Décès primaires de méningocéphalite amibienne associés à l’irrigation des sinus à l’aide de l’eau du robinet contaminée

Contexte Naegleria fowleri est un amibes thermophiles sensible au climat, qui se trouve dans l’environnement, y compris chauds, des lacs d’eau douce et les rivières primaires amibienne méningo PAM, qui est presque toujours fatale, se produit lorsque l’eau contenant fowleri N pénètre dans le nez, généralement pendant la baignade, et N fowleri migre au cerveau via le nerf olfactif en 2011, 2 adultes sont morts en Louisiane hôpitaux de méningo infectieux après une brève illnessesMethods essais cliniques et de l’environnement et des enquêtes cas ont été lancées afin de déterminer la cause de décès et d’identifier les exposuresResults les deux patients avaient un diagnostic de PAM Les seules expositions d’eau signalées étaient l’eau du robinet utilisée pour les activités domestiques, y compris l’irrigation sinusale régulière avec des pots de Neti. Des échantillons d’eau, des écouvillons et des pots de neti ont été collectés auprès des deux ménages et testés; Conclusions: Ce sont les premiers cas de PAM signalés aux États-Unis associés à la présence de N fowleri dans la plomberie domestique desservie par les réseaux d’eau municipaux traités et les premiers rapports de PAM potentiellement associés à l’utilisation d’un Ces cas sont survenus dans le contexte d’une extension géographique de PAM au-delà des états du sud avec des cas récents au Minnesota, au Kansas et en Virginie. Ces infections introduisent une considération supplémentaire pour les médecins recommandant l’irrigation nasale et démontrent l’importance d’utiliser l’eau appropriée. Distillée, bouillie, filtrée pour l’irrigation nasale En outre, l’évolution de l’épidémiologie de l’APM souligne l’importance de sensibiliser les médecins traitant les personnes présentant des symptômes meningitishike à cette maladie.

Beaucoup d’espèces de Naegleria sont trouvées dans l’environnement [1] mais seulement 1 espèce, Naegleria fowleri, cause une maladie rare mais sérieuse appelée méningoencéphalite amibienne primaire PAM [2-4] N fowleri est une amibe thermophile et libre qui est fréquemment détectée dans les corps naturels d’eau douce chaude, où il se nourrit de bactéries. Il tolère des températures allant jusqu’à 45 ° C et prospère pendant les mois chauds de l’année où la température ambiante augmente. Cet organisme a été isolé des lacs, étangs et rivières d’eau douce. 7], les sources chaudes [8], les eaux thermales polluées [9-11], les eaux souterraines chaudes [12], les piscines insuffisamment traitées [13], les eaux usées [14, 15] et le sol [16, 17]. L’âge médian des patients aux États-Unis est de 12 ans, la majorité des infections se produisant chez les hommes [3] N fowleri pénètre dans le nez et migre le long du nerf olfactif à travers le cribriforme. plaque t o le cerveau L’apparition des symptômes survient 1-7 jours après l’exposition [18] Les signes et symptômes d’infection sont similaires à ceux de la méningite bactérienne ou virale: céphalées, fièvre, raideur de la nuque, anorexie, vomissements, altération de l’état mental, convulsions et coma Le délai moyen entre l’apparition des symptômes et le décès est généralement de 5 jours [18]

