Ceftazidime-avibactam contre le doripénème pour le traitement des infections des voies urinaires compliquées, y compris la pyélonéphrite aiguë: RECAPTURE, un programme d’essai randomisé en phase

Contexte L’émergence mondiale des entérobactéries résistantes aux carbapénèmes souligne le besoin urgent de réduire la dépendance au carbapénème. Le programme de phase RECAPTURE a comparé l’efficacité et la tolérance du ceftazidime-avibactam et du doripénème chez des patients présentant une infection compliquée des voies urinaires cUTI, y compris les pyélonéphrites aiguës. cUTI confirmé / pyélonéphrite aiguë ont été randomisés: à la ceftazidime-avibactam mg / mg toutes les heures ou doripénème mg toutes les heures ajusté pour la fonction rénale, avec possibilité de changement d’antibiotique par voie orale après ≥ jours durée totale du traitement jusqu’à jours ou jours pour les patients atteints de bactériémie. patients, et traités avec ceftazidime-avibactam et doripenem, respectivement, étaient éligibles pour les analyses primaires d’efficacité; % présentaient des agents pathogènes de référence non sensibles à la ceftazidime-non dorénavant Non-infériorité de ceftazidime-avibactam par rapport au doripénème a été démontrée pour les critères d’évaluation co-primaires de la Food and Drug Administration aux États-Unis:% vs% de différence de patiente CI}, -% à%]; et résolution éradication microbiologique combinée au test de guérison COT: de% vs de% de différence de patients,% [% IC,% à%] L’éradication microbiologique au critère principal de l’Agence Européenne du Médicament TOC est survenue chez% ceftazidime-avibactam vs% doripenem différence de patients,% [% CI,% à%], démontrant une supériorité au niveau de signification en% Les deux traitements ont montré une efficacité similaire contre les agents pathogènes non sensibles à la ceftazidime Ceftazidime-avibactam présente un profil de tolérance comparable à celui de la ceftazidime seule. le traitement empirique de cUTI, y compris la pyélonéphrite aiguë, et peut offrir une alternative aux carbapénèmes dans ce cadre de l’enregistrement des essais cliniques NCT; NCT

Les infections urinaires sont une cause importante de morbidité globale, de mortalité et de dépenses de santé Les infections urinaires sont considérées comme compliquées en cas de pyélonéphrite aiguë, de rétention urinaire chronique chez les hommes ou d’obstruction, cathéter urinaire, instrumentation urinaire récente ou anomalies urologiques Les bactéries gram-négatives souvent impliquées dans les ITCU, incluant diverses entérobactéries, notamment Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae et Proteus mirabilis, et Pseudomonas aeruginosa , hébergent souvent des mécanismes de résistance multidrogue. les β-lactamases à spectre étendu [BLSE] qui limitent l’efficacité des antibiotiques considérés auparavant comme des traitements de première ligne [, -] Les risques d’échec initial du traitement antimicrobien, qui incluent une mortalité accrue , entraînent ainsi une dépendance croissante aux carbapénèmes L’émergence mondiale de carbapenem-resis entérobactéries et P aeruginosa mine l’efficacité des carbapénèmes et souligne le besoin urgent de nouveaux traitements antimicrobiens Ceftazidime-avibactam combine la ceftazidime et l’avibactam, une β-lactamase non β-lactame de première classe. inhibiteur qui rétablit l’activité in vitro de la ceftazidime contre la classe A d’Ambler, par exemple, la carbapénémase de la BLSE et de la K pneumoniae, la classe C par exemple AmpC et certaines bactéries produisant la β-lactamase de classe D ; Il n’est pas actif contre les métallo-β-lactamases Ceftazidime-avibactam mg / mg toutes les heures a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis sur la base des données de phase incluant un essai de phase cUTI [NCT] évaluant l’efficacité et la tolérance de ceftazidime-avibactam mg / mg toutes les heures pour le traitement des cUTI, y compris les pyélonéphrites aiguës et les infections intra-abdominales compliquées en association avec le métronidazole chez les adultes n’ayant pas ou peu d’options thérapeutiques alternatives L’approbation de ceftazidime-avibactam a également été approuvée par l’Agence européenne des médicaments. EMA basé sur des données supplémentaires du programme RECAPTURE de phase, qui a évalué l’efficacité et l’innocuité de ceftazidime-avibactam mg / mg toutes les heures chez les patients avec cUTI y compris la pyélonéphrite aiguë

Méthodes

Conception de l’étude et participants

RECAPTURE et comprend des essais de phase identique, randomisés, multicentriques, en double aveugle, en double parallèle, en groupes parallèles conçus conformément aux directives de la FDA et de l’EMA Tous les patients ou leurs représentants légaux ont donné leur consentement éclairé. Les protocoles de pratique et la Déclaration des protocoles d’Helsinki disponibles sur: wwwastrazenecaclinicaltrialscom ont été approuvés par les comités d’éthique indépendants des sites d’étude et / ou les comités d’examen institutionnels. L’annexe supplémentaire énumère les critères complets d’inclusion / exclusion En bref, les patients éligibles étaient âgés de pyélonéphrite considérée par l’investigateur comme sérieuse et nécessitant une hospitalisation pour une antibiothérapie intraveineuse par voie intraveineuse. Diagnostic basé sur des cultures urinaires positives obtenues dans les heures suivant l’inscription – uropathogènes gram-négatifs à ≥ unités formant colonie UFC / ml et pyurie UI compliquée sans pyélonéphrite a été défini comme p présence ≥ de symptômes, y compris ≥ dysurie, urgence, fréquence et douleur sus-pubienne apparaissant dans les jours précédents ainsi que ≥ facteur de complication La pyélonéphrite aiguë a été indiquée par une douleur au flanc avec début / aggravation au cours des jours précédents, et / ou sensibilité à l’angle costo-vertébral, avec fièvre et / ou nausées / vomissements Les patients pouvaient être recrutés avant la disponibilité des cultures, à condition que des résultats positifs soient attendus, les médicaments de l’étude considérés comme un traitement empirique approprié et une coloration Gram urinaire et pas de bactéries gram-positives Cathéters vésicaux à demeure en place pour & gt; les heures devaient être retirées ou remplacées, sauf si elles étaient jugées dangereuses ou contre-indiquées avant la collecte initiale des urines. Directives de prise en charge standardisées des cathéters Annexe complémentaire ont été suivies.Les critères d’exclusion comprenaient l’obstruction complète d’une partie du tractus urinaire, abcès périnéphrique ou intrarenal ou prostatite; Symptômes d’IVU potentiellement attribuables à un autre processus; déviation urinaire ou reflux vésico-urétéral; clairance de la créatinine CrCl ≤ mL / minute incluant les patients sous dialyse

Randomisation et masquage

Les patients éligibles ont été randomisés: à la ceftazidime-avibactam mg / mg toutes les heures ou au doripénème mg toutes les heures voir annexe supplémentaire pour le protocole d’ajustement de la dose rénale en utilisant un code de randomisation central généré par ordinateur et un système de réponse vocale / web interactive. pyélonéphrite aiguë ou cUTI et région Amérique du Nord et Europe de l’Ouest, Europe de l’Est et reste du monde; des codes de randomisation ont été assignés séquentiellement dans chaque strate en utilisant une taille de bloc de Ceftazidime-avibactam a été administré en concomitance avec les perfusions intraveineuses IV et doripénem en perfusion intraveineuse d’une heure, suivie d’une perfusion placebo fictive appariée pour maintenir les critères d’amélioration clinique prédéfinis. L’appendice après ≥ un jour de traitement intraveineux pourrait être remplacé par de la ciprofloxacine par voie orale toutes les heures ou par du sulfaméthoxazole-triméthoprime mg / mg toutes les heures pour les personnes ayant un pathogène résistant aux fluoroquinolones, administré environ heures après la dernière dose du traitement IV. la thérapie orale facultative était de plusieurs jours, voire de plusieurs jours, chez les patients atteints de bactériémie au départ

Procédures d’étude

L’annexe supplémentaire comprenait des prélèvements d’urine pour culture quantitative ainsi que des hémocultures au départ et selon les indications cliniques. L’identification des agents pathogènes et les tests de sensibilité ont été effectués dans des laboratoires locaux, y compris la sensibilité aux médicaments étudiés par la Clinical and Laboratory Standards Institute. ; tous les isolats ont été expédiés à un laboratoire de référence central Covance Central Laboratory Services Inc, Indianapolis, Indiana pour confirmation d’identification et tests de susceptibilité au bouillon CLSI Évaluations L’annexe supplémentaire comprenait un questionnaire d’évaluation des symptômes PSAQ Les réponses symptomatiques rapportées par le PSAQ Les résultats microbiologiques ont été classés comme éradication, persistance, persistance avec une concentration minimale inhibitrice minimale CMI ou indéterminée Les réponses microbiologiques par patient et par pathogène ont été jugées favorables, c’est-à-dire éradication, défavorable, c’est-à-dire persistance ou persistance l’augmentation des CMI ou des réponses cliniques indéterminées déterminées par les investigateurs ont été évaluées comme guérison, échec ou indétermination

Critères principaux

Les critères principaux d’efficacité ont été définis pour la FDA et l’EMA avec l’aide des autorités respectives. Les paramètres coprimaires de la FDA étaient la proportion de patients présentant une résolution symptomatique ou un retour prémorbide des symptômes spécifiques à l’UTI, à l’exception de la douleur du flanc, avec résolution ou amélioration de la douleur au flanc par rapport aux valeurs initiales lors de la visite de jour basée sur le PSAQ; la proportion de patients avec à la fois l’éradication microbiologique et la résolution symptomatique ou le retour à l’état prémorbide de tous les symptômes spécifiques à l’UTI au test de guérison COT – jours post-randomisation dans la population microbiologique modifiée en intention de traiter mMITT Le critère principal EMA était la proportion des patients avec une réponse microbiologique favorable par patient, c.-à-d., l’éradication au TOC dans la population de mTITT

Critères secondaires et exploratoires

Les critères d’évaluation secondaires comprenaient la réponse microbiologique par patient à la fin du traitement à l’étude IV, EOT [IV] et LFU de suivi tardif; – jours après la randomisation; réponse microbiologique par patient et par pathogène au COT et au LFU chez les patients ≥ ceftazidime-non-sensibles en fonction des points de rupture CLSI ou seulement des pathogènes sensibles à la ceftazidime isolés au départ; traitement clinique déterminé par l’investigateur à EOT IV, TOC et LFU; guérison clinique soutenue à LFU; et sécurité Les critères d’évaluation exploratoires comprenaient la réponse microbiologique par patient et par pathogène en utilisant une valeur seuil de CFU / mL

Analyses statistiques

La population d’innocuité incluait tous les patients ayant reçu un traitement par étude IV. La population du mMITT comprenait tous les patients randomisés avec des critères de maladie minimum et des pathogènes de base éligibles. ME, ME ME étendue, et populations cliniquement évaluables La taille de l’échantillon a été calculée en utilisant la version de nQuery Statistical Solutions Ltd, Cork, Irlande en utilisant la méthode de score de Newcombe-Wilson non corrigée La taille de l’échantillon dans la base de données de l’étude combinée s’est assurée% En supposant que les deux traitements avaient une réponse vraie sous-jacente de & gt;% pour chaque critère co-primaire, et que la population de mMITT incluait% de patients randomisés, un échantillon de patients était Les différences de traitement entre les groupes et le% de confiance Les CI ont été déterminés à l’aide de la méthode non stratifiée de Miettinen et de Nurminen. Pour chaque paramètre primaire, la non-infériorité de ceftazidime-avibactam vs doripénème a été considérée comme démontrée si la limite inférieure du CI de la différence de traitement était supérieure à -% EMA ou plus Les analyses de sensibilité au FD pour les variables d’efficacité primaires comprenaient l’ajustement pour les facteurs de stratification préspécifiés type d’infection, région et protocole [c.-à-d. RECAPTURE ou] en utilisant la méthode stratifiée Miettinen et Nurminen avec les poids Cochran-Mantel-Haenszel pour les poids strates; traiter la réponse indéterminée comme une réponse favorable; Les analyses de sous-groupes ont évalué l’impact du protocole, du groupe d’âge, du sexe, de la race, du type d’infection, de la pyélonéphrite aiguë ou du cUTI sans pyélonéphrite, de la région, du CrCl de base, de la bactériémie et utilisation antérieure d’antibiotiques sur les variables d’efficacité primaire Toutes les analyses ont été effectuées en utilisant la version SAS ou supérieure SAS Institute, Cary, Caroline du Nord

RÉSULTATS

Les patients

Entre Octobre et Août, les patients dans les centres dans les pays ont été randomisés Tableau supplémentaire, et a reçu ≥ dose de médicament de l’étude IV Figure La population de mMITT composé de patients; % avaient un cUTI sans pyélonéphrite et% présentaient une pyélonéphrite aiguë, dont% présentaient ≥ un facteur de complication et ≥ des symptômes, satisfaisant ainsi également les critères d’inscription au cUTI Tableau Les scores PSAQ prémorbides et de base étaient similaires entre les groupes données non montrées

Tableau Données de base sur le patient Caractéristiques de la population d’intention de traiter microbiologique modifiée Ceftazidime

Avibactam n = Doripénème n = Âge, y, moyenne SD Homme Race Blanc Noir ou Afro-américain Asiatique Américain Indien ou Alaska Natif Autre Indice de masse corporelle, kg / m, moyenne SD Diagnostic cUTI sans pyélonéphrite Pyélonéphrite Avec ≥ facteur compliquant Satisfaction des critères de symptômes pour l’IUTI Fièvre bactérienne Numération des globules blancs, / mL, intervalle médian – – CrCl, mL / min, SDa moyen Statut rénal Fonction rénale normale / légère déficience CrCl & gt; mL / min Insuffisance modérée CrCl – mL / min Insuffisance sévère CrCl & lt; mL / min Pathogène de base dans l’urine Enterobacteriaceae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae ESBL-positives Enterobacteriaceae Autres bactéries gram-négatives Pseudomonas aeruginosa Antécédent d’utilisation systémique d’antibiotiques Ceftazidime-

Avibactam n = Doripénème n = Âge, y, moyenne SD Homme Race Blanc Noir ou Afro-américain Asiatique Américain Indien ou Alaska Natif Autre Indice de masse corporelle, kg / m, moyenne SD Diagnostic cUTI sans pyélonéphrite Pyélonéphrite Avec ≥ facteur compliquant Satisfaction des critères de symptômes pour l’IUTI Fièvre bactérienne Numération des globules blancs, / mL, intervalle médian – – CrCl, mL / min, SDa moyen Statut rénal Fonction rénale normale / légère déficience CrCl & gt; mL / min Insuffisance modérée CrCl – mL / min Insuffisance sévère CrCl & lt; mL / min Pathogène de base dans l’urine Enterobacteriaceae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Enterobacter cloacae ESBL-positives Enterobacteriaceae Autres bactéries gram-négatives Pseudomonas aeruginosa Utilisation systémique préalable d’antibiotiques Les données sont présentées en% sauf indication contraire. Abréviations: CrCl, clairance de la créatinine; cUTI, infection compliquée des voies urinaires; BLSE, ß-lactamase à spectre étendu; SD, écart-type Comme rapporté par le site en utilisant la méthode de Cockcroft-Gault basée sur la base de données locale de laboratoire Comprend les pathogènes signalés avec une fréquence combinée de patients ≥ Les patients pourraient avoir & gt; pathogène Les isolats multiples de la même espèce provenant du même patient ne sont comptés qu’une fois. Autres pathogènes isolés dans & lt; les patients étaient: complexe Citrobacter freundii n = global, Citrobacter koseri n =, Enterobacter aerogenes n =, Klebsiella oxytoca n =, Morganella morganii n =, Serratia marcescens n =, groupe Proteus vulgaris n =, Providencia rettgeri n =, et complexe Burkholderia cepacia n = Voir grand

Figure Vue largeDownload slideFlow des patients dans les essais RECAPTURE Abréviations: IV, intraveineuse; LFU, suivi tardif – jours après la randomisation; COT, test de guérison – jours après randomisationFigure View largeTélécharger la lameFlow des patients dans les essais RECAPTURE Abréviations: IV, intraveineuse; LFU, suivi tardif – jours après la randomisation; COT, test de guérison – jours après randomisation La plupart des patients / [%] avaient un seul uropathogène de référence; Le tableau E coli est le pathogène le plus fréquemment isolé dans l’urine et le sang. Dans la population de l’étude mMITT, des agents pathogènes non sensibles à la ceftazidime ont été identifiés chez% patients traités par ceftazidime-avibactam, n =; le doripénème, n =; Vingt-sept patients avaient des pathogènes de base potentiellement non sensibles aux points de rupture de la ceftazidime-avibactam étaient provisoires au moment de l’étude ou des isolats de doripénem non sensibles au doripénème, au doripénème et à la ceftazidime-avibactam, au ceftazidime-avibactam seulement, et manquaient données de susceptibilité / point de rupture indéfini

Traitements

Les durées médianes de la population d’innocuité du traitement intraveineux étaient respectivement de jours et de jours pour la ceftazidime-avibactam et le doripénème; % de patients reçus – jours de traitement par IV Dans la population de l’étude mMITT,% des patients sont passés aux antibiotiques par voie orale après la journée; et les patients traités par la ceftazidime-avibactam et le doripénème, respectivement, sont passés à la ciprofloxacine et sont passés au sulfaméthoxazole-triméthoprime, et ont reçu d’autres antibiotiques.

Critères principaux

Les analyses d’efficacité sont résumées dans le tableau. La non-infériorité de la ceftazidime-avibactam par rapport au doripénème a été démontrée pour les paramètres co-primaires de la FDA avec une marge préspécifiée de -%, ainsi que pour la marge préspécifiée de -% la limite inférieure du% CI guidé. pour la différence de traitement pour le critère principal EMA était également>%, montrant la supériorité de ceftazidime-avibactam au niveau de% de signification Les résultats principaux d’efficacité étaient généralement cohérents entre les populations mMITT, eME et ME, et les analyses de sensibilité ont confirmé la robustesse de les données de résultats ne sont pas présentées. Analyses de sous-groupes des paramètres primaires Les chiffres supplémentaires – étaient en grande partie cohérents entre les diverses caractéristiques de base des patients, avec des estimations ponctuelles de la différence de traitement favorisant généralement ceftazidime-avibactam; les exceptions étaient la bactériémie pour le paramètre coprimaire de la FDA et l’insuffisance rénale modérée CrCl – mL / minute pour le critère d’évaluation coprimaire FDA et le critère principal de l’EMA Dans les groupes de traitement, moins de patients atteints de TIUI sans pyélonéphrite atteignaient les critères primaires par rapport aux pyélonéphrites aiguës

Sommaire du tableau des paramètres d’efficacité primaire et secondaire Critère d’impact microbiologique modifié en intention de traiter Patient, non% Différence,%% IC Ceftazidime-avibactam n = Doripénème n = critères coprimaires de la FDA Résolution symptomatique évaluée par le patienta au jour b – à la combinaison résolution symptomatique évaluée par le patientc et réponse microbiologique favorable par patient au COT à la réponse microbiologique favorable par patient au COT à la résolution symptomatique rapportée par le patient au COT – – au critère principal de l’EMA Réponse microbiologique favorable par patient au TOCd aux critères secondaires Microbiologie Par -patient réponse microbiologique favorable à EOT IV – à la réponse microbiologique favorable par patient à LFU à la réponse microbiologique favorable par patient au COT chez les patients avec un pathogène ceftazidime-non sensible / / f – à Réponse microbiologique favorable par patient chez les patients avec un pathogène non sensible à la ceftazidime / / à Réponse microbiologique favorable par patient au COT chez les patients avec un pathogène sensible à la ceftazidime / / à Réponse microbiologique favorable par patient chez les patients avec un pathogène sensible à la ceftazidime / / – à Clinique clinique déterminée par investigateur EOT IV – – à TOC – – à LFU – à Cure clinique soutenue à LFU chez les patients qui ont été guéris au COT / / – en cure clinique déterminée par investigateur au COT à patients atteints d’un pathogène sensible à la ceftazidime / / – à un traitement clinique déterminé par investigateur au COT chez des patients avec un pathogène non sensible à la ceftazidime / / f – au point final Patients, non% différence,%% CI Ceftazidime-avibactam n = Doripénème n = FDA co-primaires Résolution symptomatique évaluée par le patienta au jour b – à Résolution symptomatique combinée évaluée par le patientc et réponse microbiologique par patient favorable au COT à la réponse microbiologique favorable par patient au COT à la résolution symptomatique rapportée par le patient au COT – – au critère de jugement principal de l’EMA. réaction microbiologique favorable du patient au TOCd aux critères secondaires Microbiologique Réponse microbiologique favorable par patient à EOT IV – à Réponse microbiologique favorable par patient à LFU à Réponse microbiologique favorable par patient au COT chez les patients avec un pathogène non sensible à la ceftazidime / / f – à Réponse favorable microbiologique par patient à LFU chez les patients avec un pathogène non sensible à la ceftazidime / / à Réponse microbiologique favorable par patient au COT chez les patients avec une susceptibilité à la ceftazidime le pathogène / / à Réponse microbiologique favorable par patient à LFU chez les patients avec un pathogène sensible à la ceftazidime / / – à Clinique clinique déterminée par investigateur EOT IV – – à TOC – – à LFU – à Cure clinique soutenue chez LFU chez les patients qui ont été guéris à la COT / / – au traitement clinique déterminé par l’investigateur au COT chez les patients avec un pathogène sensible à la ceftazidime / / – à la CMC clinique déterminée par le chercheur au COT chez les patients avec un pathogène non sensible à la ceftazidime / / f – Les dénominateurs sont le nombre total de chaque groupe, sauf indication contraire. Abréviations: IC, intervalle de confiance; EMA, Agence européenne des médicaments; EOT IV, fin de la thérapie intraveineuse; FDA, Food and Drug Administration des États-Unis; LFU, suivi tardif – jours après la randomisation; COT, test de guérison – jours après randomisationa Résolution symptomatique des symptômes de fréquence, d’urgence, de dysurie et de douleur sus-pubienne avec résolution ou amélioration de la douleur au flanc, selon le questionnaire d’évaluation des symptômes PSAQb Co-primaires pour la FDA non-infériorité conclue si la limite inférieure du% IC au TOC était supérieure à -% La marge non infériorité FDA était une limite inférieure du% IC supérieure à -% c Résolution symptomatique de tous les symptômes fréquence, urgence, dysurie, douleur sus-pubienne et flanc Le promoteur a conclu à la non-infériorité si la limite inférieure du% IC au TOC était supérieure à -% e Ceftazidime non-susceptibilité a été défini comme laboratoire de référence central en microbiologie concentration minimale inhibitrice ≥ μg / mL pour Enterobacteriaceae ou ≥ μg / mL pour Pseudomonas aeruginosa, ou diamètre local de diffusion du disque en laboratoire à partir d’un μg de disque de ceftazidime ≤ mm pour Enterobact Neuf patients n’ont pas été inclus dans le sous-ensemble ceftazidime-non sensible ou sensible à la ceftazidime, car aucun test de sensibilité n’a été réalisé chez les patients ou les résultats de sensibilité sanguine ou urinaire de base manquaient de patients bactériémiquesf Un patient du groupe doripénem avait ceftazidime non-sensible. pathogènes isolés à la ligne de baseView Large

Critères d’efficacité secondaires et exploratoires

Le taux d’éradication microbiologique supérieur au COT avec le critère principal de ceftazidime-avibactam vs doripénem EMA a été maintenu au Tableau LFU Parmi les patients avec des agents pathogènes non sensibles à la ceftazidime, les taux d’éradication étaient similaires pour ceftazidime-avibactam et doripénème au TOC et numériquement plus élevés pour ceftazidime-avibactam à LFU; Tableau Les taux d’éradication par pathogène au COT étaient numériquement plus élevés pour ceftazidime-avibactam vs doripénème pour tous les agents pathogènes de base, pour les entérobactéries sensibles à la ceftazidime et non sensibles à la ceftazidime et sensibles à la ceftazidime. Dans tous les cas, les taux d’éradication du P aeruginosa au COT étaient plus élevés pour le doripénème dans les populations de mMITT et d’EME, et plus élevés pour le ceftazidime-avibactam dans la population ME dans tous les cas, et pour E coli, K pneumoniae et P mirabilis. % CI inclus Persistance avec augmentation de la CMI au TOC ≥-fold pour étudier le médicament reçu par rapport au départ a été documenté pour les pathogènes E coli, K pneumoniae, Enterobacter cloacae, P aeruginosa chez les patients ceftazidime-avibactam, doripénème En dehors de P aeruginosa isoler doripenem groupe, les CMI sont restés dans les plages sensibles des médicaments de l’étude respectifs typage Multilocus typage MLST ont indiqué que les cas de ceftazidime-avibactam, doripenem étaient en réalité de nouvelles infections. Parmi les cas restants E coli, K pneumoniae, E cloacae avec la même MLST chez les patients traités par ceftazidime-avibactam, les augmentations observées de la MIC étaient exactes et pouvaient être considérées comme erronées. le test de susceptibilité Le séquençage du génome entier a été utilisé pour étudier les différences entre les isolats de référence et de COT dans ces cas. Il est intéressant de noter qu’un seul plasmide contenant les gènes de SCO-carbapénémase et de CTX-M- et OXA- β-lactamases, ainsi que d’autres gènes de résistance aux antibiotiques La CMI de ceftazidime-avibactam était mg / L au départ pour cette souche et mg / L au TOC. Dans les isolats de E. coli, il n’y avait pas de différences évidentes entre les protéines liant la pénicilline et la β-lactamase. des gènes liés à la résistance dans les séquences pour suggérer l’émergence de la résistance chez E. cloacae, une variation de l’ampG a été observée; cependant, l’effet de cette variation sur la régulation d’AmpC dans cette souche est inconnu

interféroméliacées / / à Citrobacter freundii / / à Citrobacter koseri / / – – à Enterobacter aerogenes / / – à Enterobacter cloacae / / – – à Escherichia coli / / – à Klebsiella oxytoca / / – – à Klebsiella pneumoniae / / – à Morganella morganii / / – Proteus mirabilis / / – à Proteus vulgaris groupe / / … Providencia rettgeri / / – à Serratia marcescens / / – à Autres pathogènes à gram négatif / / – – à Burkholderia complexe cepacia / / … Pseudomonas aeruginosa / / – – à la Ceftazidime non pathogène pathogensa Global / / b – aux Enterobacteriaceae / / – au complexe Citrobacter freundii / / … Enterobacter cloacae / / – – à Escherichia coli / / – à Klebsie lla pneumoniae / / – à Morganella morganii / / … Proteus mirabilis / / – – à Providencia rettgeri / / – à Autres pathogènes gram-négatifs / / – – à Pseudomonas aeruginosa / / – – à Cephalidime-sensibles pathogensa Global / / à Enterobacteriaceae / / À Citrobacter freundii / / – à Citrobacter koseri / / – – à Enterobacter aerogenes / / – à Enterobacter cloacae / / – à Escherichia coli / / à Klebsiella oxytoca / / – – à Klebsiella pneumoniae / / – à Morganella morganii / / … Proteus mirabilis / / vers le groupe Proteus vulgaris / / … Serratia marcescens / / – vers Autres pathogènes à gram négatif / / – – vers le complexe Burkholderia cepacia / / … Pseudomonas aeruginosa / / – – Taux de réponse favorable des pathogènes, non / Non% Différence,%% CI Ceftazidime-Avibactam n = Doripénème n = Tous les pathogènes de base Global / / aux Enterobacteriaceae / / au complexe Citrobacter freundii / / à Citrobacter koseri / / – – à Enterobacter aerogenes / / – à Enterobacter cloacae / / – – à Escherichia coli / / – à Klebsiella oxytoca / / – à Klebsiella pneumoniae / / – à Morganella morganii / / … Proteus mirabilis / / – au groupe Proteus vulgaris / / … Providencia rettgeri / / – à Serratia marcescens / / – à Autres pathogènes à Gram négatif / / – – à Complexe Burkholderia cepacia / / … Pseudomonas aeruginosa / / – – à Ceftazidime-pathogène non sensible Global / / b – à Enterob acteriaceae / / – à complexe Citrobacter freundii / / … Enterobacter cloacae / / – – à Escherichia coli / / – à Klebsiella pneumoniae / / – à Morganella morganii / / … Proteus mirabilis / / – – à Providencia rettgeri / / – à Autres gramme pathogènes négatifs / / – – à Pseudomonas aeruginosa / / – – à pathogensa sensibles à la Ceftazidime Globalement / / aux Enterobacteriaceae / / au complexe Citrobacter freundii / / – à Citrobacter koseri / / – – à Enterobacter aerogenes / / – à Enterobacter cloacae / / – à Escherichia coli / / à Klebsiella oxytoca / / – – à Klebsiella pneumoniae / / – à Morganella morganii / / … Proteus mirabilis / / au groupe Proteus vulgaris / / Serratia marcescens / / – à d’autres agents pathogènes Gram négatif / / – – à Burkholderia cepacia complexe / / … Pseudomonas aeruginosa / / – – aux patients pourrait avoir & gt; pathogène Plusieurs isolats de la même espèce chez un même patient ne sont comptés qu’une seule fois Test de guérison survenu – jours après randomisationAviation: IC, intervalle de confiancea Ceftazidime-non-sensible a été défini comme laboratoire de référence central de microbiologie concentration minimale inhibitrice ≥ μg / mL pour Enterobacteriaceae ou ≥ μg / mL pour P aeruginosa, ou diamètre de diffusion local du disque de laboratoire de ≤ mm pour Enterobacteriaceae et ≤ mm pour P aeruginosa Neuf patients n’ont été inclus ni dans le sous-ensemble ceftazidime-non sensible ni sensible à la ceftazidime car aucun test de sensibilité n’a été effectué. Un patient du groupe doripénem avait des agents pathogènes de la ceftazidime non détectables à l’inclusion. Les taux de guérison clinique étaient élevés et similaires dans tous les groupes de traitement. Tableau Taux de guérison clinique chez les patients atteints de ceftazidime-nons E coli et K pneumoniae étaient numériquement plus élevés pour ceftazidime-avibactam; ceux pour E cloacae de Ceftazidime-non-sensibles et P aeruginosa étaient numériquement plus hauts pour des données de doripenem non montrées éradication microbiological au TOC en utilisant le & exploratoire; La population de mMITT de seuil de consommation de CFU / mL est survenue chez% de patients traités par ceftazidime-avibactam et chez% patients de doripénème,% [% IC,% à%]; Eradication tabulaire supplémentaire au COT en utilisant les critères les plus sévères pour un moins grand nombre de pathogènes chez les patients: cas supplémentaires de persistance pour le ceftazidime-avibactam et pour le doripénème aucun avec augmentation des CMI et réponses indéterminées pour le doripénème

sécurité

Au moins événement indésirable AE se produisait dans% et de% récepteurs recevant du ceftazidime-avibactam et doripenem, respectivement AE de table étaient principalement d’intensité légère ou modérée, et généralement équilibrée entre les groupes Vingt-et-un% et% patients traités avec ceftazidime-avibactam et doripenem, Peu d’EI ont mené à l’abandon du traitement et aucun décès n’est survenu. Les EI signalés chez ≥% des patients comprenaient des maux de tête, des nausées, de la diarrhée et de la constipation. aucun nouveau problème de sécurité n’a été identifié Trois EI de colite à Clostridium difficile sont survenus chez des patients traités par ceftazidime-avibactam Aucun n’a été rapporté pour le doripénème Aucune tendance cliniquement significative des valeurs de laboratoire, paramètres électrocardiographiques, examen physique ou signes vitaux n’a été identifiée. peu fréquent et équilibré entre les groupes

Évaluation de l’innocuité jusqu’à la fin de la période de sécurité Catégorie AE Ceftazidime-Avibactam n = Doripénème n = Toute EI Tous les EI entraînant la mort Toute EI grave Toute EI entraînant l’abandon du médicament à l’étude Toute EI d’EI sévère signalée en ≥ % de patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement par classe de système d’organe et terma préféré Affections du système nerveux Maux de tête Affections gastro-intestinales Nausée Diarrhée Constipation Catégorie AE Ceftazidime-Avibactam n = Doripénème n = Toute AE Toute AE avec une issue de décès Toute AE grave entraînant l’arrêt du traitement du médicament à l’étude Toute EI d’EI sévère rapportée chez ≥% des patients dans l’un ou l’autre groupe de traitement, par classe de systèmes d’organes et de terminaison préférée Affections du système nerveux Maux de tête Affections gastro-intestinales Nausée Diarrhée Constipation Les données sont présentées sous la forme Non% Abréviation: AE, événement indésirablea Classification de la version MedDRA Les patients avec plusieurs EI sont comptés une fois pour chaque catégorie ou classe de système d’organes et / ou terme préféré Patients avec EI dans & gt; catégorie sont comptées une fois dans chacune de ces catégories

DISCUSSION

Ces résultats démontrent la non-infériorité de ceftazidime-avibactam vs doripenem pour le traitement des patients hospitalisés avec cUTI ou pyélonéphrite aiguë basée sur FDA- et terminaux EMA définis La CI autour de la différence de traitement pour l’éradication microbiologique au critère d’évaluation principal TOC EMA a également démontré la supériorité de ceftazidime -avibactam sur doripénème au niveau de signification% En outre, une analyse exploratoire utilisant un cutoff plus sévère & lt; CFU / mL était compatible avec l’analyse primaire, montrant également la supériorité de ceftazidime-avibactam Le profil de sécurité de ceftazidime-avibactam est apparu compatible avec celui de ceftazidime seul; Aucun nouveau problème d’innocuité n’a été identifié hernie discale. Les agents pathogènes de la ligne de démarcation étaient typiques de l’ITCt et similaires entre les groupes. Les entérobactéries ont été isolées à partir de% des patients; presque% étaient E coli les plus fréquemment isolés non entérobactéries était P aeruginosa & lt;% des patients taux d’éradication par-pathogène à TOC numérique favorisaient ceftazidime-avibactam sur doripenem pour tous les entérobactéries, y compris les plus couramment coli isolé E, K pneumoniae, et P mirabilis taux d’éradication dans les deux groupes étaient plus faibles chez les patients avec des agents pathogènes de la ceftazidime nonsusceptible par rapport à la population globale des taux de guérison clinique enquêteur déterminé à TOC étaient environ% entre les groupes, et similaire pour les patients atteints de ceftazidime non sensible et ceftazidime sensible efficacité pathogensThe de Ceftazidime-avibactam pour les infections causées par des agents pathogènes non sensibles à la ceftazidime dans RECAPTURE est cohérent avec les études in vitro et précliniques [, -] et les données cliniques disponibles L’essai phase REPRISE patients randomisés NCT avec cUTI n = [%] infection abdominale n = [%] causée par ceftazidime-non-sensible gram-negativ les agents pathogènes e à la ceftazidime-avibactam ou le meilleur traitement disponible environ% ont reçu un carbapénèmes Les différences dans les limites de la conception des essais des comparaisons directes Néanmoins, en commun avec Reconquista, les taux de réponse microbiologiques dans REPRISE étaient toujours plus élevés pour ceftazidime-avibactam vs meilleur traitement disponible à toute étude visites Les points d’extrémité RECAPTURE et les marges de non-infériorité ont été sélectionnés avec les directives de la FDA et de l’EMA; on a également tenu compte de la nécessité de passer d’une antibiothérapie IV à une antibiothérapie orale le plus tôt possible pour accélérer la sortie de l’hôpital. Des critères stricts ont été appliqués pour le remplacement oral, assurant une amélioration ou une résolution substantielle de l’infection; les évaluations du COT ont donc été considérées comme des critères appropriés. Une limite possible est qu’aucun questionnaire validé n’était disponible pour évaluer les symptômes chez les patients cUTI. Le PSAQ, basé sur un questionnaire validé pour les infections urinaires non compliquées , a pu détecter une amélioration symptomatique. Le choix du doripénème en tant que comparateur était basé sur son efficacité en TIUI , son activité attendue contre les agents pathogènes résistants à la ceftazidime, son calendrier d’administration, et son calendrier d’administration. utilisation recommandée dans les infections urinaires sévères , ainsi que sa disponibilité; D’autres carbapénèmes n’ont pas été approuvés pour les ICTU dans toutes les régions étudiées. Le doripénème a été retiré en Europe en juillet pour des raisons liées à son efficacité et à son innocuité dans la pneumonie nosocomiale, mais il reste disponible pour le traitement des IUTI aux États-Unis. Bien que l’efficacité réduite chez les patients insuffisants rénaux ne soit pas évidente dans RECAPTURE, il est important de noter que le protocole d’ajustement de la dose rénale ceftazidime-avibactam diffère de celui de la FDA En résumé, le profil microbiologique des pathogènes isolés dans RECAPTURE illustre la nécessité des antimicrobiens alternatifs efficaces: presque% étaient ceftazidime-nonsusceptible L’efficacité de la ceftazidime-avibactam dans RÉCUPÉRATION et Reprise, y compris contre les agents pathogènes de la ceftazidime nonsusceptible, met en évidence sa valeur clinique potentielle comme traitement d’épargne carbapénèmes dans ce contexte in vitro et in vivo suggèrent que la ceftazidime-avibactam est également susceptible d’être efficace contre les infections producteurs de rbapenemase [,,,]

Remarques

Remerciements Les auteurs remercient tous les investigateurs et les patients impliqués dans ce programme d’essais cliniques. Nous remercions Bob McLaughlin pour son expertise dans la fourniture d’analyses de typage de séquence Multilocus et de séquençage de génomes entiers qui ont contribué à la compréhension des patients avec persistance et persistance Faye Gould et Mark Waterlow de Prime Medica Ltd, Knutsford, Cheshire, Royaume-Uni, financé par AstraZenecaAuthor Contributions Concept d’étude et de conception: FMW, PN, JA, XH, GGS, et LBG Acquisition, analyse ou interprétation des données: FMW, JDS, PN, JA, XH, KY et LBG Rédaction du manuscrit: PN, JA, XH, GGS et LBG Révision critique du manuscrit pour un contenu intellectuel important: Tous les auteurs Analyse statistique: JA, XH et LBG Assistance administrative, technique ou matérielle: étude PN, JA, XH, KY et LBG supervision: FMW, JDS et LBG Tous les auteurs ont eu un accès complet à toutes les données d’essai et assument la responsabilité de l’intégrité des données et de l’exactitude de l’analyse des données. Soutien financier Ce travail a été soutenu par AstraZeneca et Actavis plc Ceftazidime-avibactam AstraZeneca et Actavis plc, une filiale d’Allergan IncPotential conflits d’intérêts PN, JA, GGS et XH sont des employés d’AstraZeneca LBG est un ancien employé d’AstraZeneca KY est un ancien contractant pour AstraZeneca FMW est un employé de Justus-Liebig-University, Giessen, Allemagne, qui a reçu un financement institutionnel pour la conduite de l’étude Il est membre du Centre allemand de recherche sur l’infection Giessen – Marburg – Langen JDS est un employé du Detroit Medical Center, Detroit, Michigan, qui a reçu un financement institutionnel pour la conduite de l’étude Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels. Les conflits d’intérêts que les éditeurs jugent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués