Considérations pharmacocinétiques-pharmacodynamiques dans la conception d’études sur la pneumonie bactérienne acquise par un hôpital ou par un ventilateur: regardez avant de vous sauter

Notre thèse est simple: bien qu’un médicament puisse échouer chez un patient pour de nombreuses raisons, des programmes de développement de médicaments de taille appropriée et dirigés échouent souvent en raison de critères insensibles et non informatifs et / ou de mauvaises décisions a priori. Le développement d’agents antimicrobiens à l’heure actuelle est souvent exacerbé par les décideurs de l’entreprise qui ne sont pas informés ou ignorent la différence entre empirique, c’est-à-dire jouer à la queue sur l’âne et plans de développement quantitatifs basés sur un modèle. Sur les diagrammes de Gantt, les calendriers des événements et la soumission ponctuelle d’une demande de drogue nouvelle à un organisme de réglementation, comme la Food and Drug Administration des États-Unis, ont conduit et continueront à causer un certain nombre de problèmes, y compris un échec du programme. Pire encore, l’approbation réglementaire d’un régime posologique inapproprié avec des séquelles de sécurité et d’efficacité négatives associées Nous croyons que l’objectif de Le médicament n’est pas une demande de drogue nouvelle soumise à temps, mais plutôt un nouveau médicament approuvé, différencié, sûr et efficace. Nous nous concentrons ici sur les données pharmacocinétiques et pharmacodynamiques requises pour guider les décisions concernant les patients atteints de pneumonie bactérienne acquise en milieu hospitalier. Pneumonie bactérienne associée à un ventilateur La prise en compte précoce de ces données dans les programmes de développement réduira le risque non seulement pour les promoteurs, mais aussi et surtout pour les patients inclus dans les essais cliniques.

Après avoir pris la décision de faire passer une nouvelle entité moléculaire de la découverte au développement clinique, la sélection d’un schéma posologique et la justification, c’est-à-dire combien, à quelle fréquence et pour quelle durée un agent doit être administré pour les indications Paradoxalement, il y a une prise en compte limitée dans la planification précoce du développement, un manque de temps et d’allocation des ressources et, fréquemment, une idée fausse selon laquelle un schéma posologique est suffisant pour toutes les indications potentielles. essai clinique, échec de l’essai et impossibilité générale d’introduire un médicament potentiellement significatif dans l’arsenal thérapeutique. Une façon de choisir un schéma posologique efficace et d’augmenter ainsi la probabilité d’une application médicamenteuse réussie passe par une pharmacocinétique pharmacocinétique et pharmacocinétique pharmacocinétique. Analyse des systèmes PD Dans le contexte du développement d’agents antimicrobiens Les modèles d’infection PK-PD, tels que les modèles d’infection murin-cuisse ou -pneumonie, ont été utilisés pour identifier l’index ou les indices PK-PD pour un agent antimicrobien donné. le plus étroitement associé à la destruction bactérienne et, par conséquent, l’ampleur de l’indice PK-PD nécessaire pour obtenir des effets thérapeutiques Bien que les modèles d’infection PK-PD ont été utilisés avec succès dans l’évaluation des médicaments au stade précoce , il est essentiel que les données supplémentaires obtenues en utilisant PK et PK-PD systèmes d’analyse sont nécessaires pour identifier de manière cohérente et robuste des seuils pour des schémas posologiques sûrs et efficaces dans diverses populations de patients et sous-populations avant la réalisation d’essais cliniques et de phase. l’analyse des systèmes consiste à prendre en compte un nombre suffisant de déterminants et de facteurs de confusion de la réponse du patient pour atténuer le risque et permettre l’identification n Régime posologique efficace pour l’indication d’intérêt de l’étude Les déterminants ou les facteurs de réponse peuvent être microbiologiques, pharmacocinétiques ou physiologiques. Pour les agents antimicrobiens développés pour traiter la pneumonie, ces considérations incluent: le pontage des relations PK et PK-PD de la modèle de pneumonie à celui des facteurs de confusion du modèle humain de la réponse, la signification de la pénétration du médicament dans les fluides pulmonaires déterminant la réponse, la variabilité de la fonction des organes de compensation déterminante de la réponse et la sensibilité des agents pathogènes. réponse L’acquisition de ces données est généralement simple et, par conséquent, devrait être une considération précoce pour l’intégration dans le plan de développement de médicaments

L’indice PK-PD

Il est important de garder à l’esprit que chaque partie d’un indice PK-PD, comme le rapport de la surface sous l’AUC à la concentration minimale inhibitrice MIC du médicament au microorganisme, a des informations importantes et indépendantes. réponse bactériologique par la CMI de l’agent pathogène de base tous les patients étaient infectés par au moins les entérobactéries, dont la valeur CMI la plus élevée, l’ASC à l’état d’équilibre et l’ASC: CMI pour les pathogènes des patients traités par tigécycline avec infections intraabdominales compliquées En règle générale, l’activité CMI et l’exposition aux médicaments L’AUC ne fournit pas suffisamment d’informations pour expliquer la réponse au traitement Lorsque l’exposition est indexée sur l’activité in vitro, comme dans le cas de l’ASC La thérapie devient plus fiable prévisible Pour guider les décisions de régime posologique pour les patients atteints de pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital HABP et bac associé à la ventilation pneumonie VABP, les facteurs qui affectent les deux composantes de l’indice PK-PD – l’exposition au médicament et l’activité in vitro – doivent être compris

La première moitié de l’équation PK-PD: l’exposition aux médicaments

Pour qu’un antibiotique soit efficace, il doit atteindre rapidement le site de l’infection à des concentrations suffisantes pour inhiber certains processus bactériens nécessaires. Les facteurs qui affectent l’ampleur de l’exposition médicamenteuse comprennent la dose, la fonction des organes éclaircissants et la pénétration dans le site d’infection. La question de la pénétration retardée dans le site d’infection aura non seulement un impact négatif sur l’efficacité clinique, mais augmentera probablement la probabilité d’apparition de la pharmacorésistance. Les histogrammes des distributions de clairance de la créatinine et les statistiques récapitulatives pour les patients avec HABP ou VABP Il est important de noter les différences entre ces distributions de la clairance de la créatinine: la dispersion moyenne et la dispersion des données sont statistiquement différentes entre les populations P & lt; et la distribution de HABP est unimodale, alors que celle de VABP n’est pas inférieure à bimodale La nature multimodale de la distribution de la clairance VABP creatinine est probablement fonction des sous-populations de patients hyperdynamiques, un phénomène bien reconnu par les spécialistes des soins intensifs. La figure montre les résultats d’une analyse dans laquelle un modèle pharmacocinétique de population pour la lévofloxacine basé sur des données de patients avec HABP ou VABP , les distributions de clairance de la créatinine susmentionnées, et la simulation de Monte Carlo ont été Pour les fluoroquinolones, une AUC: MIC de ~ contre Enterobacteraceae et Pseudomonas aeruginosa a été associée à une efficacité dans l’infection des animaux PK-PD. modèles et chez les patients avec HABP ou VABP Par rapport aux patients avec HABP, il est critique al noter que ~% plus de patients atteints de VABP n’atteignent pas ce seuil PK-PD critique. Autrement dit, les patients les plus à risque de mortalité sont les patients les plus susceptibles d’avoir une AUC inférieure: MIC et, par conséquent, des effets thérapeutiques incomplets. Les analyses adéquates qui tiennent compte du fonctionnement des organes dans les populations de patients ne sont souvent pas effectuées avant la sélection des schémas posologiques pour la phase et les études. rares, et ceux qui existent sont sous-utilisés Utilisation prospective de la population de patients démographiques et les bases de données de laboratoire sont un élément clé pour améliorer les analyses pour le soutien de décision de régime de dosage En d’autres termes, regardez avant de sauter!Pénétration du site d’infection Lors du traitement des patients avec HABP ou VABP, il est crucial de déterminer la pénétration du médicament à l’étude dans le liquide de revêtement épithélial ELF Bien qu’il existe une controverse sur ELF , c’est actuellement la meilleure mesure de pénétration du médicament dans l’espace. Les agents pathogènes cibles résident L’étendue et la vitesse de pénétration dans ELF diffèrent significativement par et dans la classe de médicaments et ne sont pas corrélées avec la fraction de médicament liée aux protéines sériques Les agents macrolides ont la plus grande pénétration dans ELF Par exemple, l’azithromycine a une médiane AUCELF: AUCserum de agents très dissemblables, tels que le linézolide et la lévofloxacine, ont une pénétration relativement similaire linezolid médiane AUCELF: AUCserum, ; De l’intérêt, les b-lactamines ont un large éventail de taux de pénétration documentés, sans principe unificateur Par exemple, l’AUCELF médiane: AUCserum de la ceftazidime est , et celle du céfépime excède Ertapenem , qui est ~% protéine liée aux protéines sériques, a une médiane AUCELF: AUCELF de ~ L’importance de la détermination de la pénétration ELF avant la réalisation de phase et les essais cliniques peuvent être montrés avec ceftobiprole Après le début des essais cliniques de phase, ceftobiprole PK Les propriétés ont été étudiées dans le plasma humain et les ELF L’AUCELF médian: AUCserum s’est avéré être similaire à celui de la ceftazidime et beaucoup moins que celui du céfépime Dans les essais cliniques de phase, le ceftobiprole a été comparé à ceftazidime plus linézolide chez les patients avec HABP ou VABP En raison de la pénétration comparable ELF de ceftobiprole et ceftazidime, la puissance in vitro comparable contre Enterobacteriaceae de ceftobiprole et ceftazidime, t la dose journalière de ceftazidime étant plus élevée que celle du ceftobiprole par rapport à g / jour, et la pénétration de l’AUCELF médian au linézolide: AUCserum, dans une plus grande mesure par rapport au ceftobiprole, on aurait dû prédire correctement que la dose de ceftobiprole L’importance de l’examen précoce de la pénétration tissulaire chez l’homme et chez les espèces animales concernées est démontrée par la pénétration du ceftobiprole dans les études sur les pneumopathies murines. modèle, les cibles PK-PD plasmatiques et ELF associées à l’efficacité étaient pratiquement identiques, et AUCELF: AUCsérum thédité chez les souris était Comme décrit ci-dessus et montré par les profils de concentration plasmatique et ELF-temps de la figure, AUCELF médian: AUCserum dans l’homme a été découvert plus tard comme étant seulement Ainsi, passer de la souris à l’homme sans tenir compte des données ELF humaines a le potentiel de produire un criti Il est également essentiel de reconnaître que les médicaments prennent du temps pour obtenir des concentrations thérapeutiques sur un site d’infection. Fleishaker et McNamara ont reconnu que la liaison aux protéines sériques, en particulier lorsque la liaison est & gt; %, peut avoir un impact sur la rapidité avec laquelle les concentrations thérapeutiques sont atteintes Ce point est bien démontré par l’oritavancine, un agent prometteur pour le traitement des infections gram-positives. La liaison de l’oritavancine aux protéines plasmatiques humaines était de & gt;%, tandis que l’oritavancine Étant donné que la pneumonie à Staphylococcus aureus était considérée comme une indication potentielle, des études de pénétration ELF volontaires murines et volontaires ont été entreprises. La figure montre des profils de concentration en ELF murin et humain oritavancine simulés pendant h après l’administration du médicament dans la neutropénie. modèle murin-pneumonie, les expositions à h ont été associés à l’efficacité Howe De plus, il est essentiel de noter que, chez l’humain, il a fallu h pour atteindre les expositions nécessaires associées à l’efficacité. Ces données suggéraient donc que, chez les patients atteints de pneumonie, une dose de charge très importante serait nécessaire. expositions reçues chez les animaux Ces données ont été critiques pour arrêter le programme de traitement de la pneumonie S aureus par oritavancine Le message à retenir des vignettes susmentionnées est que les études de pénétration ELF doivent être menées avant la sélection des schémas posologiques pour les études HABP ou VABP, Parce que les pneumonies des rongeurs sont généralement utilisées pour identifier les cibles d’exposition PKPD, qui guident la sélection du schéma posologique chez les humains, et parce que le taux et l’étendue de la pénétration des ELF chez les rongeurs et les humains peut différer, une compréhension de la pénétration des ELF dans les modèles d’infection animale et les humains est nécessaire pour faire le meilleur dosage décisions de régime En d’autres termes, regardez avant de sauter!

