Cibler la neurostéroïdogenèse comme thérapie de stress post-traumatique

Le stress post-traumatique (TSPT) est une affection sévère résultant d’une exposition à des événements traumatisants tels que des situations de combat, des agressions sexuelles, des blessures graves ou la mort. Les symptômes incluent des flashbacks récurrents inquiétants, l’évitement ou l’engourdissement des souvenirs de l’événement, et l’hyperactivité, qui continuent pendant plus d’un mois après l’événement traumatique. La diminution du GABA cortical (Kugaya et al., 2003) et du liquide céphalorachidien (CSF) allopregnanolone (Rasmusson et al., 2006) modulant positivement et allostériquement l’action du GABA sur les récepteurs GABAA (Belelli et Lambert, 2005) suggère que chez les patients SSPT, une perturbation de la neurotransmission GABAergique joue un rôle dans la pathogenèse de ce trouble. Il est donc généralement admis que les réponses de peur mésadaptées (c’est-à-dire l’altération de la peur) sont une caractéristique fondamentale du TSPT induit par le stress (Myers et Davis, 2007; Maren, 2008). Les réponses de peur exagérées et l’apprentissage d’extinction altérée, ou l’incapacité à éteindre les souvenirs de peur, sont souvent traités avec la thérapie basée sur l’exposition (TCE), qui implique l’exposition du patient au contexte redouté sans danger (Joseph et Gray, 2008). Cela se rapproche de la procédure utilisée pour simuler et étudier les réponses de peur et l’apprentissage de l’extinction de la peur dans les modèles de souris SSPT (Marks, 1979). Alors que la thérapie psychologique a été très efficace à la fois dans le traitement du SSPT et dans la prévention des séquelles qui mènent à la consolidation des souvenirs de la peur, l’un des défis du traitement du TSPT est le rétablissement spontané de la peur qui réapparaît souvent après un EBT réussi. un traitement pharmacologique peut être avantageux seul ou en association avec l’EBT. Les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (ISRS) sont actuellement les médicaments de choix dans le traitement du TSPT. Ils sont efficaces pour faciliter et restaurer les changements neurobiologiques altérés chez les patients atteints du SSPT, et ils sont dépourvus des effets secondaires indésirables qui affectent l’utilisation des benzodiazépines, plus important encore, les ISRS sont des agents thérapeutiques puissants où les benzodiazépines ne sont pas bénéfiques in situ. Après l’observation que de faibles doses non sérotoninergiques de fluoxétine et de congénères augmentent les taux d’allopregnanolone comme principal mécanisme d’action, nous suggérons que les ISRS agissant comme stimulants stéroïdiens sélectifs du cerveau peuvent améliorer le comportement émotionnel dysfonctionnel et pourraient être avantageux dans le traitement du SSPT. En plus de son utilisation dans le SSPT, ce nouveau mécanisme d’action stéroïdogénique des ISRS administré à faible dose offre d’énormes possibilités thérapeutiques pour le traitement d’autres troubles psychiatriques, notamment les troubles du spectre anxieux, la dysphorie prémenstruelle et probablement la dépression. par une régulation négative de la biosynthèse des neurostéroïdes (Westzen, 1996, Guidotti et Costa, 1998, Romeo et al., 1998, Uzunova et al., 1998, Steiner et Pearlstein, 2000, Berton et Nestler, 2006; Pinna et al., 2006a, 2009, Pinna, 2010, Ipser et Stein, 2012, Pinna et Rasmusson, 2012, Lovick, 2013). Des études in vitro montrent que les ISRS peuvent activer la 3 α -hydroxystéroïde déshydrogénase, facilitant ainsi la réduction de 5 α -dihydroprogestérone dans l’alloprégnanolone (Griffin et Mellon, 1999). Néanmoins, les mécanismes neuronaux précis impliqués dans l’action neurostéroïdogène des ISRS restent flous. La conception du médicament a accueilli favorablement la biosynthèse de l’alloprégnanolone comme cible pour de nouveaux anxiolytiques à action rapide dépourvus de sédation, de tolérance et de sevrage (Rupprecht et al., 2009, 2010; Schéma x000fc; le et al., 2011), et, en plus des doses d’ISRS, des ligands sélectifs de la protéine translocase (18 kDa) (TSPO), qui augmentent les taux d’alloprégnanolone, peuvent être bénéfiques dans l’anxiété et le TSPT (Rupprecht et al., 2009).