Biomarqueurs des lésions cérébrales et de l’inflammation dans la méningite tuberculeuse pédiatrique

La TBM entraîne la mort ou l’invalidité chez la moitié des personnes touchées Les outils pour évaluer la gravité et prédire les résultats manquent Les biomarqueurs neurospécifiques pourraient servir de marqueurs de la sévérité et de l’évolution des lésions cérébrales, mais n’ont pas été largement explorés en TBM. neuromarqueurs de lésions et inflammation dans TBM pédiatrique et leur association avec les résultatsMéthodesBlood et liquide céphalorachidien CSF des enfants avec TBM et hydrocéphalie prises à l’admission et au cours des semaines ont été analysés pour les neuromarqueurs SB, NSE neurone spécifique et GFAP protéine acide gliale fibrillaire, en plus à de multiples marqueurs inflammatoires Les résultats ont été comparés avec les groupes témoins: patients avec un filum gras anormal filum terminale de la moelle épinière; et la tuberculose pulmonaire PTB Imaging a été réalisée à l’admission et au cours des semaines. Le résultat a été évalué au mois. Résultats Les données ont été recueillies auprès de patients atteints de TBM; âge médian, [min-max -] années, témoins de filum gras âge médian, [min-max -] années et témoins PTB âge médian, [min-max -] années Sept cas% sont décédés et% avaient un handicap Neuromarqueurs et marqueurs inflammatoires La concentration initiale et la concentration la plus élevée dans la semaine de SB et NSE étaient associées à de mauvais résultats, tout comme la plus forte concentration globale et un profil croissant dans le temps dans les SB, NSE et GFAP combinés. Les infarctus cérébraux étaient associés à des concentrations globales de neuromarqueurs plus élevées et à un profil croissant au fil du temps. Les tuberculomes étaient associés à des concentrations élevées d’interleukine IL p, de protéine inductible à l’interféron et de protéines chimioattractives monocytaires, tandis que les concentrations de neuromarqueurs étaient plus élevées. les infarctus étaient associés à un facteur de nécrose tumorale α élevé, à la protéine inflammatoire macrophagique α, à l’IL- et à l’IL-Conclusion Les neuromarqueurs sCSF sont des biomarqueurs prometteurs de la gravité des blessures et sont prédictifs de la mortalité Une tendance croissante suggérait une lésion cérébrale continue, même si les marqueurs d’inflammation diminuaient avec le traitement. Ces résultats pourraient offrir un nouvel aperçu de la physiopathologie du TBM

Méningite tuberculeuse pédiatrique, biomarqueurs, SB, NSE, GFAPTuberculeuse La TBM est une forme sévère de tuberculose cérébrale entraînant des taux élevés de mortalité et d’invalidité chez les enfants La lésion des tissus cérébraux qui en résulte est un déterminant important des mauvais résultats et est considérée comme une conséquence de la réponse immunitaire de l’hôte Le processus inflammatoire prolifique entraîne une exsudation subarachnoïde et une atteinte vasculaire étendues basales, avec compression externe, vasospasme et endovasculite. De plus, il obstrue souvent le flux du liquide céphalo-rachidien LCS, provoquant une hydrocéphalie précipitante. déjà diminué le débit sanguin cérébral et augmente le risque d’ischémie cérébrale et d’infarctus La quantification du degré de lésion cérébrale est inexacte: la gravité de la maladie est couramment évaluée par des résultats cliniques et radiologiques Cependant, ceux-ci ont une utilité limitée; plusieurs facteurs réversibles et irréversibles influencent l’état clinique et les résultats d’imagerie se manifestent habituellement une fois que le dommage est déjà permanent. Les outils avancés pour évaluer la gravité et le pronostic des lésions cérébrales font défaut Les marqueurs inflammatoires ont été étudiés dans les TBM ; cependant, l’étendue de l’inflammation détectée par ces marqueurs peut ne pas être corrélée avec l’étendue de la lésion du tissu cérébral. Les marqueurs directs des lésions du tissu cérébral sont élevés dans la TBM mais n’ont pas été examinés en détail ou en association avec des marqueurs d’inflammation. de lésions neurologiques pourraient servir de biomarqueurs pour évaluer la gravité des blessures, surveiller la résolution ou la détérioration de la maladie, traiter directement, pronostiquer, et en tant que points de substitution pour aider à développer de nouveaux traitements sur des pathologies du système nerveux central. accident vasculaire cérébral, hémorragie et maladie dégénérative a identifié des relations significatives entre lésion cérébrale et / ou résultat clinique médiocre et des concentrations élevées d’enolase spécifique aux neurones NSE un marqueur de lésion neuronale, SB, et GFAP protéine acide fibrillaire gliale deux marqueurs de la lésion astrogliale Compte tenu de leur promesse dans d’autres formes de lésions cérébrales, nous avons examiné la concentrations et profils temporaux de ces marqueurs de lésion tissulaire neurologique dans le sérum et dans le LCR lombaire et ventriculaire par rapport aux témoins Ils ont été combinés avec des marqueurs de l’inflammation, et examinés en association avec les résultats cliniques et radiologiques chez les enfants atteints de TBM

Méthodes

Cette étude a été approuvée par l’Institutional Review Board de l’Université de Cape Town HREC / Consentement éclairé a été obtenu auprès des parents / tuteurs de tous les participants

Cohorte de patients

Sur une période d’octobre à août, les participants à l’étude de la Croix-Rouge War Memorial Children’s Hospital, Cape Town, ont été inclus dans cette étude prospective. Les cas TBM comprenaient des enfants admis pour TBM défini ou probable selon une définition de cas publiée. Tous les cas ont été traités avec le schéma antimicrobien standard et la prednisone adjuvante Hydrocéphalie a été traitée selon un protocole publié Les données démographiques et cliniques ont été recueillies comme décrit précédemment [ ] Résultats cliniques selon l’échelle de la catégorie de performance cérébrale pédiatrique PCPS mauvais résultat [PPCP -: invalidité grave ou décès]; bon résultat [PCPS -: incapacité normale à légère / modérée] et mortalité mensuelle enregistrées Des données radiologiques ont été recueillies lors de l’admission et du suivi tomodensitométrie tomodensitométrie cérébrale, imagerie par résonance magnétique IRM du cerveau et de la colonne vertébrale et résonance magnétique angiographie des vaisseaux cérébraux Les patients témoins incluaient les enfants admis en chirurgie élective pour un filum terminale de la moelle épinière une anomalie congénitale non associée à une lésion neurologique ou une inflammation, et les enfants cliniquement diagnostiqués et traités pour TB pulmonaire PTB

Collecte d’échantillons

Les échantillons provenant des cas comprenaient le liquide céphalorachidien lombaire, le liquide céphalorachidien ventriculaire des ventricules latéraux et le sérum prélevé en même temps que les procédures cliniquement indiquées à l’admission et une fois par semaine pendant une semaine. la dure-mère a été ouverte Le sang des contrôles PTB a été prélevé avant le début du traitement ou dans les heures qui ont suivi. Les échantillons ont été conservés à-° C pour l’analyse par lots. Marburg, Allemagne et GFAP Merck Millipore selon les instructions du fabricant Interleukin IL β, antagoniste des récepteurs IL- RA, IL-, IL-, IL-p, facteur de nécrose tumorale alpha TNF-α, interféron gamma IFN-γ, IL-, croissance- l’oncogène réglementé GRO, la protéine chimioattractive monocytaire MCP-, la protéine inductible par l’interféron IP-, la protéine inflammatoire des macrophages α MIP-α, l’endothélium vasculaire facteur de croissance VEGF, et régulé lors de l’activation, les protéines normales exprimées et sécrétées RANTES ont été analysées sur la plateforme Bio-Plex Bio-Rad Laboratories, Hercules, Californie, en utilisant des kits Milliplex personnalisés Millipore, St Charles, Missouri, selon le fabricant instructions Les échantillons ont été exclus lorsqu’ils ont été pris dans les heures qui ont suivi les procédures neurochirurgicales, n’ont pas été immédiatement réfrigérés ou traités dans les heures qui ont suivi la collecte, ou ont présenté une hémolyse ou une xanthochromie.

Données d’imagerie

Comme indiqué dans les données supplémentaires, hydrocéphalie a été définie comme de légères cornes temporales visibles, arrondi du troisième ventricule [V], modérée tous les ventricules dilatés, ou au moins triventriculaire en cas d’obstruction de l’aqueduc, pas de transfert de liquide transpendymaire, ou sévèrement dilatée Les infarctus ont été enregistrés comme unilatéraux ou bilatéraux, et leur taille a été classée comme unique lacunaire, multiples / grands infarctus multiples ou de grande branche, et grand territoire englobant l’artère cérébrale moyenne MCA, l’artère cérébrale antérieure ACA, territoires de l’artère cérébrale postérieure PCA Tuberculomes ont été classés par numéro unique ou multiple lorsque & gt; Les scans ont été évalués par des évaluateurs aveugles au résultat du patient

L’analyse des données

Les concentrations de neuromarqueurs des cas de TBM ont été comparées aux témoins en utilisant le test U de Mann-Whitney avec un ajustement de la valeur de Holm P. L’association entre l’admission initiale ou la semaine où aucune donnée d’admission n’était disponible. La corrélation entre les marqueurs neuro- et inflammatoires et le glucose, le chlorure, les protéines et le nombre de globules blancs du LCR a été examinée en utilisant la corrélation de Spearman. En utilisant le test de Kruskal-Wallis, les résultats à l’admission CT Les données radiologiques ont été analysées en association avec les concentrations initiales de marqueurs neuro- et inflammatoires du LCR. De plus, les caractéristiques radiologiques globales d’admission et de tomodensitométrie / IRM de suivi ont été examinées en association avec les concentrations globales les plus élevées de marqueurs neuro- et inflammatoires. concentrations de neuromarqueurs entre l’admission et la semaine ΔSB, ΔNSE, ΔGFAP en tant qu’indicateur de changement précoce Analyse du résultat centrée sur les neuromarqueurs: Analyse univariée: La relation entre les concentrations de neuromarqueurs et les résultats a été examinée à l’aide du test U de Mann-Whitney. examiné pour contrôler les limites de chaque indice individuelPCA: scores z combinant tous les neuromarqueurs Z-Neuro ou tous les marqueurs inflammatoires Z-Inflammatoire pour chaque patient ont été dérivées comme une approximation statistique d’un seul indice de lésion neurologique ou d’inflammation; Analyse de ROC: Les courbes ROC ont été construites pour identifier les seuils des SB, NSE et GFAP les plus élevés, ainsi que ΔSB, ΔNSE. Les modèles de régression logistique pour un mauvais résultat ont été construits pour ΔZ-Neuro, ΔSB, ΔNSE et ΔGFAP car ces indices ont démontré la plus forte association de résultats sur l’analyse univariée. Les covariables ont été tirées des caractéristiques d’admission et radiologiques, qui étaient significativement associés aux résultats cliniques

RÉSULTATS

Quarante-quatre cas TBM âge médian, [min-max -] ans ont été inscrits Tableau Le rendement de positivité de la culture était de%, et aucune résistance aux médicaments n’a été signalée Hydrocéphalie non transmissible en% des patients Trente-deux patients% ont eu un bon résultat clinique. patients décédés% infarctus ont été rapportés en% des patients, tuberculomes en%, et la pathologie spinale en% Tableau 11 contrôles de filum gras âge médian, [min-max -] années et contrôles PTB âge médian, [min-max -] ans ont été inscrits et étaient similaires aux cas de distribution selon l’âge et le sexe Les témoins de PTB ont été traités selon le régime médical standard

Tableau Caractéristiques démographiques et cliniques Caractéristique Valeur Cas TBM Caractéristiques démographiques Age, y, médiane min-max – – – & gt; Sexe masculin Admission caractéristiques MRC TBM mise en scène à l’admission Symptôme durée, d, médiane min-max – Vomissements Maux de tête n = a Fièvre Saisies Neurologie focaleb Altération du niveau de conscience Méninguisage Renflement de la fontanelle n = c Infection VIH n = d Diagnostic CSF TB culture ou AFB positif n = e Résultat Bon résultat cliniquef Résultats cliniques médiocres Mortalitéh Contrôles Âge, y, médiane min-max Contrôles des filaments gras – Contrôles de la tuberculose pulmonaire – Sexe masculin Contrôles des filaments gras Contrôle de la TB pulmonaire Caractéristique Valeur Cas TBM Caractéristiques démographiques Âge, y, médiane min-max – – – & gt; Sexe masculin Admission caractéristiques MRC TBM mise en scène à l’admission Symptôme durée, d, médiane min-max – Vomissements Maux de tête n = a Fièvre Saisies Neurologie focaleb Altération du niveau de conscience Méninguisage Renflement de la fontanelle n = c Infection VIH n = d Diagnostic CSF TB culture ou AFB positif n = e Résultat Bon résultat cliniquef Résultats cliniques médiocres Mortalitéh Contrôles Âge, y, médiane min-max Contrôles des filaments gras – Lutte antituberculeuse – Sexe masculin Contrôles des filaments gras Contrôles de la TB pulmonaire Les données sont présentées en tant que non sauf indication contraireAbbreviations: AFB, acid-fast les bacilles; LCR, liquide céphalo-rachidien; VIH, virus de l’immunodéficience humaine; MRC, British Medical Research Council; Tuberculose, tuberculose; TBM, méningite tuberculeusePreverbal enfants & lt; La neurologie focale incluait l’aphasie, l’absence de réponse pupillaire, la paralysie, les paralysies des nerfs crâniens et la parésie. Pour les enfants avec des fontanelles ouvertes. Seuls les patients avaient un test VIH. Seuls les patients recevaient un diagnostic de la tuberculose, chez les patients. L’échelle de la catégorie de performance cérébrale chez les enfants était insuffisante. PCPS -: déficience normale à légère / modéréePCPS -: invalidité grave et décès – Quatre de ces patients sont décédés dans les jours suivant l’admission à l’hôpital.

Tableau récapitulatif des caractéristiques radiologiques Radiologie générale Caractéristiques Admission CT n = suivi CT / MRIn = Hydrocéphalie présente a Gravité Légère Modérée Grave Amélioration basale b Infarctus unilatérale Bilatérale Infarctus petite Taille Modérée Grande pathologie MRA détectée … c Tuberculome présent d Célibataire Multiple Pathologie vertébrale présent Arachnoïdite spinale et / ou exsudat … Tuberculose spinale … Radiologie Traits Admission CT n = Suivi CT / MRIn = Hydrocéphalie présente a Gravité Légère Modérée Grave Amélioration basale b Infarctus unilatérale Bilatérale Infarctus Taille Petite Modérée Grande pathologie MRA détectée … c Tuberculome présent d Multiple unique Pathologie rachidienne présente Arachnoïdite rachidienne et / ou exsudat … Tuberculose vertébrale … Les données sont présentées en% Non Fréquence des caractéristiques radiologiques rapportées lors des examens tomodensitométriques d’admission et de suivi: les patients ont eu une imagerie de suivi pendant leur séjour hospitalier. comprend les tomodensitogrammes des patients décédés dans les jours suivant l’admission et l’IRM des patients dans les ± jours suivant l’admission; le patient avait une IRM de suivi à moisAbbreviations: CT, tomodensitométrie; MRA, angiographie par résonance magnétique; IRM, imagerie par résonance magnétique aHydrocephalus a été traitée avec des drains ventriculaires externes ou shunts ventriculopéritonéaux chez tous les patients qui sont décédés tôt. Trente-huit des patients avec suivi IRM ont reçu contrastcMRA a été réalisée chez les patients semaines après que cette imagerie a été un ajout tardif à l’étude protocoldFollow- les tomodensitogrammes de tête des patients décédés n’étaient pas améliorés par contraste; Les données sur les marqueurs neurologiques et inflammatoires du LCR étaient plus élevées chez les cas que chez les témoins, mais Les concentrations globales de marqueurs neurologiques et inflammatoires dans le LCR sont restées supérieures à celles des témoins pendant des semaines. Les concentrations globales de neuromarqueurs étaient plus élevées dans le LCR lombaire que dans le LCR lombaire, alors que les concentrations de marqueurs inflammatoires étaient plus grandes dans le LCR lombaire que ventriculaire. et

Figure View largeDownload slideNeuromarker concentrations pour les cas dans le temps Concentrations ng / ml pour les neuromarqueurs SB, NSE et GFAP dans CSF ventriculaire, CSF lombaire et le sérum sont tracés de l’admission à la semaine pour tous les cas TBM échantillons ventriculaires de la semaine représentent seulement les patients – les concentrations élevées appartenaient Les concentrations plasmatiques de filament gras et de tuberculose pulmonaire sont également montrées. Les concentrations de neuromarker pour les cas dans le temps Concentrations ng / ml pour les neuromarqueurs SB, NSE et GFAP chez les patients qui ont échoué à un traitement médical pour leur hydrocéphalie et ont nécessité un shunt ventriculo-péritonéal. Le CSF ventriculaire, le LCR lombaire et le sérum sont reportés de l’admission à la semaine pour tous les cas TBM Les échantillons ventriculaires de la semaine ne représentent que les patients – les concentrations élevées appartiennent à un patient ayant échoué à un traitement médical pour hydrocéphalie et nécessitant un shunt ventriculo-péritonéal. filum et tuberculose pulmonaire p Les contrôles de la TB sont également indiqués. Les concentrations de neuromarqueurs n’étaient pas significativement associées aux caractéristiques démographiques ou d’admission des patients. Seule la GFAP lombaire était significativement plus élevée chez les patients qui étaient positifs à la culture P & lt; Les marqueurs neuro- et inflammatoires n’étaient pas significativement associés au glucose, au chlorure, aux protéines ou au nombre de globules blancs du LCR

Association avec la radiologie

Admission CT Scan

Les concentrations les plus élevées de GFAP lombaire et de SB étaient plus élevées dans l’hydrocéphalie modérée à sévère que dans l’hydrocéphalie douce P & lt; et P =, respectivement; Figure Les concentrations ventriculaires de TNF-α et d’IFN-γ étaient plus élevées chez les patients présentant une légère augmentation P = et P = respectivement, respectivement aucun infarctus sur leurs examens d’admission P = et P =, respectivement

Figure Vue largeDownload slideAssociation entre la radiologie globale et les concentrations de neuromarqueurs Ces diagrammes en boîte et en moustaches montrent la médiane, la gamme interquartile et la plage du panel de concentrations de neuromarqueurs le plus élevé: liquide céphalo-rachidien lombaire et ventriculaire et le changement entre l’admission et la semaine. seulement; une valeur positive indique une augmentation au fil du temps des diverses caractéristiques radiologiques enregistrées lors de l’admission et des examens de suivi à l’hôpital tomographie par ordinateur et imagerie par résonance magnétique. Les résultats statistiquement significatifs sont indiqués par un crochet et un dichotomique. Légère et modérée / sévère Il y avait très peu de patients atteints d’hydrocéphalie bénigne. Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; HCP, hydrocéphalie; NSE, enolase neuronaleFigure View largeTélécharger une diapositiveAssociation entre la radiologie globale et les concentrations de neuromarqueurs Ces diagrammes en boîte et en moustaches montrent la médiane, la gamme interquartile et la plage du panel de concentrations de neuromarqueurs le plus élevé: liquide céphalorachidien lombaire et ventriculaire [LCR] et changement entre admission et panneau de la semaine: CSF lombaire seulement; une valeur positive indique une augmentation au fil du temps des diverses caractéristiques radiologiques enregistrées lors de l’admission et des examens de suivi à l’hôpital tomographie par ordinateur et imagerie par résonance magnétique. Les résultats statistiquement significatifs sont indiqués par un crochet et un dichotomique. Légère et modérée / sévère Il y avait très peu de patients atteints d’hydrocéphalie bénigne. Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; HCP, hydrocéphalie; NSE, énolase spécifique des neurones

Radiologie générale

Les GFAP et NSE lombaires les plus élevés étaient associés à de multiples P = et P & lt; , respectivement et de grands infarctus comparés aux petits P & lt; et P =, respectivement; Figure Les GFAP et NSE ventriculaires les plus élevés ont été positivement associés aux plus grands infarctus P = et P = respectivement, les concentrations de GFAP lombaire et NSE ont augmenté de l’admission à la semaine chez les patients avec infarctus P = et P =, respectivement avec de grands infarctus par rapport au petit P = et P =, respectivement De même, les concentrations de SB augmentaient chez les patients avec des infarctus plus gros. P = Les GFAP lombaires et ventriculaires les plus élevés étaient associés à de multiples tuberculomes P = et P = respectivement Aucune association n’était démontrée entre les neuromarqueurs et les maladies spinales. CSF IL-p P =, IP- P & lt; , et MCP-P = infarctus bilatéraux ont été positivement associés à la plus forte CSF lombaire et ventriculaire TNF-α P = et P =, respectivement, MIP-α P = et P & lt; , respectivement, et IL-P = et P =, respectivement et IL-ventriculaire CSF seulement, P = concentrations Figure test multiple n’a pas été contrôlé pour

Figure Vue largeDownload slideAssociation entre la radiologie générale et les concentrations de marqueurs inflammatoires Ces diagrammes montrent la plage médiane, interquartile et la gamme des concentrations les plus élevées de marqueurs inflammatoires dans le liquide céphalo-rachidien lombaire et ventriculaire pour différentes caractéristiques radiologiques enregistrées à l’admission et à l’hôpital. Les résultats statistiquement significatifs sont indiqués par un crochet * Chaque ligne représente les données pour les cytokines individuelles interleukine [IL] p, la protéine inductible à l’interféron [IP-], la protéine chimioattractive monocytaire [MCP- ], le facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α], la protéine inflammatoire des macrophages -alpha [MIP-α], IL-, et IL- en présence de tuberculomes parenchymateux ou du panneau inférieur de l’infarctusFigure Voir grandDownload slideAssociation entre la radiologie générale et le marqueur inflammatoire concentrations Ces boîtes et moustaches montrent la ian, gamme interquartile, et gamme des plus hautes concentrations de marqueur inflammatoire dans le liquide céphalo-rachidien lombaire et ventriculaire CSF pour diverses caractéristiques radiologiques enregistrées à travers l’admission et les examens de suivi à l’hôpital tomographie par ordinateur et imagerie par résonance magnétique statistiquement significatives * Chaque rangée représente les données pour les cytokines individuelles interleukine [IL] p, protéine inductible à l’interféron [IP-], protéine chimioattractive monocytaire [MCP-], facteur de nécrose tumorale alpha [TNF-α], protéine inflammatoire macrophagique -alpha [ MIP-α], IL-, et IL- en présence de tuberculomes du parenchyme supérieur ou du panneau inférieur de l’infarctus

Association avec résultat

Analyse univariée

Les concentrations les plus élevées de SB lombaire enregistrées dans la semaine et dans l’ensemble étaient associées aux résultats aux mois P = et P =, respectivement, et une tendance à la hausse était significativement prédictive de la mortalité et des résultats mensuels P & lt; et P =, respectivement Figure Initiale et la plus élevée dans les concentrations SB hebdomadaires ventriculaires ont été associés à la mortalité P = et P =, respectivement et -moyen résultat P = et P =, et le plus élevé globalement avec mortalité P = Plus haut NSE lombaire globalement et une tendance croissante étaient prédictifs de mortalité P = et P =, respectivement et -moyen résultat P = et P =, respectivement Tous les indices NSE ventriculaires étaient de forts prédicteurs de mortalité et de -moyen résultat P ≤ Plus haut GFAP lombaire globalement et une tendance croissante étaient associés à la mortalité P = et P =, respectivement GFAP ventriculaire n’était pas un prédicteur de la mortalité ou de l’issue

Figure Vue largeDownload slideAnalyse multivariée entre les résultats et les indices de neuromarqueurs Ces courbes montrent la médiane, la gamme interquartile et la gamme des différents indices de neuromarqueurs. Concentration initiale / d’admission, concentration la plus élevée en semaine, concentration la plus élevée pendant l’hospitalisation et changement entre semaine et admission en association avec le panel du haut du tableau de mortalité et le tableau de résultats cliniques dichotomisés, échelle de la catégorie de performance cérébrale pédiatrique [PCPS] -: incapacité normale à légère / modérée = bon résultat; PPCP -: invalidité grave ou décès = mauvais résultat Les résultats statistiquement significatifs sont indiqués par un crochet * Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; Ces diagrammes en boîte et en moustaches montrent la médiane, la gamme interquartile et la gamme des différents indices de neuromarqueurs, la concentration initiale / d’admission, la concentration la plus élevée en semaine, la concentration la plus élevée pendant l’hospitalisation et le nombre de marqueurs neuromarqueurs. changement entre la semaine et l’admission en association avec le panel de mortalité supérieur et le tableau de résultats cliniques dichotomisés, échelle de performance cérébrale pédiatrique [PCPS] -: incapacité normale à légère / modérée = bon résultat; PPCP -: invalidité grave ou décès = mauvais résultat Les résultats statistiquement significatifs sont indiqués par un crochet * Abréviations: LCR, liquide céphalo-rachidien; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; NSE, énolase spécifique des neurones

Analyse PCA

Les courbes PCA du profil temporel des neuromarqueurs combinés Z-Neuro ont montré que les concentrations de neuromarqueurs dans le LCR lombaire diminuaient avec le temps chez les patients survivants, mais augmentaient chez ceux qui mouraient. Figure A Pour les neuromarqueurs du LCR lombaire, PC PC expliquait le% de variabilité dans le données au fil du temps; dans le LCR ventriculaire, PC PC expliqué% Pour les marqueurs inflammatoires combinés Z-inflammatoires, les patients décédés ont suivi une trajectoire descendante similaire à ceux qui ont survécu à la figure B; % de la variabilité a été décrite par les premiers PC dans le LCR lombaire et le% dans le LCR ventriculaire

Figure Vue largeDownload slidePCA: Profil temporel des neuromarqueurs combinés dans la ponction lombaire Echantillons CSF du liquide céphalorachidien LP Ces tracés PCA à analyse en composantes principales représentent les scores z des marqueurs combinés A et des marqueurs inflammatoires combinés B du LCR lombaire pendant la durée de l’échantillonnage. Chaque cercle représente le score z du patient à ce moment Les axes représentent le composant principal PC, le composant principal PC et le temps A, Les patients décédés indiqués par des cercles reliés par des lignes avaient des tendances neuromarqueurs croissantes, tandis que les survivants présentaient une diminution des concentrations au fil du temps. B, Globalement, les patients qui meurent indiqués par des cercles ont eu une tendance à la baisse des marqueurs inflammatoires, similaire aux survivants Abréviation: TBM, méningite tuberculeuseFigure View largeTélécharger slidePCA intrigue: profil temporel des neuromarqueurs combinés dans la ponction lombaire LP liquide céphalorachidien Echantillons LCR Ces principaux -dimensional analyseur de composant les courbes PCA représentent les scores z pour les marqueurs combinés A et les marqueurs inflammatoires combinés B dans le LCR lombaire pendant la durée de l’échantillonnage à la semaine Chaque cercle représente le score z du patient à ce moment Les axes représentent la composante principale PC, la composante principale PC et A, les patients qui sont morts indiqués par des cercles ont eu des tendances neuromarker croissantes, tandis que les survivants ont montré une diminution des concentrations au fil du temps. TBM, méningite tuberculeuse

Analyse ROC

Une augmentation des concentrations de neuromarqueurs de l’admission à la mortalité prédite par semaine avec la meilleure combinaison de sensibilité et de spécificité Tableau; en particulier, ΔSB aussi peu que μg / L avait% de sensibilité et% de spécificité pour prédire la mortalité ROCs n’ont pas été construits pour les marqueurs inflammatoires en raison de la mauvaise association des résultats

Table Receiver Caractéristique de fonctionnement et analyse des résultats Neuromarker Threshold Sensitivity,% Spécificité,% AUC% CI Mortality SB & gt; μg / L – NSE & gt; μg / L – GFAP & gt; μg / L – ΔSB & gt; μg / L – ΔNSE & gt; μg / L – ΔGFAP & gt; μg / L – Morbidité SB & gt; μg / L – NSE & gt; μg / L – GFAP & gt; μg / L – ΔSB & gt; μg / L – ΔNSE & gt; μg / L – ΔGFAP & gt; μg / L – Seuil de sensibilité au neuromarqueur,% de spécificité,% AUC% CI Mortalité SB & gt; μg / L – NSE & gt; μg / L – GFAP & gt; μg / L – ΔSB & gt; μg / L – ΔNSE & gt; μg / L – ΔGFAP & gt; μg / L – Morbidité SB & gt; μg / L – NSE & gt; μg / L – GFAP & gt; μg / L – ΔSB & gt; μg / L – ΔNSE & gt; μg / L – ΔGFAP & gt; μg / L – Le tableau montre les concentrations de SB, NSE et GFAP et augmente leurs concentrations au cours des premières semaines Δ, ce qui prédit la mortalité et la morbidité résultat clinique dichotomisé aux mois avec la meilleure combinaison de sensibilité et de spécificitéAbbreviations: AUC, zone sous la courbe; CI, intervalle de confiance; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; NSE, enolase spécifique aux neuronesView Large

Analyse multivariée

Une augmentation entre l’admission et la semaine dans SB, NSE, GFAP et Z-Neuro ont toutes démontré des associations avec la mort dans plusieurs modèles de régression logistique Tableau Les chances de décès étaient plus grandes avec une augmentation unitaire de Z-Neuro Δ% CI, -; P = et fois plus grande augmentation par unité de ΔSB% CI, -, P = Les patients avec une augmentation de ΔNSE et ΔGFAP avaient seulement des chances légèrement plus élevées de décès% CI, -; P = et% CI, -; Les stades de la mise en scène du British Medical Research Council, la durée des symptômes, l’âge, le sexe, l’état du virus de l’immunodéficience humaine, la fièvre, les convulsions, la positivité de la culture, la sévérité de l’hydrocéphalie et les tuberculomes ont pu être ajoutés. Seuls les inclusions de crises et de tuberculomes ont modifié les résultats de ces modèles. Tableau Certains des modèles multivariés étaient également prédictifs d’un résultat clinique dichotomique après des mois; les chances d’un mauvais pronostic étaient des augmentations par unité d’augmentation de Z-Neuro Δ% CI, -, P =, et seulement légèrement plus élevées chez les patients avec une augmentation de ΔNSE% CI, -, P = Ces relations n’étaient pas affectées par caractéristiques cliniques, d’admission ou radiologiques

Tableau Analyse multivariée des résultats Variable Résultat Odds Ratio% CI P Valeur Z-Neuroa Δ Mortalité – Avec covariable de saisie ajouté au modèle Mortalité – -mo résultat clinique – ΔSB Mortalité – -mo résultat clinique – ΔNSE Mortalité – -mo résultat clinique – ΔGFAP Mortalité – Avec les crises ajoutées en tant que covariable à modéliser – Avec les tuberculomes ajoutés en tant que covariable – Résultat clinique – Variable Résultat Cotes Ratio% CI P Valeur Z-Neuroa Δ Mortalité – Avec la covariable de saisie ajoutée au modèle Mortalité – -mo résultat clinique – ΔSB Mortalité – -mo résultat clinique – ΔNSE Mortalité – -mo résultat clinique – ΔGFAP Mortalité – Avec les crises ajoutées comme une covariable à modéliser – Avec les tuberculomes ajoutés comme une covariable – -mo résultat clinique – Abréviations: Δ, changement de l’admission à la semaine conc entrées; CI, intervalle de confiance; GFAP, protéine acide fibrillaire gliale; NSE, enolaseaZ-Neuro spécifique aux neurones représente un score z combiné pour tous les neuromarqueursView Large

DISCUSSION

Cette étude a démontré l’élévation prolongée des CSF, NSE et GFAP du CSF et leur association avec des résultats médiocres, en particulier lorsqu’ils ont augmenté avec le temps. Ces marqueurs peuvent aider à élucider les causes de lésion progressive chez ces patients. Ni les marqueurs neuro- sérum, suggérant que le sérum reflète peu de la lésion du SNC, et que la réponse immunitaire est compartimentée au site de la maladie. Les marqueurs inflammatoires élevés du LCR ont diminué chez tous les patients, quel que soit le résultat

Élévations de biomarqueurs dans les cas de TBM

Les concentrations les plus élevées de neuromarqueurs du LCR ont été observées dans le LCR ventriculaire, en cohérence avec leur origine cérébrale. Les concentrations lombaires inférieures étaient probablement dues à la dégradation par les protéinases lorsque le LCR descend le gradient rostrocaudal de l’axe cerveau-épine. Le CSF lombaire, probablement parce qu’une grande partie du processus inflammatoire se produit dans l’espace sous-arachnoïdien et parce que% des patients ont également eu une maladie rachidienne. Ces différences sont importantes pour interpréter les résultats de différents compartiments, en particulier lorsque les résultats du LCR lombaire sont rapportés sans imagerie rachidienne concomitante. les seuils pour les biomarqueurs sont difficiles; Les concentrations sériques de neuromarqueurs étaient faibles Divers facteurs peuvent déterminer la concentration des protéines cérébrales dérivées dans le sang, y compris leur concentration intrathécale, leur réponse à la pathologie, leur diffusion. à travers la barrière hémato-encéphalique et sanguine-LCR, et la demi-vie dans le sang SB, NSE, et GFAP sont détectables dans le sang tôt après une lésion cérébrale traumatique ou un AVC ; Par conséquent, les concentrations sériques ne reflètent vraisemblablement qu’une fraction des concentrations de liquide céphalo-rachidien et le moment de l’échantillonnage par rapport au début de la lésion est important, mais difficile à identifier dans un état chronique comme TBM où la lésion peut également ne pas être un événement unique Des épisodes d’ischémie et des pics de concentrations sériques peuvent donc avoir été manqués, en particulier si les patients ont présenté tardivement.

Association avec la radiologie

Les concentrations de neuromarqueurs ne sont pas associées à une maladie rachidienne, probablement parce que les neuromarqueurs d’origine spinale peuvent être masqués par de plus grandes concentrations cérébrales. L’association entre la sévérité de l’hydrocéphalie et les fortes concentrations de GFAP et SB suggère que ces marqueurs peuvent être sensibles aux blessures transitoires. L’absence de différences significatives dans les concentrations les plus élevées de neuromarqueurs entre les patients avec et sans infarctus peut refléter le fait que% des patients avec infarctus avaient seulement de petites lésions. les concentrations de neuromarqueurs étaient plus grandes avec les grands infarctus; Étant donné que les infarctus détectés à l’imagerie sont déjà établis, le suivi de ces biomarqueurs pourrait mettre en évidence les patients à haut risque de détérioration avant que des événements irréversibles surviennent et augmenter la surveillance et les mesures de soutien, y compris l’oxygène Les neuromarqueurs pourraient compléter l’imagerie et d’autres mesures cliniques de la sévérité et de la progression de la maladie. Ils pourraient également nous aider à mieux comprendre le processus physiopathologique et la nature dynamique de la maladie. De plus, les marqueurs peuvent également servir de réponse à l’interventionL’association entre des concentrations initiales élevées de CSF IFN-γ et TNF-α ventriculaires avec un léger rehaussement et une absence d’infarctus à l’admission peut représenter les phases précoces du processus inflammatoire Dans cette cohorte, les tuberculomes et les infarctus étaient négativement corrélés et les tuberculomes étaient prédictifs de la survie alors que les infarctus prédisaient la mort Ceci peut représenter l’évolution de la maladie avec des tuberculomes représentant une phase précoce de la maladie qui évolue vers une maladie plus grave avec infarctus si le traitement est retardé. La physiopathologie sous-jacente conduisant au développement de tuberculomes est différente de celle conduisant à l’infarctus, comme le démontrent les profils cytokiniques différentiels. Une réponse localisée de T-aidée par IL-p et reflétée dans des concentrations élevées d’IP- et de MCP- peut favoriser la formation de tuberculomes. chimiokines élevées Le TNF-α, le MIP-α, l’IL- et l’IL- peuvent provoquer une infiltration et une inflammation cellulaires diffuses, contribuant ainsi à un infarctus plus étendu

Association avec résultat clinique

L’augmentation des concentrations de neuromarqueurs dans le LCR était la meilleure indication d’un mauvais pronostic, en particulier ΔSB, suggérant que la lésion cérébrale dans la TBM continue d’évoluer chez certains patients et conduit à des résultats médiocres malgré l’instauration d’un traitement antituberculeux et stéroïdien. chez les patients décédés, il est possible que ce soit moins une réponse immunitaire continue qui est responsable de la lésion cérébrale progressive associée à la TBM, et plus les processus pathologiques secondaires qui sont initiés par le processus inflammatoire et continuent à causer des lésions tissulaires. Ceci souligne le besoin non seulement de médicaments antituberculeux et immunomodulateurs, mais aussi d’une meilleure protection cérébrale. Des preuves supplémentaires de processus physiopathologiques spécifiques conduisant à une augmentation des neuromarqueurs sont nécessaires pour diriger la gestion du cerveau de façon appropriée. avec une ischémie cérébrale, si De nombreuses interventions comme un traitement plus agressif de la PIC, une augmentation de la tension artérielle et une oxygénation systémique supplémentaire peuvent améliorer l’oxygénation du cerveau. Des études en cours sur l’intervention pharmacologique dans d’autres formes de lésions cérébrales peuvent également s’appliquer à la méningite. Le profil dans le temps peut également être utile pour évaluer la réponse à de nouvelles interventions Les concentrations de neuromarqueurs du LCR ventriculaire semblent être plus prédictives que le LCR lombaire, probablement parce qu’elles site prédominant de blessure Dans le cadre de ressources limitées, l’évaluation de la blessure peut dépendre d’un seul marqueur; SB est prometteur – une augmentation entre l’admission et la semaine était associée à la gravité de l’infarctus et à une mortalité fortement prédite

LIMITES

La taille de l’échantillon était modeste et la tranche d’âge trop variable pour comparer adéquatement les cas avec les témoins appariés selon l’âge; Cependant, le rôle de l’âge dans les concentrations de biomarqueurs normatifs reste controversé et il n’y a pas d’indication claire sur la façon dont l’âge influence les valeurs normales. les patients se sont présentés à différents stades de l’évolution de la maladie et les concentrations maximales ont peut-être été dépassées. Les cytokines mesurées n’étaient pas associées à la gravité ou à l’évolution de la lésion; il se peut qu’une exploration impartiale telle que le profilage transcriptomique permettrait de mieux comprendre l’association entre la réponse immunitaire et le résultat. La complexité de l’ensemble de données a limité les outils statistiques pour examiner l’association des résultats et la correction pour les comparaisons multiples les marqueurs inflammatoires et la radiologie n’ont pas été étudiés en association avec la PCA, combinant plusieurs biomarqueurs au fil du temps, mais ne fournissant pas d’informations sur la biologie du processus pathologique; Cette étude visait à recueillir des données pilotes et à générer des hypothèses. Cette étude était limitée aux patients présentant une hydrocéphalie associée et les résultats non généralisables chez les patients sans hydrocéphalie comparant les concentrations de neuromarqueurs dans les cas TBM à un groupe témoin de patients non atteints de TB. être utiles pour discerner la spécificité de ces neuromarqueurs et la fourchette d’élévation pour le TBM Cela dépassait la portée de cette étude pilote et serait un ajout précieux à une étude de suivi.

CONCLUSIONS

Les neuromarqueurs dans le LCR des patients avec TBM donnent un aperçu de la lésion cérébrale et du pronostic. Ils peuvent aider à orienter les ressources limitées et agir comme marqueurs de remplacement pour l’efficacité des interventions novatrices. Des seuils de traitement ou de blessure doivent être établis pour les compartiments CSF ventriculaire et lombaire. pour examiner l’inflammation cérébrale et les blessures Le pic de l’inflammation se produit probablement tôt et diminue sur le traitement. Un examen plus approfondi des processus de lésion secondaire initiés par le processus inflammatoire est nécessaire

Données supplémentaires

Les documents supplémentaires sont disponibles sur Clinical Infectious Diseases en ligne. Les données fournies par les auteurs étant destinées au lecteur, les documents publiés ne sont pas copiés et relèvent de la seule responsabilité des auteurs. Les questions ou les commentaires doivent donc être adressés à l’auteur correspondant.

Remarques

Soutien financier Ce travail a été soutenu par le numéro de subvention du Wellcome Trust au Royaume-Uni RPotential conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit d’intérêt signalé Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits d’intérêts potentiels conflits que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de le manuscrit a été divulgué