Défis dans l’identification de nouveaux agents antimicrobiens efficaces pour traiter les infections à Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa

Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa sont des pathogènes à Gram négatif qui ciblent les patients immunodéprimés. Ils expriment une variété de déterminants qui confèrent une résistance à un large éventail d’agents antimicrobiens. Les mécanismes de résistance comprennent l’entrée entravée par la membrane externe bactérienne, la production d’enzymes efflux, et des mutations cibles qui réduisent l’affinité antimicrobienne Il a été difficile d’identifier de nouveaux agents qui ont une activité contre les variants plus résistants de ces espèces. Doripenem est un carbapénème dans les essais de phase qui a une excellente activité contre P aeruginosa et A baumannii. activité contre les souches qui expriment une résistance aux carbapénèmes actuellement disponibles La tigécycline est une glycylcycline nouvellement autorisée qui manque d’activité contre P aeruginosa mais qui a une activité encourageante contre de nombreux isolats d’A baumannii. Cependant, la résistance à la tigécycline peut apparaître pompes d’efflux de drogue

La résistance aux antimicrobiens est un problème croissant dans les hôpitaux modernes La gravité croissante de la maladie et l’immunité compromise des patients traités pour le cancer et d’autres maladies entraînent une utilisation fréquente d’agents antimicrobiens à large spectre. Parmi les espèces gram-positives, les staphylocoques résistants à la méthicilline et les entérocoques multirésistants représentent désormais ~% et% des isolats de Staphylococcus aureus et d’entérocoques des infections chez les patients hébergés dans unités de soins intensifs USI Parmi les espèces gram-négatives, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii ont développé une résistance à de multiples agents antimicrobiens avec la plus grande fréquence, exprimant dans certains cas une résistance à tous les composés cliniquement disponibles. la résistance émergente de ces agents pathogènes et explorer le potentiel de nouvelles cibles pour la thérapie antimicrobienne

Spectre clinique des infections avec P Aeruginosa et A Baumannii

P aeruginosa est un véritable agent pathogène opportuniste qui cause des infections dans divers milieux cliniques. Dans des circonstances relativement rares, P aeruginosa est un agent pathogène important dans les infections dont l’hôte n’est pas compromis d’une manière ou d’une autre. Dans la plupart des cas, les infections à P. aeruginosa surviennent chez des patients qui ont été atteints d’une manière ou d’une autre chez des patients diabétiques et d’autres patients immunodéprimés. , P aeruginosa provoque une otite externe maligne, une infection invasive et nécrosante du canal auditif externe qui peut entraîner une ostéomyélite, une atteinte nerveuse et même la mort chez les patients infectés Chez les patients atteints de fibrose kystique, P aeruginosa colonise et infecte souvent les voies respiratoires inférieures. voie Chez les patients hospitalisés, en particulier ceux qui sont intubés et subissent ventilation aérodynamique dans les soins intensifs, P aeruginosa est une cause importante de pneumonie associée à la ventilation VAP Il figure également en bonne place dans les infections des dispositifs à demeure, tels que les cathéters urinaires et intraveineuxP aeruginosa a une influence majeure dans le traitement antimicrobien des patients avec des neutrophiles fortement déprimés neutropénie résultant de la chimiothérapie pour le traitement de diverses malignités Cette influence provient des premières études de chimiothérapie anticancéreuse, dans lesquelles il a été constaté que% des patients atteints de neutropénie qui avaient une bactériémie due à P aeruginosa étaient morts au moment du aeruginosa a été détecté en culture dans le laboratoire de microbiologie Cette découverte dramatique a joué un rôle déterminant dans les politiques qui ont influencé les pratiques hospitalières et le développement de nouveaux agents antimicrobiens par l’industrie pharmaceutique. La première était la pratique d’un traitement antimicrobien avec neutropénie à l’époque f La deuxième était la pratique consistant à s’assurer que les régimes utilisés pour traiter les patients fébriles présentant une neutropénie contenaient au moins un agent antimicrobien avec une activité in vitro contre P aeruginosa P aeruginosa demeure une cause importante de neutropénie fébrile, bien qu’une Heureusement, contrairement aux premiers jours, nous avons maintenant plusieurs classes d’agents antimicrobiens avec une activité puissante contre P aeruginosa sensibles à spectre étendu pénicillines et céphalosporines, carbapenems, aztréonam, fluoroquinolones et aminoglycosidesAcinetobacter espèces principalement Un baumannii provoque une infection presque exclusivement en milieu hospitalier et en particulier chez les patients en soins intensifs Il provoque la PAV et, dans les situations de flambée, peut être très difficile à contrôler dans les unités avec un grand nombre de patients ventilés , voies urinaires inf ections, infections sanguines associées à un cathéter et bactériémie primaire Bien que certains aient émis des doutes sur l’impact réel d’A baumannii sur l’évolution clinique de la PAV , la plupart des cliniciens qui ont confronté ce pathogène ont respecté sa capacité causer une morbidité significative