La deuxième moitié de l’équation PK-PD: le MIC

Dans l’article de Jones dans ce supplément , les statistiques MIC diffèrent entre les patients avec HABP et les patients avec VABP À noter, K pneumoniae le troisième pathogène le plus commun; le fait que le pourcentage de cas d’HABP et / ou de VABP est moins sensible dans les principales classes de médicaments dans le VABP que dans le HABP, P aeruginosa étant le deuxième agent pathogène le plus commun; % des cas et l’espèce Acinetobacter est le quatrième pathogène le plus commun; % des cas sont moins sensibles dans le VABP que dans le HABP, et enfin, S aureus est le pathogène le plus commun; La question suivante peut être posée: les variations des CMI dans les sous-populations de patients pourraient-elles affecter les résultats des programmes HABP et VABP récents? La figure montre la distribution de la CMI pour la tigécycline. patients traités, stratifiés par statut HABP et VABP, qui avaient suffisamment de données pharmacocinétiques pour l’analyse et qui étaient cliniquement et microbiologiquement évaluables A noter, les CMI des pathogènes de base chez les patients avec VABP étaient systématiquement plus élevées que chez les patients avec HABPMICs mg / L étaient présents dans les infections dues à P aeruginosa, CMI de et mg / L étaient présents dans la pneumonie due à K pneumoniae et Acinetobacter speciesTable montre l’exposition à la tigécycline, telle que mesurée par steadystate AUC-, chez les patients stratifiés par HABP et VABP les patients avec VABP sont considérablement plus bas que ceux chez les patients avec HABP Lorsque les MIC chez les patients Figure sont intégrés à leur respec Les valeurs AUC- steadystate free-drug, corrigées pour la liaison protéique, il est évident que les patients avec VABP avaient des valeurs AUC-: CMI de stealystate beaucoup plus basses et des taux de guérison inférieurs correspondants. Tableau Neuf% des patients avec AUC: MIC valeurs libres & gt; échec thérapeutique expérimenté des patients avec VABP et des patients avec HABP, et seulement% des patients avec des valeurs AUC: MIC libre médicament ⩽ échec de la thérapie expérimentée P = De cette vignette, il est évident que beaucoup de pathogènes clés ont tendance à être moins sensibles que chez les patients avec HABP Ceci est un contributeur majeur à des indices PK-PD inférieurs chez les patients avec VABP, et donc, une considération prospective des différences de population des patients dans les distributions de la sensibilité in vitro est nécessaire bases de données de surveillance actuelles doivent être élargi pour capturer efficacement cet objectif En d’autres termes, regardez avant de sauter!