LES RAPPORTS DE CAS

Cas 1

Le 5 juin 2011, un homme de 28 ans du sud de la Louisiane a développé soudainement une céphalée occipitale sévère irradiant dans son cou, une raideur de la nuque, des douleurs dorsales et des vomissements intermittents. Il avait des antécédents de migraines et n’a pas consulté de médecin. Le 6 juin, il a été transporté dans un service d’urgence de l’hôpital de la Nouvelle-Orléans avec confusion. Au premier examen, le patient était fébrile, 385 ° C, désorienté et combatif. Un examen plus approfondi a révélé un méningisme mais pas de déficit moteur ni d’anomalie du nerf crânien. En attente d’une ponction lombaire, des glucocorticoïdes et un traitement anti-infectieux empirique par intraveineuse ceftriaxone, linézolide et acyclovir ont été initiés. Le patient a été intubé et sédaté de manière intubée pour la protection des voies respiratoires. À l’admission, un examen sanguin a révélé un nombre élevé de globules blancs. étaient des résultats tomographiques calculés de tête non contrastes négatifs Lum normal la perforation de la barre a révélé un liquide céphalo-rachidien très turbulent LCR; la pression d’ouverture n’a pas été mesurée mais semblait élevée parce que le LCR a projeté 6 cm hors de l’aiguille à l’ablation du stylet. Les résultats du LCR suggèrent une méningite bactérienne aiguë, bien que le nombre de globules rouges soit élevé de 343 cellules / mL et le différentiel Le colorant Gram négatif a provoqué un montage humide par le personnel de laboratoire le lendemain matin, le 7 juin, qui a clairement identifié les trophozoïtes amibiens mobiles. cytocentrifuge « préparation de la nuit avant révélé que les » autres « cellules étaient des trophozoïtes amiboïdes Images ont été envoyées au CDC DPDx site Web des centres pour le contrôle et la prévention des maladies http: // wwwdpdcdcgov / dpdx / Defaulthtm pour télédiagnostic cet après-midi et le diagnostic présomptif de méningoencéphalite amibienne a été soutenu, en attente de tests par réaction en chaîne par polymérase en temps réel PCR [19] et cultureTreatme L’amphotéricine B liposomale et la rifampicine ont commencé presque immédiatement après l’identification des trophozoïtes. Le patient a été transféré d’urgence à une unité de soins neurologiques critiques. Mannitol et dexaméthasone ont été utilisés pour diminuer la pression intracrânienne. Il est resté intubé et hypotendu. Le 8 juin, la tomodensitométrie avec rehaussement du contraste a montré un effacement complet du sillon et une diminution de la taille du ventricule en réponse à une augmentation de la pression intracrânienne. L’état neurologique du patient est resté inchangé et il a été déclaré cerveau. mort Le 10 juin, un test de PCR en temps réel au CDC a confirmé le diagnostic de PAM dû à N fowleri; N fowleri ont également été cultivés à partir du CSF Tableau 1 Amplification et séquençage bidirectionnel de l’espaceur transcrit interne et mitochondrial petits sous-unités de l’ARN ribosomique gènes [20] identifié génotype 1

patient 2 Patient 1 Patient 2 Patient 1 Patient 2 Patient clinique CSF N fowleri NT Positif, génotype 1 NT ND ND ND ND Prélèvement d’autopsie du tissu cérébral NT N fowleri par IFA NT Positif NA NA NA NA Usine de traitement d’eau Réservoir Négatif NT Négatif Négatif 77 25 51 10 299 39 Nettoyer le puits Négatif NT Négatif NT 77 25 NT 383 NT Système de distribution Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif NT 53 11 02 11 Cas de service principal de l’eau Quartier du patient Négatif NT Négatif NT NT NT 016 NT Point d’entrée de l’eau municipale dans le patient Négative Négative Négative Négative Négative NT 99 37 022 061 Échantillons d’écouvillon ménager Napperon Négatif Négatif Négatif NT Nt NT NT NT Buse de douche principale Hartmannella Négative Négative NT NT NT NT NT Robinet de baignoire NT Hartmannella NT NT NT NT NT Sédiment de réservoir de toilette Hartmannella Négatif Négatif NT NT NT NT NT Buse de douche manuelle Vannella NT Négative NT NT NT NT NT Robinet de cuisine Négative Hartmannella Négative NT NT NT NT NT Buse de cuisine Hartmannella NT Négative NT NT NT NT NT Buse de lave-vaisselle Négatif Négatif Négatif NT NT NT NT NT Lave-vaisselle Négatif Négatif Négatif NT NT NT NT NT échantillons d’eau buse d’Douchette négatif NT négatif NT 110 433 NT NT NT robinet de cuisine négative Amebaec négatif positif 112 445 91 325 NT 0 tuyère principale d’eau Hartmannella Amebaec négatif positif 103 393 115 461 NT 002 robinet de bain NT N fowleri NT positif, génotype 1 NT 115 463 NT 002 Robinet d’évier de salle de bain Negative N fowleri Négatif Positif, génotype 1 107 415 99 370 NT 0 Chauffe-eau Hartmannella, Naegleria spd Négatif Positif Négatif 113 448 NT NT 009 Pot Neti Hartmannella Négatif Négatif NT NT NT NT NT culture ou IFA Résultat Naegleria fowleri IRAC Résultat Température ° F ° C chlore résiduel total, mg / Lb Type d’échantillon et de la source Patient 1 Patient 2 Patient 1 Patient 2 Patient 1 Patient 2 Patient 1 Patient 2 CSF clinique du patient N fowleri NT Positif, génotype 1 NT SO SO NA NA Spécimen d’autopsie du tissu cérébral NT N fowleri par IFA NT Positif NA NA NA NA Usine de traitement d’eau Réservoir Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif 77 25 51 10 299 39 Négatif Négatif NT Négatif NT 77 25 NT 383 NT Distribution Système Négatif NT Négatif Négatif NT 53 11 02 11 Coffret de service principal Négatif NT Négatif NT NT NT 016 NT Point d’entrée de l’eau municipale dans la résidence du patient Négatif Négatif Négatif Négatif Négatif NT 99 37 022 061 Échantillon d’écouvillon Ménage Négatif Négatif Négatif NT NT NT NT NT Buse de douche principale Hartmanne NTN NT NT NT NTN NT NT NT NT NTN NTN NT NT NTN NT NT NT NTN NT NT NT NTN NT NT NT NT NT NTN NT NT NT NT NTN NTN NT NT NTN NTN NT NT NTN NT Buse de cuisine Hartmannella NT Négative NT NT NT NT NT Buse lave-vaisselle Négatif Négatif Négatif NT NT NT NT NT Vidange lave-vaisselle Négatif Négatif Négatif NT NT NT NT NT Echantillons d’eau Douchette manuelle Négative NT Négative NT 110 433 NT NT NT Robinet cuisine Négatif Amebaec Négatif positive 112 445 91 325 NT 0 tuyère principale d’eau Hartmannella Amebaec négatif positif 103 393 115 461 002 NT NT robinet Baignoire N fowleri NT positif, le génotype 1 115 463 NT NT 002 Salle de bains robinet d’évier négatif négatif positif N fowleri, ge notype 1 107 415 99 370 NT 0 Chauffe-eau Hartmannella, Naegleria spd Négatif Positif Négatif 113 448 NT NT 009 Pot Neti Hartmannella Négatif Négatif NT NT NT NT NT Abréviations: CSF, liquide céphalo-rachidien; IFA, dosage par immunofluorescence; NA, non disponible; NT, non testé; PCR, réaction en chaîne par polymérase Une analyse PCR en temps réel a été utilisée pour la détection de N fowleri Une caractérisation moléculaire a été tentée sur des échantillons disponibles par amplification et séquençage bidirectionnel de l’espaceur transcrit interne et des gènes d’ARN ribosomaux de petites sous-unités mitochondriales; si disponible, les informations sur le génotype sont fourniesb Les systèmes d’eau municipaux utilisés monochloramine pour la désinfection résiduelle L’intervalle prévu pour le chlore résiduel total dans les systèmes de distribution est 02-4 mg / Lc Amebae observée mais pas caractéristique de N fowlerid L’échantillon d’eau du chauffe-eau sans réservoir pour Le patient 1 était également positif par culture pour le non-sérogroupe 1 Legionella pneumophila View LargeOn 17 Juin 2011, le ministère de la Santé et des Hôpitaux de Louisiane a commencé une enquête épidémiologique du premier cas La mère du patient, avec qui il vivait, et ses collègues Le patient souffrait d’une sinusite allergique chronique et irriguait ses sinus avec un filet. Figure 1 au moins une fois par jour, en utilisant de l’eau du robinet à laquelle il a ajouté un sachet de sel disponible dans le commerce. Même marque que le dispositif d’irrigation Pour plus de commodité, il a gardé l’appareil à côté de l’évier de la salle de bain.

Figure 1Visualisez les grands échantillons de l’installation de traitement d’eau municipale et du réseau de distribution, des échantillons d’eau et des écouvillons de la maison du patient, et le dispositif d’irrigation a été envoyé au CDC pour d’autres tests. ont été faites sur certains des échantillons d’eau au moment de la collecte Les températures de l’eau dans le système de plomberie eau chaude un chauffe-eau sans réservoir variait de 103 ° F à 113 ° F 39 ° C-45 ° CNo amebae ont été détectés dans les échantillons Tableau 1 Cependant, plusieurs types d’amebae Hartmannella, Vannella et Naegleria sp ont été détectés dans certains des échantillons prélevés à divers endroits dans le ménage. L’eau recueillie du chauffe-eau sans réservoir était positive pour la culture. Naegleria sp et Hartmannella sp et était PCR positif pour N fowleri; le génotype n’a pu être identifié L’échantillon était également positif à la culture pour Legionella pneumophila Le pot neti était culture positive pour Hartmannella sp mais PCR négatif pour N fowleri Les occupants domestiques ont été invités à assainir la plomberie en installant le thermostat du chauffe-eau sans réservoir à chacun des robinets distaux aurait une température de l’eau de 71 ° C (160 ° F) et d’abord faire couler tous les robinets un robinet à la fois pendant au moins 5 minutes pour tuer les N fowleri et Legionella restants dans le chauffe-eau et la plomberie; abaisser ensuite le thermostat à environ 120 ° F afin de réduire le risque de brûlure. Afin de réduire le risque de recolonisation, les occupants ont été invités à répéter cette procédure toutes les quelques semaines.

Cas 2

Le 28 septembre 2011, une femme de 51 ans du nord de la Louisiane a été admise à l’hôpital après trois jours d’altération de son état mental, de nausée, de vomissements, de manque d’appétit, d’apathie, de fatigue et de fièvre élevée. La méningite était soupçonnée d’après la numération globulaire complète, les résultats du LCR et l’examen physique, bien que les tests de pathogènes viraux, bactériens et fongiques aient été négatifs, de même que la culture bactérienne. Le patient est décédé le 2 octobre. Une autopsie a été pratiquée par l’unité de médecine légale du département des sciences de la santé de l’université d’État de Louisiane, département de pathologie de Shreveport, et une méningo-encéphalite amibienne a été identifiée. cerveau, et l’absence de formes kystiques évidentes, Naegleria sp a été suspectée Le 18 novembre, le tissu cérébral transmis au CDC pour confirmation L ‘immunohistochimie a permis d’ obtenir un test de dépistage de N fowleri positif, ce qui a donné lieu à une enquête épidémiologique. Le génotype n’a pu être identifié. Le patient a vécu seul. Selon ses parents, la patiente n’a pas eu d’exposition récréative en eau douce dans les 2 semaines précédant l’apparition de la maladie. Comme la patiente avait des problèmes de sinus, elle utilisait régulièrement un pot neti, surtout après avoir travaillé dans la cour, pour éliminer la poussière de sa région nasale Ses parents doutaient d’utiliser de l’eau distillée, filtrée ou préalablement bouillie pour l’irrigation nasale. Des échantillons d’eau et d’écouvillons prélevés chez le patient ont été collectés. les températures de l’eau dans le système, y compris le réservoir du chauffe-eau, varient de 91 ° F à 115 ° F 33 ° C-46 ° C échantillons d’eau prélevés du robinet de cuisine, douche, robinet de baignoire et robinet d’évier positif par PCR directe pour N fowleri; identifié en tant que génotype 1 Aucune amibe n’a été cultivée à partir du pot de net. La capacité à récupérer des organismes du pot de neti pourrait avoir été diminuée par le délai de 2 mois entre la dernière utilisation du dispositif et le test; de plus, le pot neti était sec lorsqu’il a été testé. On a conseillé à la famille d’assainir le système d’eau chaude, comme indiqué pour le premier cas

Tests d’inactivation de N fowleri avec des solutions salines Neti Pot

La capacité des sachets de sels reconstitués disponibles dans le commerce à inactiver N fowleri a été testée au laboratoire CDC. Des sachets de solution saline de 2 sociétés ont été préparés selon les instructions du fabricant. Un sachet de solution saline a été dissous dans 240 ml d’eau distillée. une solution avec du chlorure de sodium à 09% Des expériences ont été réalisées en double dans des plaques à fond plat Costar 24 puits avec couvercles N fowleri amebae du premier patient en croissance active dans du milieu Nelson modifié ont été ajustés pour obtenir 500 amibes par millilitre de solution saline des solutions, et 2 ml de cette solution ont été distribués dans chaque puits et incubés dans des chambres humides à 37 ° C pendant 1, 4 et 18 heures; 2 mL d’amibe N fowleri 500 amebae par millilitre dans le milieu de croissance ont été mis en place comme témoins. A la fin de chaque période, les amibes dans les puits ont été photographiées avec un microscope inversé Olympus IMT-2 équipé d’un appareil photo numérique. le nombre d’organismes N fowleri n’a pas diminué ou dégradé de façon appréciable après 4 heures; l’observation à 18 heures a révélé que plus de la moitié des amibes étaient mortes en arrondissant ou en soulevant la plaque; Figure 2 L’expérience a été répliquée avec N fowleri amebae isolé à partir de 2 infections mortelles non apparentées, avec des résultats similaires

Figure 2Voir l’image en grand format: Naegleria fowleri exposition à une solution saline commerciale conçue pour l’irrigation nasale, selon la durée d’exposition restante et N fowleri dans le contrôle du milieu de croissance; droite; vu au grossissement × 600 Après 1 heure, il n’y avait pas de diminution ou d’augmentation du nombre d’amibes dans une solution saline ou un milieu de croissance; après 4 heures, il n’y avait pas de diminution ou d’augmentation du nombre d’amibes dans une solution saline, mais une augmentation de deux fois du nombre dans le milieu de croissance; après 18 heures, plus de la moitié des amibes étaient mortes dans une solution saline et une bonne croissance s’est poursuivie dans le milieu de croissance. Figure 2Voir l’exposition à une solution saline commerciale conçue pour l’irrigation nasale, par durée d’exposition et N fowleri dans le milieu de culture témoin; droite; vu au grossissement × 600 Après 1 heure, il n’y avait pas de diminution ou d’augmentation du nombre d’amibes dans une solution saline ou un milieu de croissance; après 4 heures, il n’y avait pas de diminution ou d’augmentation du nombre d’amibes dans une solution saline, mais une augmentation de deux fois du nombre dans le milieu de croissance; après 18 heures, plus de la moitié des amibes étaient mortes dans une solution saline et une bonne croissance a continué dans le milieu de croissance

DISCUSSION

Les cas de PAM et les décès associés à l’exposition à l’eau du robinet mettent en évidence l’évolution de l’épidémiologie de N fowleri aux États-Unis cataracte. Auparavant, les cas se reproduisaient dans les eaux douces chaudes des États du Sud [18] en Louisiane en 2011 représente la première fois que l’eau du robinet a été infectée par N fowleri Bien que N fowleri soit omniprésente dans les milieux aquatiques d’eau douce, l’eau du robinet aux États-Unis n’était auparavant qu’une source rare d’exposition. étaient associées à de l’eau de puits municipaux géothermiques non traitée [21] [Lorsque les cas se produisaient, il n’y avait pas de traitement de l’eau municipale par des méthodes de chloration, ozonation, irradiation UV ou filtration 20]. États-Unis associés à l’eau municipale traitée, bien que d’autres cas semblables aient été signalés en Australie [22] Les systèmes de distribution d’eau municipaux pour les deux cas de Louisiane ont été chloraminés et les niveaux résiduels de chlore total ont varié de 02 à 11 mg / L dans les systèmes de distribution Tableau 1, répondant ainsi aux réglementations EPA pour l’eau potable traitée Approvisionnement en eau [24] N Fowleri ne figure pas parmi les 90 contaminants réglementés par l’EPA mais a figuré sur la Liste des contaminants candidats de l’EPA 3 [25] Des pathogènes environnementaux tels que Pseudomonas aeruginosa, Legionella spp, mycobactéries non tuberculeuses colonisateurs de biofilms bien documentés dans des canalisations trouvées dans des habitats naturels artificiels où ils s’amplifient dans des niches d’eau chaude comme les chauffe-eau et les pommes de douche [26, 27] Naegleria spp. semblent aussi coloniser des biofilms et ont été isolés plomberie desservie par les eaux municipales traitées et non traitées [21, 28] N fowleri kystes et les trophozoïtes sont assez résistant à la désinfection au chlore [29, 30] Bien que N fowleri n’ait pas été isolée du réseau d’eau municipal en Louisiane, Naegleria spp a été isolée de la plomberie, avec d’autres amibes. On ne sait pas comment N fowleri a été introduit dans la plomberie. Une fois introduites, elles ont pu coloniser les systèmes d’eau chaude de ces maisons. Comme il s’agissait des premiers cas PAM américains associés à l’eau potable désinfectée en milieu résidentiel, il n’existe pas de directives formalisées pour la réhabilitation et la prévention du Nowleri. Les températures utilisées pour l’assainissement de la Legionella dans les bâtiments non résidentiels et les systèmes centralisés dans les immeubles résidentiels multifamiliaux devraient également tuer N fowleri et former la base des recommandations d’assainissement de la plomberie dans ces cas [30, 31]. ces recommandations de remédiation ont été spécifiées Aucune donnée n’est disponible sur la prévalence de N fowleri dans d’autres unités résidentielles desservies par les mêmes services d’eau ou dans d’autres communautés de Louisiane et des États-Unis. L’irrigation nasale utilisant des solutions salines a été préconisé comme méthode sûre et peu coûteuse de gestion de la rhinosinusite allergique chronique [32] Cependant, les cas PAM rapportés ici et d’autres en Australie [22] et au Pakistan [23] impliquent une application directe ou forcée d’eau du robinet dans les voies nasales. l’eau du nez, les ablutions religieuses indiquent qu’il y a un petit risque associé à cette pratique lorsque l’eau du robinet est utilisée Bien que N fowleri ne puisse survivre au niveau de salinité des milieux marins [33], ajouter des mélanges de sel à l’eau du robinet utiliser rapidement les solutions d’irrigation nasale ne semble pas inactiver N fowleri assez rapidement La durée du contact trouvé dans les conditions réelles Une minute ne désactiverait probablement pas N fowleri, ce qui nécessiterait probablement des heures pour une inactivation complète. Figure 2 Les personnes pratiquant l’irrigation nasale devraient être conscientes du faible risque probable de contamination par N fowleri de l’eau du robinet et de la capacité de N fowleri à survivre. Ces solutions devraient permettre de distiller l’eau utilisée pour créer les solutions d’irrigation nasale, de les filtrer à l’aide d’un filtre ayant une taille de pores absolue inférieure ou égale à 1 μm, ou bouillie auparavant.

Figure 3Voir grand diapositive de téléchargementMesures pour réduire le risque de méningo-encéphalite amibienne primaire due à Naegleria fowleriFigure 3Voir grand diapositive de téléchargement pour réduire le risque de méningo-encéphalite amibienne primaire due à Naegleria fowleriRecently, le modèle géographique de cette amibe thermophile sensible au climat semble changer, avec single récents cas signalés pour la première fois au Minnesota 2010 et au Kansas en 2011 et pour la première fois depuis 1969 en Virginie [18, 34]. Données non publiées du CDC Ces cas sont survenus dans des eaux douces chaudes après des vagues de chaleur localisées. aire de répartition géographique du PAM ou activité accrue de N fowleri dans les climats nordiques On ne sait pas si la hausse des températures et des vagues de chaleur projetées dans les modèles de changement climatique entraînera une nouvelle expansion de l’aire géographique. systèmes aux États-Unis est nécessaire pour cr une base de référence pour l’occurrence de N fowleri suivie d’une surveillance systématique au fil du temps pour mieux interpréter, comprendre et prédire les changements potentiels dans l’écologie de N Fowleri qui pourraient mener à des activités de prévention améliorées; développer des thérapies efficaces et élever le niveau de sensibilisation clinique. les infections peuvent améliorer le pronostic pour les futurs patients

Remarques

Remerciements Les personnes suivantes ont participé aux volets cliniques, épidémiologiques et de laboratoire de cette enquête: Mahendra Poudel, MD, Asher Shahzad, MD, Katherine L Baumgarten, MD, Lourdes Lago, MD, Vivek Sabharwal, MD, Erik T Sundell, MD, Ochsner Health Systems; Nancy Hartwell, Centre des sciences de la santé de l’Université d’État de Louisiane, Shreveport; Gary Balsamo, DVM, Keasha Henson, MPH, Département de la Santé et des Hôpitaux de Louisiane; Ellen Brown, SA, Lauri Hicks, DO, Claressa Lucas, Ph.D., Jonas Winchell, Ph.D., Centre national de l’immunisation et des maladies respiratoires; Dawn M Roellig, MS, Ph.D., Rebecca Bandea, Centre national des maladies infectieuses émergentes et zoonotiques, CDCFinancement Les auteurs ont terminé ce travail dans le cadre de leur travail pour leurs institutions affiliées et n’ont reçu aucun financement supplémentaire Conflits d’intérêts potentiels Tous les auteurs: Aucun rapport ConflitsTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués