisons initiales du vaccin aux pays de la ceinture de la méningite et définissait les paramètres de coût pour les ventes du secteur public à moins de US $ par dose. La conclusion de l’accord représentait un défi juridique et administratif majeur. il a été finalisé Néanmoins, les travaux de développement se sont déroulés comme si un accord formel était en place

Expertise technique à SIIL et questions de propriété intellectuelle

Auparavant, SIIL avait peu d’expérience dans la fabrication de vaccins conjugués, bien que le Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu à Bilthoven, aux Pays-Bas, ait commencé un transfert de technologie pour un vaccin conjugué Hib. Malgré le manque initial de ressources techniques, SIIL a accepté le défi. Ce projet était en phase avec le désir de SIIL de développer une expertise dans les vaccins conjugués polysaccharidiques et était en accord avec l’engagement de SIIL en matière de responsabilité socialePATH a négocié un contrat avec SynCo Bio Partners pour la production de polysaccharides de catégorie A L’option a été exercée lorsqu’un transfert technologique formel de la production et de la purification du polysaccharide MenA a été transféré de SynCo à SIIL De même, un partenariat a été établi entre PATH / CBER et la FDA pour une technologie de conjugaison qui avait été développé par Les Drs Robert Lee et Carl Frasch La nouvelle technologie de vaccin conjugué appartenait à la FDA et était protégée par des brevets déposés dans le monde entier, sauf en Afrique. PATH a négocié une licence non exclusive auprès de l’Office of Technology Le transfert de technologie de la méthode de conjugaison Lee / Frasch a débuté en décembre lorsqu’une équipe de scientifiques de SIIL a visité les laboratoires du CBER. La technologie de conjugaison de CBER était en laboratoire Cette deuxième matière première clé était l’anatoxine tétanique, protéine porteuse, qui était déjà produite à l’échelle industrielle à SIIL, car tous les lots de vaccins produits en Inde doivent être libérés par le Laboratoire national de contrôle. c.-à-d. Laboratoire Central des Médicaments [CDL], Kasauli, Inde, ses représentants ainsi que la qualité SIIL c Le personnel d’ontrol s’est rendu à Potters Bar, au Royaume-Uni, pour suivre une formation à la NIBSC. Plusieurs lots expérimentaux ont ensuite été fabriqués et testés à NIBSC et Kasauli et le premier lot de vaccin conjugué MenA Good Manufacturing Practice a été produit. SIIL Consultants a régulièrement interagi avec le personnel technique de SIIL et a fourni un savoir-faire comprenant la recherche et le développement, la fabrication, la mise à l’échelle, la capacité de production, les systèmes de qualité, les études cliniques et tous les aspects de la production et de la formulation des vaccins conjugués. et les activités de réglementation

Développement clinique

Au début du processus de développement du vaccin, il a été convenu que le développement clinique du vaccin respecterait les normes de l’EMA et de l’OMS. Le programme clinique a été mené en Inde et dans les pays d’Afrique subsaharienne. Les protocoles d’étude ont été élaborés en collaboration avec MVP. L’OMS et le MVP Project Advisory Group composé de hautes autorités de santé publique africaines Plusieurs réunions en face à face, téléconférences et échanges de courriels ont facilité le développement et le consensus avec des documents d’étude. Des organisations de recherche clinique en Inde et en Afrique ont été identifiées. Des études de toxicologie animale ont été réalisées dans un laboratoire indien de bonnes pratiques de laboratoire. Puisque le vaccin était destiné aux femmes en âge de procréer, des études spéciales sur la fertilité et la toxicité pour la reproduction ont été réalisées. , moyennes et grandes doses du vaccin en accord Tous les résultats indiquent un très faible potentiel de toxicité. Enfin, des réunions ont eu lieu avec l’autorité réglementaire nationale, DCGI, pour examiner l’ensemble du projet et les délais. Le plan clinique global comprenant une étude de phase en Inde a été approuvé par le DCGI, avec la suggestion qu’une étude de phase chez les personnes âgées soit également réalisée en Inde. Les résultats des essais cliniques ont été publiés et ont montré que le nouveau vaccin conjugué MenA était sûr, hautement immunogène et supérieur aux vaccins polysaccharidiques homologués [, -]

Processus de réglementation

De janvier à avril, SIIL et MVP ont travaillé à la préparation d’un dossier réglementaire soumis en avril au DCGI. À ce moment, le DCGI était examiné par l’OMS et Santé Canada a aidé le DCGI à évaluer le dossier du vaccin conjugué MenA. Le QG du siège a été contacté et a accepté d’examiner le dossier du vaccin conjugué MenA en parallèle étant donné l’urgence du besoin de santé publique et a connu des années d’épidémie de MenA au Nigeria, avec un décompte final de & gt; Une inspection conjointe des installations de production de vaccins conjugués de SIIL MenA par DCGI et Santé Canada a été effectuée. Une des principales conclusions de l’inspection était le changement du site de production du polysaccharide MenA. Les données cliniques du dossier reposaient sur un vaccin conjugué MenA Le polysaccharide du groupe A utilisé chez SynCo Bio Partners à Amsterdam La technologie de production du polysaccharide du groupe A a été transférée à SIIL et SIIL a réussi à fabriquer un polysaccharide de qualité A de groupe A dont le test de résonance magnétique nucléaire montre qu’il ne peut pas être distingué. Un polysaccharide fabriqué chez SynCo Bio Partners Le DCGI a convenu que les caractéristiques physicochimiques du polysaccharide A fabriquées chez SIIL à Pune étaient les mêmes que celles du vaccin fabriqué chez SynCo Bio Partners Néanmoins, le vaccin conjugué MenA utilisant le polysaccharide du groupe A fabriqué chez SIIL DCGIThe le problème a été discuté en détail entre DCGI, SIIL, PATH et OMS Af Il a été décidé que le nouveau vaccin conjugué MenA utilisant le polysaccharide du groupe A fabriqué au SIIL devrait faire l’objet d’études de toxicité animale et d’un essai clinique. Des études de toxicité animale ont été menées et aucune toxicité n’a été démontrée Une fois ces données soumises au DCGI, le vaccin SIIL a été homologué en décembre uniquement pour une utilisation en Afrique en attendant les résultats d’une étude clinique indienne chez les nourrissons. En janvier, le vaccin PsA-TT a reçu le nom de marque MenAfriVac L’OMS a poursuivi son examen du dossier , et la préqualification de l’OMS pour les personnes de moins de un an a été accordée en juin Après l’achèvement d’un essai de phase en Inde, un permis d’usage indien a également été délivré en octobre.

OPPORTUNITÉS

Accès à la propriété intellectuelle sur la conjugaison et au savoir-faire en matière de vaccins conjugués

Comme mentionné précédemment, le partenariat MVP / SIIL a facilité le transfert d’une nouvelle technologie de vaccin conjugué. L’accès à cette propriété intellectuelle était une opportunité unique pour SIIL et il a été capitalisé lorsque les scientifiques de SIIL ont absorbé la technologie de la FDA et ont amélioré les rendements de conjugaison. Plus récemment, l’expertise SIIL améliorée dans la conjugaison des glucides qui a suivi le développement de PsA-TT a contribué à élargir le portefeuille de produits de SIIL, qui comprend maintenant les vaccins antipneumococciques et méningococciques multivalents

Activités parallèles montées par MVP qui étaient utiles à SIIL

Le MVP PDP a également bénéficié de la poursuite d’une série d’activités parallèles importantes par MVP telles que le soutien de l’équipe de soutien inter-pays OMS / MVP à Ouagadougou au Burkina Faso, l’investissement dans la surveillance renforcée de la méningite et la mise en service d’études dont Par exemple, dès que les résultats de l’étude de phase étaient finalisés, la planification de l’introduction du vaccin conjugué MenA a débuté. Avec la plupart des vaccins, ce travail ne débute généralement que Le SIIL a également bénéficié de la grande visibilité dont bénéficiait le projet au siège de l’OMS, à l’OMS AFRO et dans les pays de la ceinture de la méningite qui ont rapidement relié le «nouveau vaccin contre la méningite» à SIIL.

Réduire les risques financiers à SIIL

SIIL a reçu un total de US $ million pour soutenir son travail de développement. Ces fonds ont payé pour les salaires, l’équipement, les jetables, et les frais administratifs et de voyage. MVP a pris en charge une grande partie des coûts supportés par un fabricant développant un nouveau produit. Par exemple, MVP a soutenu les coûts des essais cliniques en Afrique et en Inde à environ US $ million et a payé les coûts réglementaires engagés pour le développement et le dépôt des dossiers réglementaires PsA-TT à environ US $ million. les fonds fournis par MVP et ont investi US $ millions de ses propres fonds pour améliorer les installations de fabrication qui étaient dédiées au vaccin conjugué du groupe A

Collaboration étroite avec le Siège de l’OMS, l’OMS AFRO, l’UNICEF et Gavi

Comme mentionné précédemment, la décision de développer un vaccin conjugué MenA résulte d’une action politique spécifique de l’OMS à la suite de réunions internationales organisées entre et Développement de vaccins pour le vaccin conjugué MenA au SIIL adhérant aux exigences techniques de l’OMS pour les vaccins conjugués Tous les protocoles cliniques et le dossier réglementaire L’introduction de MenAfriVac a eu lieu au sein d’un ensemble complexe de QG de l’OMS, OMS AFRO, Gavi et les priorités de chaque pays qui ont été simplifiées dans un exercice de priorisation mené par l’OMS À un prix de transfert de US $ par dose SIIL ne prévoyait pas de rendement financier solide sur son investissement dans une nouvelle installation de production, de temps de travail et de coût d’opportunité SIIL considérait plutôt son partenariat avec MVP comme une opportunité de développement plutôt que comme une manne financière. SIIL anticipait l’acquisition de nouvelles technologies et les compétences dans la mise au point de vaccins conjugués glucidiques amélioreraient les compétences de leur équipe scientifique, En outre, le partenariat avec PATH, l’OMS et d’autres partenaires conduirait probablement à d’autres opportunités d’affaires. SIIL a également compris que si le projet réussissait, il y aurait une visibilité et un prestige globaux. Enfin, le travail de déploiement fournirait des contacts importants avec le siège de l’OMS, l’OMS AFRO, les ministères africains de la santé et des finances, l’UNICEF, Gavi et le BMG. Le contrat initial PATH / SIIL stipulé SIIL fournirait des millions de doses du nouveau vaccin chaque année Après la première année d’introduction, la demande de PsA-TT dépassait immédiatement le million de doses chaque année. L’OMS se révéla être l’honnête courtier et les plans d’introduction interpays qui avaient suscité des discussions vigoureuses furent négociés sans difficulté. Parallèlement, l’OMS a travaillé en étroite collaboration avec le SIIL pour veiller à ce que les pply ont été harmonisés

Reconnaissance internationale

MenAfriVac a connu un énorme succès , la méningite du groupe A a pratiquement disparu partout où le vaccin a été introduit Le succès de MenAfriVac a été reconnu et salué par SIIL Au-delà des intérêts commerciaux et commerciaux, le succès du projet au SIIL pour sa contribution à la lutte contre un important fléau de la santé publique dans les pays pauvres en ressources

CONCLUSIONS

Les PDP, une nouvelle tendance dans les partenariats public-privé, se sont révélés être une solution potentielle pour combler le fossé entre les pays développés et en développement Le succès du vaccin MenAfriVac de SIIL dans l’élimination des épidémies de MenA en Afrique sub-saharienne Au succès du partenariat MVP / SIIL était la transparence et une collaboration intense et étroite qui a profité de la valeur ajoutée des partenaires participants. Au fur et à mesure que le projet mûrit, le souci de la réussite de tous les partenaires imprègne le projet. facilité le transfert de nouvelles technologies et de savoir-faire à SIIL Les compétences techniques et cliniques de SIIL ont été améliorées grâce à la collaboration et sont utilisées à mesure que SIIL développe de nouveaux vaccins. En résumé, le développement de MenAfriVac s’est avéré être un grand pas en avant pour l’entreprise

Remarques

Remerciements Institut du sérum de l’Inde, Ltd SIIL remercie le soutien reçu de Bill & amp; Melinda Gates Fondation BMGF, Organisation mondiale de la Santé, PATH, Centre d’évaluation et de recherche en biologie, SynCo Bio Partners, Institut national des normes et contrôles biologiques, US Centers for Disease Control et Prevention, Laboratoire central de médicaments, Conseil indien de recherche médicale Inde, Les auteurs reconnaissent les contributions infatigables des collègues du SIIL suivants: Sunil Bahl, Sunil Gairola, Akshay Goel, Suresh Beri, Jayant Joshi, Hitesh Malviya, K Suresh, Milind Javadekar, Yashwant Dhake, Prajakt BardeSupplément de parrainage Cet article apparaît dans le supplément « Projet de vaccin contre la méningite: développement, homologation, introduction et impact d’un nouveau vaccin conjugué contre le méningocoque du groupe A pour l’Afrique », financé par le projet Vaccin contre la méningite du Bill & amp; Fondation Melinda Gates Conflits d’intérêts potentiels PSK, SSJ, SVK et CSP sont employés par Serum Institute of India Ltd, Pune, Inde Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considérer pertinent au contenu du manuscrit ont été divulgués