Aspects cliniques de la résistance aux antiviraux du cytomégalovirus chez les receveurs de greffe d’organes pleins

Malgré les progrès dans la prophylaxie et le traitement aigu du cytomégalovirus CMV, il reste un pathogène important affectant les résultats cliniques à court et à long terme de la transplantation d’organes solides. L’émergence de la résistance au CMV chez un patient réduit l’efficacité clinique du traitement antiviral. décisions de prise en charge clinique, et dans certains cas entraîne la perte de l’allogreffe et / ou la mort du patient L’utilisation de la prophylaxie antivirale après la greffe est de plus en plus répandue avec peu d’expansion dans la gamme des antiviraux efficaces dans le traitement du CMV. facteurs de risque pour le développement de la résistance antivirale au CMV et de stratégies thérapeutiques pour traiter les patients infectés par des virus résistants Nous examinons l’état actuel de la résistance au CMV chez les receveurs de transplantation d’organes solides et proposons des suggestions diagnostiques et thérapeutiques pour la gestion de la résistance antivirale.

CMV, cytomegalovirus, résistance, transplant Le cytomégalovirus humain CMV est l’un des pathogènes viraux les plus cliniquement significatifs causant des infections après transplantation d’organes solides en raison de la fréquence de l’infection, des effets aigus sur la survie des patients et des greffes et des effets sur la survie à long terme. Les développements des agents antiviraux et des stratégies préventives au cours de la dernière décennie ont significativement amélioré les résultats de la maladie à CMV chez les receveurs de SOT. Les receveurs de transplantation rénale présentant un risque sérologique élevé, chez qui le donneur est séropositif pour le CMV et chez le receveur Une prophylaxie plus fréquente et prolongée avec le ganciclovir et le valganciclovir valganciclovir [valGCV] a suscité des inquiétudes quant à la résistance antivirale au risque AVR, avec un potentiel de résistance croisée aux thérapies actuellement disponibles ici fournir une brève mise à jour sur les agents antiviraux CMV, avec un in-d se concentrer sur la signification clinique et les risques de l’AVR du CMV dans SOT, et des stratégies pour surveiller, prévenir et traiter les AVR

AGENTS ANTIVIRAUX

Le développement du GCV du ganciclovir au milieu de la s est une percée significative dans la thérapie CMV. Il s’agit d’un analogue nucléosidique nécessitant une phosphorylation par la protéine kinase virale pUL avant l’inhibition de l’ADN polymérase virale UL examinée dans La mauvaise biodisponibilité orale du GCV au développement de valGCV oral, un promédicament avec une biodisponibilité améliorée et une efficacité comparable à GCV intraveineuse pour le traitement de la maladie CMV chez les receveurs SOT Les deux agents ont été utilisés dans des régimes prophylactiques, préemptifs ou combinés largement basés sur le donneur / Risque sérologique du receveur La toxicité associée à l’utilisation prolongée du GCV et du valGCV, en particulier la suppression réversible de la moelle osseuse, demeure une limitation.Le FOS et le cidofovir sont des antiviraux intraveineux du CMV qui ciblent également la polymérase virale. AVR, souvent limité par une néphrotoxicité fréquente GCV et CDV, une fois phosphorylée, CDV par une enzyme cellulaire Les antiviraux alternatifs sont peu nombreux, bien que des essais soient menés pour des agents moins toxiques avec différents mécanismes d’action. Tableau Ils incluent un promédicament oral de CDV. CMX- avec néphrotoxicité inférieure , nouveaux antiviraux avec cibles alternatives maribavir [MBV], létrermovir et médicaments actuellement utilisés dans d’autres contextes leflunomide, artésunate MBV est un inhibiteur de l’UL avec une bonne biodisponibilité orale et une faible toxicité et présente des avantages théoriques pour inhiber la résistance croisée Cependant, dans les essais cliniques de phase III, comme prophylaxie chez les receveurs de greffe de cellules souches hématopoïétiques, et plus récemment chez les receveurs de foie D / R-, la prophylaxie par le MBV s’est avérée insuffisante L’artésunate administré par voie orale a un faible toxicité et inhibe in vitro le CMV, y compris les virus résistants au GCV , bien que l’efficacité clinique Le léflunomide par voie orale a une activité anti-CMV, bien qu’un faible taux de réponse suggère qu’il pourrait être utilisé en association. Les immunoglobulines intraveineuses à CMV peuvent jouer un rôle dans le traitement et la prévention du CMV, en particulier lorsque les receveurs ont un faible taux de gammaglobuline. ou dans une transplantation cardiaque / pulmonaire

RÉSISTANCE ANTIVIRALE À CMV

Définitions, prévalence et résultat

Une définition pratique de l’AVR du CMV est un profil clinique de charge virale croissante ou élevée en présence d’un traitement antiviral adéquat administré pour & gt; semaines, avec une résistance confirmée aux tests génotypiques et / ou phénotypiques La plupart des cas d’AVR surviennent chez des patients atteints de la maladie à CMV à long terme & gt; GCV, bien qu’une résistance puisse survenir dans la virémie asymptomatique Le profil clinique de résistance clinique et la résistance virologique ne sont pas toujours liés, la résistance virologique étant rapportée dans% des cas de résistance clinique Estimations précises du risque AVR SOT et La prévalence de la prévalence dans les publications reflétant l’ère récente de la prophylaxie par valGCV Une revue pré-valVVV résume les populations hautement sélectionnées rétrospectives résistance à travers les types d’organes en utilisant des définitions cliniques et virologiques, la résistance est notée chez jusqu’à […]% des receveurs de transplantation pulmonaire virémique et jusqu’à% de receveurs de rein virémique . biais Des taux plus élevés de virémie progressive, de mortalité associée au CMV et les cas de CMV récurrents sont les plus marqués chez les receveurs de poumons Des taux de mortalité bruts pouvant atteindre jusqu’à% -% ont été rapportés chez des receveurs de SOT avec AVR à CMV

Tableau Résistance antivirale des cytomégalovirus chez les receveurs de transplantations d’organes solides: Études clés Méthode d’évaluation de référence Population étudiée: SOT Type, Nombre de patients, Critères d’inclusion / d’exclusion Type de thérapie, Durée et Dose Où Résistance Définition / Méthodes d’essai Début de la post-thérapie Infection ou greffe en tant que résistance indiquée Facteurs de risque Où le taux de résistance rapporté, globalement et / ou selon le traitement spécifique ou le type d’organe Résultats pour les États résistants Mutations Limaye Revue incluant la cohorte et les études de cas de résistance, – Revue des facteurs associés études mixtes SOT à partir de: Comprend le cœur, les reins, le pancréas rénal, le foie et les poumons Traitement variable dans différents centres, avec GCV IV ou oral Méthodes génotypiques et phénotypiques pour UL seulement Mesures de charge antivirale pas en pratique courante avant la fin du traitement SNR: DR -% de coeur,% de rein -%, rein – pancréas%, poumon -%,% de foie Sympto maladie matique chez / patients Taux brut de mortalité% UL seulement: majoritairement LS, AV, MV / Boivin Étude de cohorte prospective de résistance dans le cadre de RCT: l’étude VICTOR Surveillance prospective à jours, de traitement de la maladie CMV SOT: MélangéNombre infecté par le CMV: cœur, rein, foie, poumonPersonnes adultesVigilance menaçante ou DFG, mL / min exclus Rx pour la maladie CMV randomisée en valGCV mg / bd ou IV GCV mg / kg / bd, tous deux ajustés pour le DFG, pour d, suivie d’une prophylaxie secondaire prophylactique valGCV pour la prophylaxie primaire reçue par% -% de patients Test génotypique de la virémie de UL UL détectée au jour, au jour de Rx et au cours de la récidive clinique CMVRésistance confirmée définie comme rapport précédent avec transfert de marqueur résistance phénotypiqueProbabilité génotypique définie comme nouvelle mutation au niveau du codon de la résistance antérieure identifiée Confirmée ou probable: / démontrée à partir du jour de la thérapieDurée médiane d persistance VL jour aD / R-a PoumonsbénéfiquesbB charge virale au début de la thérapiebNS: antiviral valGCV vs IV GCV, temps écoulé depuis la dernière transplantation% valGCV de l’infection,% GCV de l’infection,% dans la cohorte pulmonaire,% dans la cohorte rénale Échec de l’éradication de la VL & gt; copies / mL à jours et aUne troisième maladie récidivante à CMV, décès attribué à CMV / UL récurrente, UL, UL / UL, MDR-néant Hantz Étude de cohorte prospective Surveillance continue après le jour du traitement pour une infection ou une maladie selon la variable centre pratique SOT: mixedNumbers avec infection à CMV: cœur, rein, foie, poumon, multiorgan. Cohorte étudiée inclus receveurs HSCT Rx selon la pratique au centre local: valGCV, IV GCV, ou FOS, doses non définies Prophylaxie primaire donnée à la discrétion du local centre Réplication clinique de jour avec test de résistance génotypique / phénotypique Résistance clinique suspectée puis confirmée par un test virologique en médiane d après l’infection D / R – une résistance virologique NS: induction des anticorps antilymphocytes Globalement =% des personnes infectées Poumon%, rein% %: virémie persistante indéterminée ou maladie sévère De toute cohorte incluant le groupe HSCT: / patients UL, / UL, / UL / UL, pati MDR Myhre Étude de cohorte rétrospective Examen rétrospectif des cas déjà identifiés ou subséquemment identifiés comme résistants SOT: rein Rx pour la maladie: valGCV mg / bd ou IV GCV mg / kg / bd GFR adj jusqu’à CMV DNAemia sous la limite de détection pendant au moins wk Généralement Tous les patients avaient une prévention: soit préemptive: dépistage hebdomadaire et Rx avec valGCV mg par jour GFR adj si virémie identifiée ou prophylaxie valGCV dose / durée non définie Tests génotypiques des cas cliniquement suspectés Définitions de résistance confirmées et probables selon Boivin utilisées comme notification de la résistance Plage de – d après infection av d Plage de – d après traitement av d D / R – a Thérapie préventive% de patients infectés avec antécédent de PR,% de patients infectés précédemment sous prophylaxie Aucune résistance attribuée décès, pas de virémie persistante après diagnostic de la résistance et des mutations ultérieures Rx All UL Martin Prospectiv Étude de cohorte Surveillance prospective à la fin de la prophylaxie prophylactique, en cas de suspicion de maladie à CMV, ou au moment de la biopsie de l’organe jusqu’à la transplantation SOT: mixte Total des patients étudiés: cœur, rein, foie, multiorganisateurs Pédiatrie% D / R-ValGCV prophylaxie quotidienne pour d selon l’équation BSA Test génotypique de UL et UL, et phénotypage recombinant pour de nouvelles mutations Jour de prophylaxie chez / patients infectés Au cours de virémie après d de prophylaxie =

– D% de tous les patients en prophylaxie / de patients virémiques / patients avec virémie après prophylaxie, pendant le premier mois après la transplantation Tous asymptomatiques à la détection de la résistance et restés asymptomatiques par la suite Toutes mutations UL Van der Beek Étude de cohorte rétrospective Revue rétrospective avec résistance Total des patients étudiés: rein, rein-pancréas Seulement D / R- Rx: valGCV mg / bd pour d ou IV GCV mg / kg / j pour d si symptomatique Tous les patients avaient une prévention stratégie: soit préemptif: valGCV mg / bd pour d ou prophylaxie mg / d pour d suivi d’un régime préventif Tous adj pour GFR Test génotypique UL / – UL selon les antiviraux utilisés Impossible d’être inféré avec précision% / de patients avec échec du traitement défini comme CMV charge de ≥ copies / ml après semaine de Rx% de patients à la détection initiale de virémie Virémie et symptômes résolus sur valGCV ou GCV Rx Tous UL mutat ions Couzi étude de cohorte rétrospective revue réfractaire avec résistance testée si augmentation de la virémie pendant le traitement jusqu’à y après la transplantation rein seulement D / R-ValGCV prophylaxie: mg / j pour mo ValGCV préemptif initié à des copies / mL ou thérapeutique; dose mg / bd GCV préemptif ou thérapeutique: mg / kg bd, durée déterminée par virémie GFR adj Test génotypique de l’UL et de l’UL: demandé avec une augmentation de la virémie pendant le traitement Moyenne de ± d Charge virale maximale en copies multivaluées / mL Préemptive therapie univ Virale éradication & gt; wka univ NS: induction avec ATG% de patients infectés,% pour ceux avec prophylaxie,% pour TEP mais où considéré comme% de seulement ceux infectés et Rx, prophylaxie =

hd de prophylaxie,% avec d prophylaxie / étaient asymptomatiques et effacés virus sans Rx, / CMVS avec résolution y compris virémie avec Rx / UL / UL Iwasenko Série de casRéview de AVR dans les échantillons envoyés à une installation d’essai australienne inclus bénéficiaires HSCT SOT: mixte Nombre total de patients étudiés: rein, cœur, poumon, foie Variable: GCV, valGCV / – FOS, CDV Tests génotypiques de l’UL et de l’UL Impossible de déduire avec précision N / A% de patients testés Impossible de déduire avec précision / Ul, / L UL Méthode d’évaluation de la population Population étudiée: SOT Type, Nombre de patients, Critères d’inclusion / d’exclusion Type de thérapie, Durée et Posologie Indiquée Résistance Définition / Méthodes d’essai Début de la résistance Post-thérapie, infection ou transplantation comme résistance indiquée Facteurs de risque Taux de résistance, globalement et / ou en fonction du traitement spécifique ou du type d’organe Résultats pour les États résistants Mutations Limaye Revue, y compris cohorte an – Etude des facteurs associés à l’AVR dans les études SOT mixtes de – Comprend le cœur, les reins, le pancréas rénal, le foie et les poumons. Traitement variable dans différents centres, avec CVV IV ou orale. Méthodes génotypiques et phénotypiques pour UL seulement. PR: DR-% de cœur,% de rein%, rein% de pancréas,% de poumon%, foie% Maladie symptomatique chez / patients Taux brut de mortalité% UL seulement: principalement LS, AV , MV / Boivin Etude prospective de cohorte de résistance dans le cadre d’ECR: l’étude VICTOR Surveillance prospective à jours, de traitement de la maladie à CMV SOT: mixteNombre à infection à CMV: cœur, rein, foie, poumon maladie ou DFG, mL / min exclu Rx pour la maladie CMV randomisée en valGCV mg / bd ou IV GCV mg / kg / bd, tous deux ajustés pour le DFG, pour d, suivi de l’entretien prophylactique secondaire valGCV pour la prophylaxie primaire reçue par% -% des patients Test génotypique de la virémie de l’UL UL détectée au jour, au jour de Rx et au cours de la récidive clinique CMVRésistance confirmée définie comme rapport précédent avec transfert de marqueur résistance phénotypiqueProbabilité génotypiqueprobable définie comme nouvelle mutation au niveau du codon de la résistance précédente confirmée ou confirmée probable: / démontré à partir du jour de la thérapieMédian temps d persistant VL jour aD / R-aPensionnés pulmonairesBaseline virale au début du traitementbNS: antiviral valGCV vs IV GCV, délai de dernière transplantation% valGCV de infecté,% GCV de infecté,% dans le poumon cohorte,% dans la cohorte rénale Échec de l’éradication de VL & gt; copies / mL à jours et aUne troisième maladie récidivante à CMV, décès attribué à CMV / UL récurrente, UL, UL / UL, MDR-néant Hantz Étude de cohorte prospective Surveillance continue après le jour du traitement pour une infection ou une maladie selon la variable centre pratique SOT: mixedNumbers avec infection à CMV: cœur, rein, foie, poumon, multiorgan. Cohorte étudiée inclus receveurs HSCT Rx selon la pratique au centre local: valGCV, IV GCV, ou FOS, doses non définies Prophylaxie primaire donnée à la discrétion du local centre Réplication clinique de jour avec test de résistance génotypique / phénotypique Résistance clinique suspectée puis confirmée par un test virologique en médiane d après l’infection D / R – une résistance virologique NS: induction des anticorps antilymphocytes Globalement =% des personnes infectées Poumon%, rein% %: virémie persistante indéterminée ou maladie sévère De toute cohorte incluant le groupe HSCT: / patients UL, / UL, / UL / UL, pati MDR Myhre Étude de cohorte rétrospective Examen rétrospectif des cas déjà identifiés ou subséquemment identifiés comme résistants SOT: rein Rx pour la maladie: valGCV mg / bd ou IV GCV mg / kg / bd GFR adj jusqu’à CMV DNAemia sous la limite de détection pendant au moins wk Généralement Tous les patients avaient une prévention: soit préemptive: dépistage hebdomadaire et Rx avec valGCV mg par jour GFR adj si virémie identifiée ou prophylaxie valGCV dose / durée non définie Tests génotypiques des cas cliniquement suspectés Définitions de résistance confirmées et probables selon Boivin utilisées comme notification de la résistance Plage de – d après infection av d Plage de – d après traitement av d D / R – a Thérapie préventive% de patients infectés avec antécédent de PR,% de patients infectés précédemment sous prophylaxie Aucune résistance attribuée décès, pas de virémie persistante après diagnostic de la résistance et des mutations ultérieures Rx All UL Martin Prospectiv Étude de cohorte Surveillance prospective à la fin de la prophylaxie prophylactique, en cas de suspicion de maladie à CMV, ou au moment de la biopsie de l’organe jusqu’à la transplantation SOT: mixte Total des patients étudiés: cœur, rein, foie, multiorganisateurs Pédiatrie% D / R-ValGCV prophylaxie quotidienne pour d selon l’équation BSA Test génotypique de UL et UL, et phénotypage recombinant pour de nouvelles mutations Jour de prophylaxie chez / patients infectés Au cours de virémie après d de prophylaxie =

– D% de tous les patients en prophylaxie / de patients virémiques / patients avec virémie après prophylaxie, pendant le premier mois après la transplantation Tous asymptomatiques à la détection de la résistance et restés asymptomatiques par la suite Toutes mutations UL Van der Beek Étude de cohorte rétrospective Revue rétrospective avec résistance Total des patients étudiés: rein, rein-pancréas Seulement D / R- Rx: valGCV mg / bd pour d ou IV GCV mg / kg / j pour d si symptomatique Tous les patients avaient une prévention stratégie: soit préemptif: valGCV mg / bd pour d ou prophylaxie mg / d pour d suivi d’un régime préventif Tous adj pour GFR Test génotypique UL / – UL selon les antiviraux utilisés Impossible d’être inféré avec précision% / de patients avec échec du traitement défini comme CMV charge de ≥ copies / ml après semaine de Rx% de patients à la détection initiale de virémie Virémie et symptômes résolus sur valGCV ou GCV Rx Tous UL mutat ions Couzi étude de cohorte rétrospective revue réfractaire avec résistance testée si augmentation de la virémie pendant le traitement jusqu’à y après la transplantation rein seulement D / R-ValGCV prophylaxie: mg / j pour mo ValGCV préemptif initié à des copies / mL ou thérapeutique; dose mg / bd GCV préemptif ou thérapeutique: mg / kg bd, durée déterminée par virémie GFR adj Test génotypique de l’UL et de l’UL: demandé avec une augmentation de la virémie pendant le traitement Moyenne de ± d Charge virale maximale en copies multivaluées / mL Préemptive therapie univ Virale éradication & gt; wka univ NS: induction avec ATG% de patients infectés,% pour ceux avec prophylaxie,% pour TEP mais où considéré comme% de seulement ceux infectés et Rx, prophylaxie =

% et TEP =% NS Inférieur eGFR at y Aucune différence dans la survie du greffon ou du patient NR Eid Étude de cohorte rétrospectiveRéexamen rétrospectif des cas identifiés de maladie associée à la résistance au CMV SOT: mixte Total des patients étudiés: rein, rein-pancréas, foie et coeur Seulement D / R- Variable / individualisée Rx de la maladie Toutes les prophylaxies valGCV reçues mg / j GFR adj – d Tests génotypiques des UL et UL Plage de – d durée de l’exposition valGCV en cas de suspicion de résistance N / A% des patients atteints de CMV Néphrotoxicité associée à un médicament avec perte d’allogreffe chez les patients résistants / UL, ¼ UL Boivin Étude de cohorte prospective de résistance dans le cadre d’ECR: l’étude IMPACT Suivi de l’étude IMPACT pendant et postprophylaxie Rein seulement D / R- ValGCV prophylaxie randomisée dans IMPACT à – d: mg / j GFR adj Thérapie pour une maladie non définie par l’étude Test génotypique des deux UL et UL / – phénotypage recombinant si identifié de la virémie & gt; copies / mL à la fin ou à la fin de la prophylaxie post hoc incluant toute virémie pendant la prophylaxie ou avec la maladie CMV jusqu’à mois après la transplantation / survenant pendant ou après la prophylaxie, / après la prophylaxie après mo transplantation / avec résistance avait une réplication virale persistante avant la détection de résistance Global:% de tous les patients:% avec d de prophylaxie,% avec prophylaxie d / étaient asymptomatiques et ont éliminé le virus sans Rx, / CMVS avec résolution comprenant la virémie avec Rx / UL / UL Iwasenko Série de casRéview de AVR dans les échantillons envoyés Total des patients étudiés: rein, coeur, poumon, foie Variable: GCV, valGCV / – FOS, CDV Tests génotypiques de l’UL et de l’UL Impossible à déduire avec précision. les patients testés ne peuvent pas être inférés avec précision / UL, / L UL Les études incluent le traitement par valganciclovir et / ou la prévention et examinent l’incidence de la résistance aux antiviraux, les facteurs de tcomesAbbreviations: adj, ajusté; ATG, globuline antithymocytaire; av, moyenne; AVR, résistance antivirale; bd, deux fois par jour; BSA, surface corporelle; CMV, cytomégalovirus; CMVS, syndrome de CMV; DFGe, taux de filtration glomérulaire estimé; FOS, foscarnet; GCV, ganciclovir; GFR, taux de filtration glomérulaire; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; IV, par voie intraveineuse; MDR, résistance multidrogue; multiv, multivarié; N / A, non applicable; NR, non rapporté; NS, non significatif; PET, thérapie préventive; ECR, essai contrôlé randomisé; Rx, thérapie; SNR, signification statistique non rapportée; SOT, greffe d’organe solide; TID, maladie invasive tissulaire; univ, univarié; VL, charge virale; valGCV, valganciclovira Signification statistique à P ≤ b Approche de la signification P = -View Large

Facteurs de risque

Une étude de cohorte sur la prophylaxie GCV par voie orale a démontré l’interdépendance des facteurs de risque associés à la thérapie antivirale, antivirale et anti-CMV chez l’hôte, le virus et l’antivirale Chez les receveurs SOT, la résistance était plus fréquente chez les patients La voie de la résistance a débuté par une transplantation D / R, entraînant des charges virales plus élevées, avec les facteurs supplémentaires d’immunosuppression relativement élevée, de faible concentration de médicament et de virémie subclinique prolongée, qui auraient conduit à une augmentation sélective de la charge virale. Les facteurs de risque associés à l’AVR incluent le type de transplantation, le risque le plus élevé étant systématiquement démontré pour les receveurs du poumon et du rein-pancréas Ceci peut être associé à un risque spécifique de protocole d’immunosuppression, charge locale en CMV, ou facteurs anatomiques On a montré que le degré d’immunosuppression influence l’AVR , bien que dans des études au cours des dernières décennies , l’utilisation de l’induction d’un agent antilymphocytaire spécifique n’a pas été démontrée comme un risque significatif Absence d’immunité spécifique préexistante CMV D / R- est le facteur de risque AVR le plus régulièrement identifié [,,,] Les facteurs de thérapie antivirale associés au risque AVR comprennent le retard au début de prophylaxie et augmentation de la durée d’exposition antivirale, qui est démontrée par des tests de susceptibilité GCV séquentiels Bien que la résistance ait été décrite pendant la prophylaxie et au début du traitement , la durée prolongée de la prophylaxie par valGCV n’a pas Des études récentes ont démontré les avantages d’une telle prophylaxie prolongée avec une maladie à CMV réduite et une infection , en particulier pour les receveurs à haut risque, et ceci a été incorporé dans les directives . Les taux AVR ont été observés plus élevés dans le traitement préventif La plupart AVR a été rapporté en association avec h utilisation à long terme de GCV ou de valGCV habituellement & gt; semaines, bien que l’exposition à d’autres antiviraux puisse contribuer à la résistance. L’utilisation préalable d’antiviraux activés par l’UL aciclovir, valaciclovir avec IC plus élevée, voir «Laboratoire de surveillance» ci-dessous pour le CMV et donc plus faible inhibition du CMV peut être un risque AVR, bien que cela ait été rarement rapporté. La concentration sous-optimale du médicament, en particulier avec GCV oral, a été associée à AVR par des études de modélisation in vitro, ces résultats étant également reflétés dans les séries de cas Avec des GCV intraveineux et valGCV, des niveaux de GCV adéquats ont été démontrés. Dans la plupart des patients avec AVR Il existe cependant des circonstances dans lesquelles l’exposition suboptimale est plus fréquente avec un risque AVR potentiel plus élevé, comme dans les cas de malabsorption, de mauvaise observance, d’intolérance ou de récupération du taux de filtration glomérulaire après greffe. ] Une altération de la dose de ValGCV avec un changement du taux de filtration glomérulaire ou l’apparition d’une neutropénie a été identifiée plus fréquemment dans l’AVR Risque AVR significatif post-SOT f les acteurs de l’ère du valGCV et de la thérapie préventive sont les primo-infections avec D / R- séropositifs, la virémie persistante du jour, la charge virale de pointe élevée & gt; copies / ml dans le sang périphérique et transplantation pulmonaire

Surveillance de laboratoire

Le test phénotypique est la référence pour évaluer la sensibilité antivirale, bien qu’il soit rarement utilisé en pratique clinique Cette méthode définit IC la concentration du médicament qui inhibe le% du nombre de plaques virales ch. Les seuils de susceptibilité antivirale proposés sont μM pour GCV, μM pour CDV et μM pour FOS, bien que la standardisation des dosages soit difficile La corrélation interlaboratoire peut être améliorée en utilisant un indice de sensibilité SI, qui est le CI de l’isolat divisé par le CI de la souche de référence habituellement la souche Ad A & gt; est définie comme résistance Le processus de test phénotypique, cependant, est long environ semaines, travail intensif, et subjectif Actuellement, il est principalement effectué pour évaluer les génotypes nouvellement décrits, avec phénotypage de virus recombinant voir ci-dessous de plus en plus utilisé en raison des difficultés de culture virale isolats À l’ère des diagnostics moléculaires, le test AVR du CMV est habituellement effectué cliniquement à l’aide de la eaction amplification et séquençage de locus de résistance directement à partir de spécimens cliniques test génotypique, avec un temps de rotation potentiel de – jours Les loci sont comparés à des souches résistantes ou sauvages connues Le développement récent de bases de données de mutations sur le Web a permis les laboratoires pour accéder facilement et contribuer aux rapports de polymorphismes ou de mutations et leur signification Lorsqu’une mutation inconnue est trouvée à un « point chaud » de codon de résistance dans le cadre d’une résistance clinique, le virus est considéré comme une souche probablement résistante. l’effet clinique d’une mutation ou d’une délétion est maintenant habituellement effectué par transfert de marqueur à une souche de type sauvage Ceci implique le transfert de la séquence de mutation à une souche de CMV de référence ou à un clone de chromosome artificiel bactérien. phénotypage recombinant En utilisant cette technique, de nouvelles mutations de résistance et des polymorphismes naturels peuvent être identifiés. o permet la catégorisation de la sensibilité aux antiviraux lorsque le rapport IC est & gt ;, la résistance IC est classée comme majeure, avec un changement de thérapie antivirale nécessaire Le test génotypique permet la détection de populations mixtes de type sauvage et mutantes, bien que minoritaires de & lt; % -% peut ne pas être identifié par séquençage conventionnel ou analyse de polymorphisme de longueur de restriction Ces populations minoritaires peuvent être cliniquement pertinentes, avec un pyroséquençage ultra-profond capable de détecter les résistances chez les minorités résistantes Parce que le risque de résistance peut être influencé par l’exposition antivirale sous-optimale, la surveillance des médicaments thérapeutiques TDM du plasma GCV peut être un outil utile pour surveiller ce risque Il est également possible d’examiner le risque de toxicité, avec des implications pour réduire le retrait antiviral inutile ou les réductions de dose qui peuvent contribuer à AVR GCV TDM. actuellement en usage commun, bien que des populations spécifiques puissent bénéficier de son application Cela inclut c les populations de transplantation rénale où des concentrations plasmatiques faibles peuvent être associées à la clairance de la créatinine relativement élevée du rein adulte transplanté Les paramètres de niveau de dépression associés à l’efficacité clinique n’ont toutefois pas été clairement définis Données d’efficacité originales dérivées des adultes infectés par le VIH les populations se réfèrent aux niveaux résiduels optimaux de & gt; mg / L, bien que la corrélation des résultats ne soit pas constante à ce niveau Parmi les quelques études qui ont examiné les niveaux de GCV et la résistance, des niveaux sous-optimaux ont été rarement trouvés [,,]

Mutations, mécanismes et contraintes multiples

Les modifications génétiques associées à la résistance aux gènes UL et UL du CMV ont été examinées en détail Les souches AVR les plus courantes & gt;% contiennent des mutations dans le gène UL conférant une résistance au GCV et au valGCV Ce gène code la protéine kinase UL responsable de Phosphorylation et activation du GCV Dans le virus, il peut être impliqué dans l’encapsidation, la sortie nucléaire et la réplication. Les mutations UL impliquées dans la résistance n’ont pas démontré d’effets négatifs significatifs sur la réplication, et les isolats cliniques peuvent démontrer une pathogénicité complète. ,,], malgré des substitutions d’acides aminés ou des délétions courtes Les mutations UL les plus fréquemment identifiées se produisent aux codons, et – Il est proposé que les segments confèrent une résistance en modifiant la reconnaissance des substrats. Les délétions multiples des codons sont généralement associées à des niveaux de résistance plus élevés Les mutations ponctuelles identifiées, telles que ND et CG, démontrent des niveaux de Le gène UL CMV code l’ADN polymérase pol responsable de la réplication virale Les mutations UL sont proposées pour provoquer une résistance par des mécanismes-affinité antivirale réduite le seul mécanisme proposé de résistance FOS, réduction de l’incorporation de la chaîne d’ADN , ou une excision antivirale accrue de la chaîne d’ADN – et cela peut être prédit par localisation de la mutation UL Typiquement, les mutations UL évoluent suivant les mutations UL, en présence d’une exposition continue au GCV, avec des mutations isolées du gène UL La réduction de l’adaptation des mutants de pol, éventuellement liée à la fonction réplicative clé de l’UL Mutations dans l’UL peut démontrer une résistance croisée entre GCV et résistance multidrogue CDV [MDR], et moins souvent résistance aux CDV FOS peut se produire même en l’absence d’exposition spécifique, bien que la résistance aux FOS ne soit habituellement observée qu’avec une exposition De hauts degrés de résistance au GCV & gt; -fold sont communs avec les doubles mutations UL / UL Dans l’ensemble, les mutations UL peuvent ne pas être rares, comme le démontrent les études de cohortes récentes où jusqu’à% des cas de résistance présentaient des mutations UL, le plus souvent en association avec UL Table [,,] Le séquençage d’isolats cliniques a démontré utilisé pour prédire des modèles de résistance spécifiques Les mutations au niveau des codons dans les gènes plus critiques à la réplication, comme UL, tendent à être moins variables Pour le gène UL, les codons sont le plus souvent mutés chez les receveurs SOT et sont associés à un grand nombre de mutations hétérogènes Les mutations UL entraînant une résistance sont plus répandues dans le gène avec un séquençage plus étendu requis L’évolution de la MDR peut également résulter de l’accumulation de différentes souches mutées sous pression sélective antivirale Souches multiples avec différents profils AVR peut être présent, compliquant le diagnostic et la prédiction de la réponse thérapeutique Il a également été démontré que plusieurs souches se compartimentaient, avec AVR variabilité entre les organes

STRATÉGIES CLINIQUES POUR AVR

Essai

Le test AVR du CMV doit être envisagé sur la base de scénarios cliniques et de surveillance de la charge virale pendant le traitement antiviral. Actuellement, il n’y a pas d’avantage à tester les AVR pendant la prophylaxie ou le traitement précoce. jusqu’à deux tiers des patients peuvent présenter une augmentation de l’ADN CMV quantitatif dans les premières semaines de traitement antiviral, c’est après ce point, avec des charges virales persistantes ou croissantes, que la résistance doit être considérée Où la compliance et l’exposition antivirale ont été adéquates Un résultat rapide et un changement approprié du traitement antiviral peuvent améliorer les résultats et réduire les risques de MDR Une surveillance continue des charges virales quantitatives chaque semaine pendant la prise en charge des infections résistantes est nécessaire, potentiellement évaluée par GCV TDM.

Figure Vue largeTélécharger diapositiveTherapeutic stratégies pour le traitement du receveur de greffe d’organe solide immunosupprimé avec suspicion de résistance antivirale Abréviations: ART, artésunate; AVR, résistance antivirale; CDV, cidofovir; FOS, foscarnet; GCV, ganciclovir; IC, concentration inhibitrice; IgIV, immunoglobuline intraveineuse; SI, IC de l’isolat divisé par le CI de la souche de référence; TID, maladie invasive tissulaire; VL, charge viraleFigure View largeTélécharger slide Stratégies thérapeutiques pour le traitement du receveur de greffe d’organe solide immunodéprimé avec suspicion de résistance antivirale Abréviations: ART, artésunate; AVR, résistance antivirale; CDV, cidofovir; FOS, foscarnet; GCV, ganciclovir; IC, concentration inhibitrice; IgIV, immunoglobuline intraveineuse; SI, IC de l’isolat divisé par le CI de la souche de référence; TID, maladie invasive tissulaire; VL, charge viraleL’information sur l’utilisation antivirale à chaque test de résistance aide les laboratoires à cibler et accélérer les tests de génotype Lorsque GCV a été utilisé, le gène UL doit d’abord être analysé, avec des codons – initialement séquencés, car ils sont les sites des mutations canoniques UL. Les mutations UL doivent toujours diriger le séquençage de l’UL pour évaluer la résistance additionnelle au GCV et la résistance croisée En l’absence de mutations UL avec un contexte d’utilisation unique de GCV, la thérapie GCV doit être optimisée Si la suspicion clinique de résistance est élevée, un test UL doit être effectué , en tant que mutations UL solitaires ont été rapportées dans cette circonstance Dans le cadre de l’utilisation de FOS ou CDV, le gène UL devrait toujours être séquencé, avec des codons – ciblés Même si GCV n’a pas été utilisé, UL devrait être séquencé, comme cela Fournir la plupart des informations pour guider les antiviraux alternatifsLes résultats du séquençage peuvent être comparés avec les bases de données Web qui rapportent les niveaux SI AVR pour les mutations par rapport à la souche sauvage tandis que CMV Les définitions AVR varient, la plupart des auteurs utilisent un rapport SI ou IC de & gt; comme indiquant la résistance, et un SI de & gt; La présence de séquences non déclarées dans la résistance clinique doit être considérée comme indiquant les mutations associées à la résistance et une évaluation directe plus poussée par un test phénotypique. Les échantillons cliniques utilisés pour les tests dépendent de la présence d’une virémie ou d’une maladie invasive tissulaire. En cas de maladie gastro-intestinale, les résultats sanguins peuvent être négatifs et les échantillons de coloscopie plus précis La persistance de la maladie invasive dans les tissus, malgré l’absence de résistance dans les isolats sanguins, peut nécessiter un échantillonnage local pour contrecarrer la compartimentation, bien que le rapport bénéfice / risque de l’échantillonnage invasif soit pris en compte

Thérapie

Plusieurs stratégies ont été proposées pour le traitement du CMR AVR chez le receveur SOT, bien que les preuves soient limitées aux cas et séries de cas. Dans la figure, nous présentons un algorithme de gestion qui prolonge celui des lignes directrices consensuelles actuelles. Réduction possible lorsque cela est possible. Cela peut inclure une conversion immunosuppressive en inhibiteur de sirolimus mTOR, qui présente des preuves cliniques limitées d’efficacité En présence d’une maladie CMV significative, menaçant la vie ou la vision, un changement ou une En attente de tests Lorsque le GCV à haute dose a déjà été utilisé , l’ajout ou le remplacement de FOS est recommandé. Les thérapies multirésistantes peuvent être couronnées de succès, avec des études précoces de combinaison GCV et FOS prometteuses Où les mutations UL sont-elles phénotypiquement? à un rapport SI ou IC de & lt ;, l’optimisation de la dose de GCV est recommandée. p en mg / kg deux fois par jour pour la fonction rénale normale peut être utilisée, bien que la toxicité puisse limiter ou nécessiter l’addition de facteur stimulant les colonies de granulocytes La présence de mutations UL supplémentaires conférant une résistance accrue au GCV. En cas de mutations UL de haut niveau isolées, le traitement doit également être remplacé par FOS GCV-CDV. La résistance croisée des mutations UL est fréquente et cet agent ne serait pas envisagé si des mutations UL sont présentes. Si la résistance aux FOS survient pendant le traitement, La résistance au GCV est rare et cet agent pourrait être utilisé, à condition qu’il n’y ait pas de mutations UL supplémentaires. Lorsque la multirésistance est confirmée et que les options restantes sont limitées, de nouveaux agents tels que le léflunomide ou l’artésunate pourraient être envisagés. le léflunomide peut ne pas être adéquat en tant qu’agent unique et la réponse peut être lente; ainsi, une initiation précoce est recommandée L’ajout d’immunoglobulines anti-CMV est une autre mesure qui peut être envisagée .

voies d’activation pa B et Sp avec inhibition secondaire de la synthèse des protéines précoces immédiates virales Séries récentes de cas: utilisées dans le traitement CMV préemptif en HSCT démontrant des charges virales réduites ou un plateau en augmentation de la charge virale Cas unique d’utilisation infructueuse en résistance Inconnu CMX- Cidofovir promédicament, conjugué lipidique biodisponible par voie orale CDV est un analogue nucléotidique de la cytidine Inconnue UL Phase actuelle II-III dans le traitement de la maladie CMV CDV – probablement la même exonucléase UL, mutations AG comme pour CDV Cyclopropavir – CPV Analogue nucléosidique méthylènecyclopropane Inconnu Similaire au GCV tel que phosphorylé par pUL Essai en phase I en cours d’utilisation orale chez des volontaires sains Résistance croisée avec mutations GCV UL MI / T, HQ, CR avec – augmentation de la résistance croisée ICNo avec mutation UL GCV LS Résistance croisée probable avec FOS Fomivirsen -nucleotide [nt] oligonucléotide antisens de séquence complémentaire à l’ARNm CMV IE Homologation actuelle uniquement pour intrao Application inhibitrice de la synthèse de la pyrimidine et de l’activité de la protéine kinase Utilisation non indiquée pour le traitement du CMV dans le SOT en utilisant une dose de charge de mg / j par voie orale pour d, puis mg / j par voie orale, avec ajustement de la dose en fonction des niveaux du métabolite tériflunomide Assemblage de capside virale Faible réponse suppressive à long terme ~% dans les études d’utilisation dans le traitement CMV dans SOT Activité in vitro contre CMV résistant au GCV MBV Benzimidazole L-riboside Inhibiteur compétitif de l’ATP Dose prophylactique dans les essais de phase III HSCT où aucune différence n’a été retrouvée avec le placebo: mg bd wk inhibition UL: encapsidation virale et sortie nucléaire des particules virales Phase III HSCT étude prophylactique achevée – aucune différence avec le placebo Résistance décrite dans la pratique clinique avec UL T et Mutations HY Aucune résistance croisée n’a été rapportée avec les mutations UL in vitro induites par le MVV GCV. VA, LR, TM, HL / N / Y dans le site de liaison à l’ATP kinase. t cross-reactive with GCV Les mutations UL in vitro conduisent à une résistance faible Médicament Nom Classe Dose Calendrier Phase de développement Cible Études cliniques récentes sur le CMV Réactivité croisée de la résistance aux antiviraux avec GCV / FOS / CDV Références AIC – letermovir, -dihydroquinazoline dérivé – mg / j dépend du motif clinique d’utilisation UL / UL terminase complexe Essai de phase II en cours pour la prophylaxie dans HSCT Récent rapport unique d’utilisation réussie dans CMV multirésistante dans SOT Non avec GCV, FOS, CDV Mutations dans UL confère une résistance Artesunate antipaludéen mg bd d puis mg / j pour d Actes sur les voies cellulaires altérant la signalisation de la cellule kinase hôte et les voies d’activation NF-kappa B et Sp avec inhibition secondaire de la synthèse des protéines immédiates virales immédiates utilisé dans le traitement CMV préemptif dans HSCT démontrant des charges virales réduites ou plateau dans l’augmentation de la charge virale Rapport de cas unique d’utilisation infructueuse dans la résistance Inconnu CMX- Ci promédicament oral du conjugué lipidique CDV est un analogue nucléotidique de la cytidine Inconnu UL Phase actuelle II-III dans le traitement de la maladie du CMV CDV – probablement la même exonucléase UL, mutations AG que pour le CDV Cyclopropavir – CPV Méthylènecyclopropane nucléoside Analogue Similaire au GCV comme phosphorylée par pUL Essai de phase I en cours d’utilisation orale chez des volontaires sains Résistance croisée avec mutations GCV UL MI / T, HQ, CR avec – augmentation de la résistance croisée ICNo avec mutation UL GCV LS Résistance croisée probable avec FOS Fomivirsen -nucleotide [nt] oligonucléotide antisens avec séquence complémentaire de CMV IE ARNm Approbation actuelle uniquement pour l’application intraoculaire pour la rétinite IE mARN Inconnu dans la maladie non rétinite Inconnue Léflunomide Inhibiteur de la synthèse de la pyrimidine et de l’activité protéine kinase Utilisation non indiquée pour le traitement du CMV dans SOT en utilisant une dose de charge de mg / j par voie orale pour d, puis mg / j par voie orale, avec ajustement de la dose en fonction des niveaux de métabolite tériflunomide Assemblage de capside virale Faible réponse suppressive à long terme ~% dans les études sur l’utilisation du CMV dans SOT Activité in vitro contre le CMV résistant au GCV MBV Benzimidazole L-riboside Inhibiteur compétitif ATP Dose prophylactique dans les essais de phase III où aucune différence n’a été trouvée avec le placebo: mg bd pour wk inhibition UL: encapsidation virale et sortie nucléaire des particules virales Phase III HSCT étude prophylactique achevée – aucune différence avec le placebo Résistance décrite dans la pratique clinique avec les mutations UL T et HY Aucune résistance croisée rapportée avec mutations induites in vitro par GCV MBV VA, LR, TM, HL / N / Y dans le site de liaison ATP kinase pas de réactivité croisée avec mutations UL GCV in vitro conduire à une résistance de faible niveau Abréviations: ATP , l’adénosine triphosphate; bd, deux fois par jour; CDV, cidofovir; CMV, cytomégalovirus; FOS, foscarnet; GCV, ganciclovir; HSCT, greffe de cellules souches hématopoïétiques; IC, concentration de médicament qui réduit la croissance virale de%; MBV, maribavir; ARNm, ARN messager; SOT, greffe d’organe solide; TID, maladie invasive tissulaireView Large

Stratégies futures

Les antiviraux les plus récents utilisés dans la résistance comprennent une gamme de médicaments présentant une activité différente ou indéterminée contre le CMV. Plusieurs de ces médicaments, tels que le cyclopropavir, sont phosphorylés comme le GCV par la kinase UL et agissent sur l’ADN pol , avec une résistance croisée possible. la manipulation par CMV adoptive spécifique T-cell thérapie a atteint les essais cliniques de phase II chez les receveurs de HSCT , bien que le rôle est moins défini dans SOT Bien que actuellement expérimentale, ces thérapies peuvent avoir une application future dans la prévention et le traitement de Les vaccins contre la sous-unité des glycoprotéines ont progressé le plus loin dans les essais cliniques, avec une réduction démontrée de la durée de la virémie chez les receveurs de transplantation D / R In immunité active et réduction de la toxicité médicamenteuse. conclusion, CMR AVR peut être un problème clinique difficile dans SOT À l’heure actuelle, il y a peu de preuves cliniques à guider la prise de décision dans la gestion de ces patients Nous présentons un algorithme facile à suivre pour tester et gérer la résistance Figure La publication d’études de cohorte où de telles stratégies sont utilisées est une étape de validation nécessaire

Remarques

Remerciements Nous remercions le Dr Sunwen Chou pour sa critique de cet articlePortential Conflits d’intérêts Tous les auteurs: Aucun conflit signaléTous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu du manuscrit ont été divulgués