Comparaison de l’activité fongicide précoce du fluconazole à haute dose, du voriconazole et de la flucytosine en tant que médicaments de deuxième intention administrés en association avec l’amphotéricine B pour le traitement de la méningite cryptococcique

Voir le commentaire éditorial de Bennett, pages 129-30. La mycose cryptococcique associée au VIH est associée à environ 600 000 décès dans le monde par an. La thérapie initiale standard actuelle consiste en amphotéricine B AmB plus flucytosine 5-FC, mais la 5-FC reste largement indisponible en Asie et en Afrique Des traitements alternatifs antifongiques alternatifs, plus largement disponibles et / ou plus efficaces sont nécessaires de toute urgence. Méthodes Quatre-vingts patients antirétroviraux séropositifs et séropositifs présentant une méningite cryptococcique ont été randomisés dans 4 groupes de traitement de 2 semaines: groupe 1, AmB 07 -1 mg / kg et 5-FC 25 mg / kg 4 fois par jour; groupe 2, AmB 07-1 mg / kg et fluconazole 800 mg par jour; groupe 3, AmB 07-1 mg / kg et fluconazole 600 mg deux fois par jour; et groupe 4, AmB 07-1 mg / kg et voriconazole 300 mg deux fois par jour Le critère d’évaluation principal était la vitesse d’élimination de l’infection par le LCR du liquide céphalorachidien ou l’activité fongicide précoce, tel que déterminé par les résultats des cultures cryptococciques CSF quantitatives. Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le taux de clairance des unités formant des colonies de cryptocoques CFU dans les échantillons de LCR parmi les 4 groupes de traitement; la moyenne ± écart type EFA pour les groupes de traitement 1, 2, 3 et 4 était de -041 ± 022 log UFC / mL CSF / jour, -038 ± 018 log UFC / mL CSF / jour, -041 ± 035 log UFC / mL CSF / jour, et -044 ± 020 log CFU / mL CSF / jour, respectivement La mortalité globale était de 12% 9 des 78 patients décédés à 2 semaines et 29% 22 des 75 patients sont décédés à 10 semaines, sans différence statistiquement significative entre les groupes Il y avait peu d’anomalies de laboratoire liées aux seconds agents administrés; Conclusions: Il n’y avait pas de différence statistiquement significative d’EFA entre AmB en association avec le fluconazole et AmB plus 5-FC pour le traitement de la méningite à cryptocoque associée au VIH. AmB plus fluconazole 800-1200 mg / jour représente une alternative immédiatement mise en œuvre à AmB plus 5-Am AmB plus voriconazole est une combinaison alternative efficace chez les patients ne recevant pas de médicaments en interaction

On estime à 900 000 le nombre de cas de méningite cryptococcique CM dans le monde par an [1]. Le fardeau le plus lourd se trouve en Afrique subsaharienne, où il est la cause la plus fréquente de méningite chez l’adulte dans de nombreuses régions [2-5]. Ceci est en accord avec les données de mortalité prospective qui suggèrent que 10% -20% de tous les décès chez les patients infectés par le VIH en Afrique sont attribuables à une infection cryptococcique [6-8] Thérapie actuellement recommandée pour CM consiste en 2 semaines d’amphotéricine B AmB en association avec la flucytosine 5-FC [9] Cependant, le 5-FC n’est actuellement pas disponible dans la plupart des pays en développement d’Asie et d’Afrique où la CM est la plus fréquente. largement disponible, en formulation générique ou grâce à un programme de don [10] Le voriconazole est un triazole à spectre large relativement nouveau avec une excellente activité in vitro et in vivo contre Cryptococcusneoformans et une bonne pénétration du LCR dans le liquide céphalorachidien [11-14] Le voriconazole n’a pas encore été évalué dans des études comparatives pour le traitement du CMT. L’objectif principal de cette étude était de comparer le taux de clairance de l’infection à l’activité fongicide précoce du LCR de 3 schémas antifongiques contenant de l’amB AmB fluconazole [800 mg par jour], AmB fluconazole [600 mg deux fois par jour], et AmB voriconazole [300 mg deux fois par jour] avec l’AGE d’AmB et 5-FC et d’examiner la sécurité de ces régimes EFA est associé à clinique clinique de 2 et 10 semaines résultat [15] et fournit un moyen de comparer l’activité antifongique de régimes alternatifs dans de petites études de phase II [16]