Mécanismes de Résistance chez P Aeruginosa et A Baumannii

La croissance des techniques et des connaissances en biologie moléculaire au cours des dernières décennies a résolu de nombreux mystères entourant l’expression de la résistance aux antibiotiques par P. aeruginosa. Nous avons compris que P aeruginosa possède plus d’outils pour défier l’activité des agents antimicrobiens que pratiquement tout autre micro-organisme. Le principal des mécanismes d’évolution de la résistance est la capacité qu’a P aeruginosa de réduire considérablement l’accès de l’antibiotique à sa cible. L’accès réduit à la cible augmente non seulement les CMI en soi, mais amplifie également le niveau de résistance conféré par les autres. mécanismes, intrinsèques, mutationnels ou acquis

cluent les aminoglycosides Ces mécanismes multiples pour empêcher les composés toxiques d’entrer dans la cellule dans des concentrations significatives font de P aeruginosa un micro-organisme idéal pour survivre dans des environnements toxiques, y compris l’environnement hospitalier moderne riche en antimicrobiens. Les isolats cliniques d’aeruginosa expriment également inactiver les antibiotiques à mesure qu’ils approchent leurs cibles Certains de ceux-ci, comme la β-lactamase AmpC chromosomique, sont intrinsèques à l’espèce Beaucoup de β-lactamases sont acquises, souvent avec des mutations qui étendent leurs spectres. toutes les classes d’Ambler sont un schéma de classification des β-lactamases communément utilisé basé sur la structure des β-lactamases de la β-lactamase, y compris les métallo-enzymes actives contre les plus stables des classes β-lactamines, les carbapénèmes P aeruginosa expriment également une variété d’enzymes modifiant les aminoglycosides, les molécules qui acétylent, adénylylent, ou déphosphoryler les composés et éliminer leur efficacité Ces gènes acquis peuvent être trouvés sur des plasmides transférables et sont souvent incorporés dans des intégrons avec d’autres déterminants de résistance lorsque les enzymes de modification ne sont pas disponibles, et lorsque l’efflux ou P aeruginosa est tout à fait capable d’acquérir des mutations au sein des gènes cibles cellulaires pour conférer des niveaux de résistance suffisants. Ce mécanisme est particulièrement apparent avec la résistance aux fluoroquinolones, qui peut être conférée à des niveaux élevés par des mutations au sein des gènes de topoisomérase cellulaire. Le caractère graduel et progressif de ce type de résistance a favorisé le concept de « concentration de prévention des mutants » , où la fluoroquinolone la plus puissante devrait toujours être utilisée dans l’espoir que les concentrations d’antibiotiques au site de contact dépasseront le MIC requis par la première étape commune mutants Ce concept a été particulièrement encouragé pour le traitement des infections à Streptococcus pneumoniae par les fluoroquinolones plus récentes, plus puissantes gatifloxacine et moxifloxacine et, dans une moindre mesure, la lévofloxacine Malheureusement, bien que les fluoroquinolones plus récents sont vraiment plus puissants que la ciprofloxacine contre S pneumoniae, l’inverse On peut donc penser que l’utilisation généralisée de fluoroquinolones plus récentes favoriserait l’émergence de P aeruginosa plus résistants. En fait, depuis que la lévofloxacine a été largement utilisée à la fin des années, les taux de résistance aux fluoroquinolones ont augmenté dans de nombreuses USI [ ] Dans les données les plus récentes disponibles sur la sensibilité des souches isolées de patients infectés en USI,% des isolats de P aeruginosa manifestaient une résistance aux fluoroquinolones Bien que ce phénomène n’ait pas encore été décrit chez P. aeruginosa, divers isolats d’Enterobacteriaceae ont récemment été trouvé pour exprimer les gènes qnr Ces gènes codent des protéines à « protéger » les topoisomérases de l’activité des fluoroquinolones Bien qu’elles ne confèrent pas à elles seules un haut niveau de résistance aux fluoroquinolones, elles peuvent augmenter le niveau de résistance conférée par les mutations ponctuelles de topoisomérase, similaire à l’expression d’efflux Étant donné le transfert facile de gènes entre et parmi les genres Gram négatif, il semble probable que ces déterminants de résistance apparaîtront finalement dans P aeruginosa. Enfin, une discussion sur la résistance de P aeruginosa serait incomplète sans une reconnaissance de l’importance des biofilms dans lesquels Par des mécanismes qui restent sous investigation intense, les bactéries présentes dans les biofilms expriment souvent une sensibilité réduite aux antibiotiques, comparée à celle des bactéries cultivées planctoniquement L’infection en présence de corps étrangers est pratiquement synonyme d’implication du biofilm. , on peut supposer que la majorité des Infections nosocomiales à P. aeruginosa La PAV, infection des voies urinaires associée à un cathéter et infection sanguine associée à un cathéter impliquent des biofilms. En outre, les souches de P aeruginosa responsables de l’infection des voies respiratoires inférieures des patients atteints de fibrose kystique sont généralement fortement sujettes aux biofilms fièvre chez l’enfant. un «organisme d’intérêt» dans les infections nosocomiales pour une période beaucoup plus courte que celle de P aeruginosa, et on en sait donc moins sur les mécanismes de résistance de cette espèce. On a beaucoup appris au cours de la dernière décennie Comme A aeruginosa, A baumannii a été On a également décrit des pompes d’efflux multidrogue de type RND chez des espèces d’Acinetobacter AdeABC chez A baumannii et chez AdeDE chez un groupe d’ADN génomique d’Acinetobacter [, ] Comme la plupart des bactéries, A baumannii forme des biofilms, ce qui complique certainement le traitement de infections infectées

Nouveaux antibiotiques avec activité contre P Aeruginosa et A Baumannii

La discussion précédente indique le défi redoutable de développer de nouveaux antibiotiques avec l’activité contre P aeruginosa et A baumannii Non seulement l’antibiotique doit être actif contre sa cible, mais il doit pouvoir entrer dans les cellules, rester assez longtemps pour interagir avec la cible, En outre, les bactéries à Gram positif telles que les staphylocoques résistants à la méthicilline et les entérocoques résistants à la vancomycine ont fait l’objet de préoccupations majeures en matière de résistance aux antimicrobiens. Des agents efficaces ont été mis au point contre ces agents pathogènes. Cependant, la plupart des grandes entreprises pharmaceutiques ont abandonné leurs programmes de développement antimicrobien au cours de la dernière décennie, en grande partie à cause de préoccupations que les coûts de développement dépassent rentabilité prévue des agents antimicrobiens injectables Perha ps n’est pas surprenant, par conséquent, le nombre d’antibiotiques ayant une activité contre les espèces gram-négatives résistantes en cours de développement est peu élevé. Le dipérénem est un carbapénème injectable développé par Peninsula Pharmaceuticals Il a une activité contre les organismes gram-positifs similaires à l’imipénème. Dans une étude in vitro récente sur l’activité du doripénème comparée à celle d’autres agents contre des souches de P aeruginosa bien caractérisées, le doripénème présentait les plus faibles CMI de tous les agents testés: aztréonam, céfépime, ceftazidime, doripénème. En outre, l’exposition au doripénème a entraîné le plus faible pourcentage de souches testées donnant des mutants résistants, et ces mutants, en général, nécessitaient des multiples inférieurs de la CMI originale que les mutants résultant de l’exposition. aux autres agents β-lactamines Ainsi, il semblerait que le doripénème soit moins Cependant, il convient de noter que le doripénème n’est pas moins sensible à l’hydrolyse par les métallo-β-lactamases que les autres carbapénèmesDoripénème, imipénème et méropénem sont également actifs contre les carbapénèmes-négatives. Une souche de baumannii, mais aucun des carbapénèmes, n’était active contre les souches de baumannii exprimant des carbapénémases à médiation plasmidique Le doripénème est suffisamment stable en présence de déshydropeptidase I rénale et n’a pas besoin d’être coadministré avec un inhibiteur de la déshydropeptidase I comme la cilastatine. Dopipénem est actuellement en cours d’essais de phase pour le traitement de l’infection urinaire compliquée comprenant la pyélonéphrite, l’infection intra-abdominale compliquée, et la pneumonie comprenant VAP Un essai de phase qui a inscrit des patients pour le traitement des infections compliquées d’appareil urinaire et des doses examinées de ou mg fois d Tigecycline est le premier membre d’une nouvelle classe d’agents antimicrobiens figure de la glycylcycline Il a été récemment approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis pour le traitement des infections compliquées de la peau et des tissus mous et infections intra-abdominales compliquées, sur la base de la non-infériorité aux agents comparateurs dans les essais pour chaque indication La tigécycline est largement active in vitro contre une gamme de pathogènes Gram-positifs, Gram-négatifs et anaérobies En particulier, la tigécycline démontre activité contre les souches multirésistantes A baumannii Cependant, pas assez de patients infectés par A baumannii ont été inclus dans les essais cliniques de la tigécycline pour obtenir une indication clinique pour traiter ces infections Tigécycline n’a pas d’activité cliniquement significative contre P aeruginosa ou Proteus espèce Ce manque d’activité se produit probablement parce qu’il semble être un sous- La tigécycline est également un substrat pour les pompes de type RND codées par les espèces d’Enterobacteriaceae, contre lesquelles elle est généralement active Récemment, une sensibilité réduite de S aureus à la tigécycline a été attribuée à des pompes de type RND constitutivement exprimées chez ces espèces. à l’activité d’une pompe MATE multi-drogue et extrusion de toxines

Figure Vue largeTechnique de téléchargement de la tigécyclineFigure Vue étendueTélécharger la structure de la tigécyclineTigécycline est largement distribuée dans de nombreux tissus, ce qui entraîne une demi-vie prolongée justifiant une administration deux fois par jour Cinquante-neuf pour cent de la tigécycline est excrétée par le foie. excrété par voie rénale Chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, la dose normale de tigécycline-mg, puis mg deux fois par jour doit être réduite en mg deux fois par jour après la dose de charge normale. Aucun ajustement n’est nécessaire pour tout niveau d’atteinte rénale. La présence de pompes de type RND dans A baumannii suggère que la résistance peut apparaître au cours du traitement, comme c’est le cas pour pratiquement tous les autres agents antimicrobiens, bien qu’il ne soit pas clair à ce stade. indiquer si la tigécycline est un substrat pour l’une ou l’autre des pompes A baumannii ibedPas d’autres agents antimicrobiens ayant une activité cliniquement significative contre P aeruginosa ou A baumannii sont au stade ou au-delà de la phase au moment de la rédaction de cet article, ni d’inhibiteurs de nouvelles cibles prometteuses, comme la déformylase peptidique, qui ont une activité contre ces pathogènes Les antibiotiques peptidiques actuellement disponibles, la colistine [polymyxine E] et la polymyxine B, ont une activité contre de nombreuses souches d’A baumannii et de P aeruginosa. Cependant, ils ont une réputation peut-être un peu exagérée [, ] pour la néphrotoxicité et la neurotoxicité, et la résistance peut émerger au cours du traitement par des modifications de la charge membranaire. Actuellement, aucun antibiotique peptidique n’est développé pour le traitement des infections Gram-négatives graves par administration systémique.Les stratégies potentiellement prometteuses pour l’inhibition des mécanismes de -sp Inhibiteurs de β-lactamase ectrum L’intérêt du développement de tels inhibiteurs réside dans le succès clinique remarquable des inhibiteurs de la β-lactam-β-lactamase actuellement disponibles, l’ampicilline-sulbactame, l’acide ticarcilline-clavulanique et la pipéracilline-tazobactam. par l’absence d’activité inhibitrice contre certaines enzymes de plus en plus communes, y compris les enzymes AmpC et les métallo-enzymes. Les structures divergentes des différentes classes de β-lactamases rendent difficile la conception d’un inhibiteur à base large. par exemple, met en garde contre le potentiel à long terme d’une telle stratégieL’importance de l’efflux comme mécanisme de résistance à divers agents antimicrobiens fait du développement d’inhibiteurs d’efflux une stratégie attrayante. Ces efforts sont compliqués par le fait que les bactéries multirésistantes la capacité d’exprimer une variété de différentes pompes d’efflux Expression de ces Des pompes alternatives peuvent contrecarrer l’effet d’un inhibiteur d’une pompe à efflux spécifique Les cellules humaines utilisant des pompes à efflux, le développement d’un inhibiteur de pompe à efflux à large spectre augmenterait théoriquement le risque de toxicité. inhibiteurs des mécanismes de résistance est clairement nécessaire

Conclusions

Le défi de développer de nouveaux agents pour le traitement de l’infection par des espèces gram-négatives multirésistantes provient du fait que ces pathogènes sont uniquement adaptés à la survie dans des environnements toxiques. Ils expriment un large éventail de mécanismes de résistance qui, dans certains cas, spécifiques à l’antibiotique administré mais sont des mécanismes généraux pour réduire l’exposition de la bactérie à des substances environnementales toxiques Tout nouvel agent antimicrobien développé étant certainement toxique pour l’organisme cible, il y a de fortes chances pour que l’un des mécanismes généraux aide Néanmoins, l’explosion récente de l’information génétique bactérienne et notre capacité évolutive de concevoir et de manipuler des produits chimiques promettent que de nouvelles cibles seront identifiées et de nouveaux inhibiteurs seront développés jusqu’à ce qu’ils soient développés. cependant, et même après leur développement, Nous devons garder à l’esprit que l’utilisation de volumes importants et l’utilisation aveugle de tout agent antimicrobien conduiront inévitablement à la résistance. Ainsi, l’accent continu sur des mesures efficaces de contrôle des infections et l’utilisation judicieuse et parcimonieuse des agents antimicrobiens disponibles resteront des piliers de toute stratégie raisonnable. utilité des agents antimicrobiens disponibles

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels LBR a été consultant auprès de Wyeth, Elan, Merck, Cubist, Theravancet, Pinnacle, Cumbre et Pfizer; a servi dans les bureaux des conférenciers de Wyeth, Elan, Merck et Cubist; et a reçu un soutien financier de Wyeth et Elan