Prévenir l’émergence de la résistance aux médicaments

Amplification de la résistance aux médicaments a été liée à l’exposition sous la forme d’un U inversé Figure est dérivée des données développées dans le système de fibres creuses, dans lequel P aeruginosa répond à différents degrés de pression antimicrobienne d’une quinolone Cette figure montre la Le nombre de colonies pharmacorésistantes identifiées après h de différentes ampleurs d’exposition aux médicaments, imitant celui observé chez les humains Le premier point, à zéro ASC-MIC, est le nombre de colonies pharmacorésistantes présentes au début du traitement. La CMI augmente, le nombre de mutants résistants aux médicaments récupérés augmente jusqu’à ce qu’un plateau de × – soit atteint sur une AUC-: la gamme MIC de – Une AUC-: MIC ⩾ entraîne la suppression de l’amplification de la sous-population résistante aux médicaments. la pénétration, en particulier celle à la limite inférieure du tableau de l’intervalle de confiance en% et les expositions élevées nécessaires pour prévenir l’amplification de la pharmacorésistance sont considérées, il y a une conclusion inévitable Cependant, il est impossible de prévenir l’amplification de la pharmacorésistance en monothérapie en utilisant des schémas posologiques sûrs chez les patients avec HABP ou VABP. La thérapie combinée est essentielle pour franchir la bosse de l’U inversé. Cependant, on ne sait pas si la pénétration intraveineuse est colinéaire chez les patients Si c’est le cas, il est peu probable que la thérapie intraveineuse combinée améliore radicalement la situation, et d’autres solutions, peut-être une thérapie antimicrobienne par inhalation additionnelle, seront nécessaires

Le chemin à suivre

Les décisions de sélection des schémas posologiques ont probablement été les principales causes des récents échecs des programmes de développement de médicaments pour les indications de HABP et de VABP. Les expositions médicamenteuses plus faibles, résultant de l’ASC plus basse et des CMI plus élevées chez les patients avec VABP, Les patients atteints de HABP suggèrent que des doses plus élevées sont nécessaires Il y a de bonnes nouvelles, cependant, en ce que ce problème peut être résolu, si nous regardons avant de sauter, et d’informer les décisions de régime en considérant prospectivement les données démographiques et de laboratoire le site d’infection, les différences en ce qui concerne la distribution in vitro des médicaments dans les populations de patients et l’utilisation de la simulation pour comparer le profil PK-PD du schéma posologique à celui du schéma standard, bien que non requis prospectivement chaque indication, les sponsors doivent relever la barre et établir un d Ce document devrait explicitement inclure des détails sur le plan clinique, les patients ciblés, l’innocuité, l’efficacité et d’autres considérations scientifiques pertinentes, ainsi que la justification de la pharmacocinétique et de la pharmacocinétique pour les schémas posologiques proposés. effort qui permettra de réduire considérablement le risque pour les promoteurs et, surtout, pour les patients inscrits dans les essais cliniques

Remerciements

Conflits d’intérêts potentiels PGA a été consultant et a reçu des subventions de Cerexa, Peninsula Pharmaceuticals et Wyeth Research et est un employé du gouvernement spécial, consultant en pharmacologie auprès du ministère de la Santé et des Services sociaux, des services de santé publique, et Food and Drug Administration SMB a reçu des subventions de Cerexa, Peninsula Pharmaceuticals, et Why Research EJE-G est un ancien employé de Wyeth / Pfizer et a été consultant auprès de sociétés qui ont développé et / ou développent des antibactériens pour la pneumonie bactérienne associée aux respirateurs. / ou pneumonie bactérienne acquise à l’hôpital GLD a reçu une subvention éducative de Johnson & amp; Johnson Research and Development pour l’analyse mathématique de la pénétration des fluides de la paroi épithéliale du ceftobiproleContribution de l’aide Cet article a été publié dans un supplément intitulé « Atelier sur les questions relatives à la conception d’essais cliniques pour les pneumococcies acquises en milieu hospitalier et les pneumonies associées aux ventilateurs ». parrainé par la Food and Drug Administration des États-Unis, l’American College of Chest Physicians, l’American Thoracic Society et la Society of Critical Care Medicine, avec le soutien financier de la recherche pharmaceutique et des fabricants d’Amérique, AstraZeneca Pharmaceuticals et Forest Pharmaceutiques