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Participants

D’août 2006 à octobre 2008, 21 patients ont été recrutés à l’hôpital GF Jooste de Cape Town, Western Cape, Afrique du Sud, et 69 patients à l’hôpital Edendale de Pietermaritzburg, Kwazulu-Natal, Afrique du Sud. de l’Université du Cap, de l’Université de Kwazulu-Natal, de l’Hôpital Edendale, de l’Hôpital St George de Londres, du Département de Santé du Kwazulu-Natal et du Medicines Control Council d’Afrique du Sud. qui ont été hospitalisés avec un premier épisode de CM diagnostiqué par l’encre CSF India et qui ont reçu ≤3 doses d’AmB étaient éligibles à l’inscription CM a été confirmé par culture CSF pour les néoformans C. Les patients ont été exclus pour les taux d’alanine aminotransférase> 5 fois la limite supérieure > 200 UI / L, numération absolue des neutrophiles <500 × 106 cellules / L, numération plaquettaire <50 000 × 106 plaquettes / L, grossesse, allaitement, réaction grave antérieure pour étudier les médicaments, ou l'utilisation antérieure ou actuelle de la thérapie antirétrovirale ART Le consentement éclairé écrit a été obtenu auprès de chaque patient ou de la plus proche parent pour les patients présentant un état mental altéré Glasgow échelle de coma & lt; 15

Interventions

Les patients ont été randomisés individuellement en utilisant un programme informatique pour 1 des 4 groupes de traitement: schéma 1: AmB 07 ou 1 mg / kg / jour plus flucytosine 25 mg / kg 4 fois par jour pendant 2 semaines, régime 2: AmB 07 ou 1 mg / kg / jour plus 800 mg de fluconazole par jour pendant 2 semaines, régime 3: AmB 07 ou 1 mg / kg / jour plus fluconazole 600 mg deux fois par jour pendant 2 semaines et régime 4: AmB 07 ou 1 mg / kg / jour plus voriconazole 300 mg deux fois par jour; 400 mg deux fois par jour pendant 2 semainesPour les patients ne recevant pas de médicament par voie orale, les agents de deuxième intention ont été administrés par sonde nasogastrique. La randomisation des patients recevant la rifampicine a été limitée aux 3 premiers bras de l’étude en raison de l’interaction significative entre rifampicine et voriconazole Après 2 semaines, les patients de tous les groupes de traitement recevaient 400 mg de fluconazole par jour pendant 8 semaines et 200 mg par jour par la suite. Les doses de consolidation et d’entretien du fluconazole étaient augmentées de 50% chez les patients recevant simultanément de la rifampicine. Les patients ayant un taux d’hémoglobine de base <8 g / dL ont reçu 7 mg / kg d'AmB, alors que les patients avec un taux d'hémoglobine taux d'hémoglobine ≥ 8 g / dL reçu AmB 1 mg / kg Sauf contre-indication, les patients ont reçu 1 L de solution saline normale à 09% par jour pour minimiser AmB nephro 20 mg de KCl ont été ajoutés à la solution saline normale 1 L, sauf si le taux sérique de potassium était élevé Si le taux de créatinine sérique augmentait à> 25 mg / dL 220 μmol / L, malgré une hydratation et une solution saline adéquates Le traitement par induction à base d’AmB a été interrompu et le patient est passé rapidement au traitement de consolidation par le fluconazole. Le 5-FC a été ajusté pour la clairance de la créatinine selon les protocoles standard. [17] Les ponctions lombaires ont été effectuées les jours 3, 7 et 14. Pression d’ouverture du LCR de 35 cm H2O et / ou maux de tête ou autres symptômes attribuables à une pression accrue. Des ponctions lombaires supplémentaires ont été pratiquées Après la sortie de l’hôpital, les participants ont été mis sous traitement antirétroviral 2 semaines après le début du traitement antifongique [18]. jusqu’à 6 mois après l’inscription à l’étude

Évaluation et résultats

La fonction rénale a été évaluée tous les deux jours, et les taux d’enzymes hépatiques et de numération globulaire ont été mesurés deux fois. Des échantillons hebdomadaires de CSF ont été analysés pour la numération cellulaire et différentielle, protéine, glucose, encre de Chine, titre d’antigène cryptococcique et culture fongique quantitative, comme décrit ailleurs [16] Les taux de clairance cryptococcique ont été calculés en utilisant une statistique sommaire pour chaque patient. log du CFU par mL CSF par jour, en utilisant la pente de la régression linéaire du log CFU en fonction du temps pour chaque patient. La variation en pourcentage des valeurs de laboratoire a été calculée en utilisant la formule suivante: valeur finale – valeur de base / valeur de référence était le taux moyen de diminution de la CFU cryptococcique du LCR ou de l’AGE pour chaque groupe de traitement. Les mesures de résultats secondaires étaient la mortalité à 2 et 10 semaines et événements indésirables cliniques et de laboratoire liés aux médicaments

Statistiques

Nous avons comparé les caractéristiques de base et les résultats en groupes par le test exact de Fisher pour les variables catégoriques et le test de Kruskal-Wallis pour les variables continues. La régression linéaire a été utilisée pour comparer les taux moyens de diminution ou d’EPT par groupe de traitement. La comparaison des événements indésirables de laboratoire et des changements de pourcentage médians des valeurs de laboratoire dans les groupes de traitement et parmi les patients recevant les 2 doses d’AmB a été comparée en utilisant le χ2, l’exact de Fisher, Kruskal-Wallis, ou Mann- Test de Whitney, le cas échéant Les analyses ont été effectuées à l’aide de Stata, version 11 Stata Corp

RÉSULTATS

Quatre-vingt patients avec un premier épisode de MC prouvé en culture ont été inclus Figure 1 Un patient du groupe de traitement 3 a été exclu de l’étude, car il a rencontré un critère d’exclusion le jour de l’étude. -up à 2-10 semaines dans chacun des bras de traitement 2, 3 et 4 Un patient supplémentaire dans le groupe d’étude 1 a interrompu toute intervention médicale le jour d’étude 4 pour des raisons personnelles

Figure 1View largeTélécharger la diapositive Diagramme des patients Abréviations: 5-FC, flucytosine; AmB, amphotéricine B; bd, deux fois par jour; od, une fois par jour; qds, quatre fois par jourFigure 1View largeTélécharger la diapositiveCartographie du patient Abréviations: 5-FC, flucytosine; AmB, amphotéricine B; bd, deux fois par jour; od, une fois par jour; qds, quatre fois par jour

Les caractéristiques de base

Les caractéristiques cliniques et de laboratoire de base et les résultats cliniques sont montrés dans le Tableau 1 57 patients étaient séropositifs avant l’inscription à l’étude Le nombre médian de CD4 était de 24 × 106 cellules / L Douze patients 15% avaient un état mental anormal Glasgow échelle de coma & lt 15 au départ Trente-sept patients 47% ont reçu 1-3 doses d’AmB avant l’inscription à l’étude, et la charge fongique de base était significativement associée à l’exposition à AmB avant l’inscription à l’étude P & lt; 001 Fait notable, moins de patients dans le groupe 3 30% et plus de patients 62% dans le groupe de traitement 4 recevaient AmB avant l’enrôlement, comparé aux autres groupes de traitement Le groupe de traitement 3 avait une médiane plus élevée, 554 logCFU / mL et le groupe de traitement 4 449 logCFU / mL CSF Fardeau fongique initial Tableau 1, P = 03 Il n’y avait pas d’autres différences statistiquement significatives entre les 4 groupes de traitement en ce qui concerne les facteurs pronostiques établis pour l’état mental anormal, le nombre de globules blancs et la pression d’ouverture du LCR. nombre de cellules CD4 d’infection et charge de VIH

Tableau 1Baseline Caractéristiques cliniques et de laboratoire et résultats cliniques pour les groupes de traitement 1-4 Caractéristiques Tous les patients Groupe 1 AmB 5-FC Groupe 2 AmB FLU 800 Groupe 3 AmB FLU 1200 Groupe 4 AmB Valeurs VORI P Non% d’hommes 39 49 9 43 11 50 13 57 6 46 83 Âge ans 34 29-39 34 32-39 32 29-38 33 29-38 35 33-40 59 Poids kg 56 49-62 54 46-63 56 48-62 54 49-61 60 55-64 45 Non% de patients avec un VIH connu 57 72 15 71 17 77 19 83 6 46 13 Non% de patients ayant un état mental anormal 12 15 3 14 3 13 4 17 2 15 10 Non% de patients atteints de tuberculose concomitante 24 304 8 381 5 227 11 478 0 0 Nombre de cellules CD4, X 106 cellules / L 24 9-43 13 65-34 29 21-70 24 9-69 27 9-36 26 Non% de patients traités à l’AmB 07 14177% 4 19 3 136 5 208 2 153 93 Données CSF Pression d’ouverture, cmH20 18 15-35 29 175-39 17 15-25 18 15-35 255155-42 24 Nombre de cellules, cellules / mm3 195 0-553 6 0-50 10 0-20 20 0-68 30 20-60 21 Fardeau fongique initial, logCFU / mL de CSF 495 379-564 483 435-589 495 375-546 554 486-579 449 348-482 03 Décès, non% de patients Par semaine 2 9/78 115 1/20 5 3/22 136 4/23 174 1/13 77 60 Par semaine 10 22/75 29 6/20 30 7/21 333 6/22 273 3/12 25 96 Caractéristiques Tous les patients Groupe 1 AmB 5-FC Groupe 2 AmB FLU 800 Groupe 3 AmB FLU 1200 Groupe 4 AmB Valeurs VORI P Non% d’hommes 39 49 9 43 11 50 13 57 6 46 83 Âge ans 34 29-39 34 32-39 32 29- 38 33 29-38 35 33-40 59 Poids kg 56 49-62 54 46-63 56 48-62 54 49-61 60 55-64 45 Non% de patients avec un VIH connu 57 72 15 71 17 77 19 83 6 46 13 Non% de patients ayant un état mental anormal 12 15 3 14 3 13 4 17 2 15 10 Non% de patients atteints de tuberculose concomitante à l’inclusion 24 304 8 381 5 227 11 478 0 0 Nombre de cellules CD4, X 106 cellules / L 24 9 -43 13 65-34 29 21-70 24 9-69 27 9-36 26 No% de pa Doses à AmB 07 14177% 4 19 3 136 5 208 2 153 93 Données CSF Pression d’ouverture, cmH20 18 15-35 29 175-39 17 15-25 18 15-35 255155-42 24 Nombre de cellules leucocytaires, cellules / mm3 195 0 -553 6 0-50 10 0-20 20 0-68 30 20-60 21 Fardeau fongique de référence, logCFU / mL de CSF 495 379-564 483 435-589 495 375-546 554 486-579 449 348-482 03 Décès , non% des patients Par semaine 2 9/78 115 1/20 5 3/22 136 4/23 174 1/13 77 60 Par semaine 10 22/75 29 6/20 30 7/21 333 6/22 273 3 / 12 25 96 Abréviations: 5-FC, flucytosine; AmB, amphotéricine; CFU, unités formant des colonies; LCR, liquide céphalo-rachidien; FLU, fluconazole; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; VORI, voriconazole; WBC, globule blanc * Les valeurs sont médianes IQR sauf indication contraire

EPT

Il n’y avait pas de différences statistiquement significatives dans le taux de clairance de la CFU cryptococcique du LCR parmi les 4 groupes de traitement: la moyenne ± écart-type AFE pour les groupes de traitement 1, 2, 3 et 4 était -041 ± 022 log UFC / mL LCR / jour, -038 ± 018 log UFC / mL CSF / jour, -041 ± 035 log CFU / mL CSF / jour et -044 ± 020 log UFC / mL CSF / jour, respectivement, sans différence statistiquement significative entre les groupes P = 6, P = 9 et P = 7 pour la comparaison des groupes 2, 3 et 4 avec le groupe 1, respectivement Figure 2

Figure 2View largeDownload slideDiminution du nombre de cellules formant des colonies de Cryptococcus neoformans dans le temps par groupe de traitement Tous les patients ont reçu un traitement à base d’AmB Abréviations: 5FC, flucytosine; CFU, unités formant des colonies; Grippe, fluconazole; Vori, voriconazoleFigure 2Voir grandDownload slideDiminution du nombre de cellules formant le col de Cryptococcus neoformans dans le temps par groupe de traitement Tous les patients ont reçu un traitement à base d’AmB Abréviations: 5FC, flucytosine; CFU, unités formant des colonies; Grippe, fluconazole; Vori, voriconazole Dans cet ensemble de données, le taux de clairance était associé à une augmentation du poids de la clairance, ou pente, pour chaque augmentation du quartile de poids: 007 log UFC / jour; IC à 95%, 002-012; P = 006 Après ajustement pour le poids et les facteurs précédemment associés au taux de clairance fongique initial, à la dose d’AmB et au nombre de cellules CD4, il n’y avait toujours pas de différence statistiquement significative entre les groupes de traitement pour le poids, comparant les groupes 2, 3, et 4 avec le groupe 1, les différences de pente étaient: 003 log UFC / jour [IC 95%, -012 à 017; P = 7], -001 log CFU / jour [IC à 95% -016 à 014; P = 9], et -001 log CFU / jour [IC à 95%, -019 à 017; P = 9], respectivement Pour les 2 groupes de patients recevant les groupes 2 et 3 du fluconazole, la moyenne ± écart type de clairance était de -044 ± 032 log UFC / mL CSF / jour pour les patients ne recevant pas de traitement concomitant à la rifampicine n = 29 -032 ± 017 log CFU / mL CSF / jour chez les patients recevant simultanément de la rifampicine n = 16; P = 2 Neuf 43% de 21, 7 32% de 22, 5 22% de 23, et 3 23% de 13 ont eu des résultats de culture négatifs au jour 14 dans les groupes de traitement 1-4, respectivement

Mortalité

Le taux de mortalité global était de 12% 9 sur 78 morts à 2 semaines et 29% 22 des 75 patients sont décédés à 10 semaines, sans différence statistiquement significative entre les groupes de traitement Tableau 1 Tous les patients survivants ont reçu ART à une médiane de 34 jours après le début antifongique thérapie

sécurité

Tableau 2 En particulier, il n’y a eu aucune diminution de la numération des neutrophiles de grade 3 ou 4 qui aurait pu être liée au 5-FC et à la non-grade 3 ou 4 augmentations du taux d’alanine aminotransférase qui auraient pu être liées au fluconazole ou au voriconazole Le changement du pourcentage d’écart interquartile médian dans le nombre de neutrophiles n’a pas différé en comparant le groupe 1 à 21%; -38% à 25% avec les 3 autres groupes -1%; -43% à 91%; P = 4 Aucun des 13 patients recevant du voriconazole n’a eu d’effets indésirables, tels que des troubles visuels ou des éruptions cutanées

Tableau 2 Événements indésirables graves par groupe de traitement AmB 5-AmB Fluconazole 800 mg AmB Fluconazole 1200 mg AmB Voriconazole Type / classe d’événement Grade III Grade IV Grade III Grade IV Grade III Grade IV Grade III Grade IV Thrombocytopénie 0 0 0 1 0 0 0 0 Neutropénie 0 0 0 0 0 0 0 0 Anémie 3 3 2 6 0 2 2 3 Transaminase élévation 0 0 0 0 0 0 0 0 Hyponatrémie 0 1 1 0 2 1 1 0 Hypokaliémie 0 0 1 0 1 1 0 0 Insuffisance rénale 2 0 3 0 3 0 1 0 Total 5 4 7 7 6 4 4 3 AmB 5-FC AmB Fluconazole 800 mg AmB Fluconazole 1200 mg AmB Voriconazole Type / classe d’événement Grade III Grade IV Grade III Grade IV Grade III Grade IV Grade III Grade IV Thrombocytopénie 0 0 0 1 0 0 0 0 Neutropénie 0 0 0 0 0 0 0 0 Anémie 3 3 2 6 0 2 2 3 Transaminase élévation 0 0 0 0 0 0 0 0 Hyponatrémie 0 1 1 0 2 1 1 0 Hypokaliémie 0 0 1 0 1 1 0 0 Échec rénal 2 0 3 0 3 0 1 0 Total 5 4 7 7 6 4 4 3 Abréviations: 5-FC, flucytosine; Aucune différence statistiquement significative entre les groupes de traitement n’a été observée en termes de pourcentage de diminution du taux d’hémoglobine ou de pourcentage d’augmentation du taux de créatinine au cours des deux premières semaines de l’étude. Données non enregistrées Huit 10% de 79 patients ont interrompu l’utilisation des médicaments avant la fin de la semaine 2 en raison d’une anémie ou d’une insuffisance rénale liée à AmB Six patients 3 patients du groupe 2, 2 patients du groupe 4 et 1 patient du groupe 1 4 anémies aux jours d’étude 9, 10, 11 2 patients et 12 2 patients Deux patients 1 patient chacun dans les groupes 1 et 4 ont souffert d’une insuffisance rénale de grade 3 et 2, respectivement, et les médicaments étudiés ont été arrêtés Sur la base du taux initial d’hémoglobine, 65 patients 82% ont reçu AmB 1 mg / kg et les 14 patients restants avec un taux d’hémoglobine de base ≤8 g / dL 18% ont reçu AmB 07 mg / kg La diminution médiane de hemogl Le taux d’obin pendant les 2 premières semaines de traitement était de 19 g / dL dans le groupe AmB 1 mg / kg et de 06 g / dL dans le groupe AmB 07 mg / k Le pourcentage médian de diminution du taux d’hémoglobine dans le groupe amphotéricine 1 mg / kg 15% était supérieur à celui du groupe amphotéricine B 07 mg / kg 6%; P = 04

DISCUSSION

Effet additif d’AmB et de fluconazole [19, 20] Aucune étude antérieure n’a comparé le fluconazole à la dose de ≥800 mg / jour avec le 5-FC en tant qu’agent de seconde intention avec AmB Brouwer et al ont montré une tendance vers une stérilisation plus rapide du LCR avec AmB plus fluconazole 400 mg par jour; EFA, -039 log CFU / mL / jour, comparé à AmB seul EFA, -031 log CFU / ml / jour [16] À noter, contrairement à nos résultats en utilisant 800 mg de fluconazole par jour ou 600 mg deux fois par jour, AmB plus Pappas et ses collaborateurs ont constaté que les taux de réponse les plus élevés ont été les suivants: 7 mg / kg de fluconazole et 800 mg de fluconazole par jour. un critère composite de survie, de stabilité neurologique et de culture négative après 14 jours comparé à AmB seul et AmB plus fluconazole 400 mg / jour [21] AmB plus fluconazole 800 mg / jour a été récemment adopté comme traitement antifongique d’induction standard. dans une étude multicentrique menée sur des sites africains sur le calendrier de traitement antirétroviral après un traitement pour le traitement optimal de la thérapie antirétrovirale cryptococcique CM [essai Coat]; ISCRTN: NCT01075152 Dans l’ensemble, le médicament de deuxième intention a été bien toléré dans cet essai clinique, avec des interruptions médicamenteuses dues uniquement au traitement AmB. En particulier, le fluconazole à forte dose a été bien toléré sans anomalies hépatiques, conformément aux données des essais cliniques antérieurs. 22-26] D’intérêt, il n’y a eu aucun cas de neutropénie de grade 3 ou 4 chez les 20 patients assignés au bras AmB plus 5-FC Dans des études antérieures par notre groupe, 5-FC pendant 2 semaines à 100 mg / kg / jour a été associée à une neutropénie de grade 4 chez 6 36% des 163 patients 0 des 32 patients en Thaïlande [16], 3 des 41 patients au Malawi [22], et 3 des 90 patients au Cap [27] Le 5-FC peut être utilisé en toute sécurité dans les centres des pays en développement, avec ajustement de la dose pour toute insuffisance rénale liée à l’AmB et surveillance complète du nombre de cellules sanguines et absence de surveillance du niveau de flucytosine [28] Un rôle du voriconazole dans le traitement de la cryptococcose données de modèles in vitro et animaux [29-31] Données cliniques À notre connaissance, cette étude représente le premier essai clinique comparatif randomisé évaluant le voriconazole pour le traitement de la MC associée au VIH. Ainsi, bien que le nombre de patients étudiés était faible, il semble que l’EFA du voriconazole en association avec AmB ne diffère pas significativement de l’EFA du fluconazole à haute dose ou du 5-FC avec AmB. La comparaison du bras voriconazole avec les 3 autres Cependant, l’EFA pour le voriconazole -044 log CFU / mL CSF / jour était le même que l’EFA moyen pour les bras fluconazole chez les patients ne recevant pas de rifampicine. -044 log UFC / mL LCR / jour Le voriconazole semble être bien toléré à 300 mg deux fois par jour pendant 2 semaines. Le voriconazole est utile et efficace pour les patients rares dont l’isolat s développement de la résistance secondaire au fluconazole [29, 31, 32, 35] Cependant, outre les problèmes de coûts, la prévalence de la co-infection VIH et tuberculose est élevée, l’utilisation du voriconazole pour le traitement de CM est limitée par les interactions avec les rifamycines [36]. est compliquée par des interactions avec des agents antirétroviraux [37, 38] Comme dans une étude randomisée antérieure [39], le pourcentage de diminution du taux d’hémoglobine était plus élevé chez les patients recevant 1 mg / kg / jour d’AmB. kg / jour Bien que réversible, la signification clinique de l’anémie associée à AmB, en particulier chez les patients dont le taux d’hémoglobine est bas et dans les milieux où la transfusion est restreinte, est incertaine. Utilisation de la dose 07 d’AMB avec le fluconazole chez les patients le taux d’hémoglobine peut prévenir une certaine anémie de grade 4, et il est possible que ce bénéfice l’emporte sur la réduction du taux d’élimination de l’infection par la dose plus faible [39] Cependant, si AmB est administré pendant <2 semaines, Je favorise la dose plus élevée d'AmB, avec une surveillance complète de la numération sanguine La mortalité globale de 29% à 10 semaines soutient l'utilisation d'une combinaison de traitement à base d'AmB en Afrique, par opposition à beaucoup moins rapidement. / mL / jour [22, 23, 40], avec une mortalité associée de 10 semaines ≥ 50% [22, 23, 41] ou une monothérapie par AmB de 10 semaines, 33% -43% [40, 42], faisable Dans la plupart des centres en Afrique et en Asie, la thérapie combinée sera actuellement avec AmB et fluconazole. Si une induction standard de 2 semaines avec un traitement combiné AmB n'est pas possible, des durées plus courtes du traitement d'induction AmB devraient être préférées au fluconazole en monothérapie levitra prix. un essai dans des milieux à ressources limitées comparant 1 semaine à 2 semaines d’induction avec AmB plus fluconazole avec une association orale optimisée avec fluconazole plus 5-FC est prévue

Remarques

Contributions d’auteur

AL a conduit l’essai, recueilli les données et écrit le manuscrit AL, JNJ et TSH analysé les données TB et AL mis en place l’étude LB, KR, GM étaient tous impliqués dans l’étude des soins aux patients TSH a conçu et supervisé l’étude et aidé à écrire le manuscrit Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final

Remerciements

Nous remercions tous les patients et le personnel de GF Jooste, Cape Town, et Edendale Hospital, Pietermaritzburg, et en particulier, Sœur Gertrude Ntombomzi Williams et Sœur Lungile Maziya

Aide financière

Ce travail a été soutenu par le Medicines Research Council UK et le Wellcome Trust UK

Conflits d’intérêts potentiels

Tous les auteurs: Aucun conflit rapporté Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels Conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués