Analyse longitudinale des marqueurs cliniques suivant un traitement antirétroviral initié au cours d’une infection aiguë ou précoce par le VIH

Contexte Le traitement de l’infection par le VIH du virus de l’immunodéficience humaine aiguë peut avoir des avantages immunologiques, virologiques et cliniques uniques. Cependant, le calendrier de traitement, les régimes de départ optimaux et la réponse attendue au traitement n’ont pas été définis. On a observé prospectivement l’infection par le VIH pour déterminer l’effet du temps écoulé avant l’initiation du traitement sur la suppression virologique et le nombre absolu de CD. Les sujets ont été divisés en groupes avant et après la conversion en fonction du statut des anticorps anti-VIH au début du traitement. Le nombre absolu de cellules CD a été comparé entre ces groupes et ceux des personnes non traitées ayant subi une séroconversion. Les prédicteurs potentiels du délai de suppression virologique et de numération des CD à ⩾ mois ont été évalués. Résultats Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des sujets la suppression était semaines% confiance intervalle – et était indépendant du régime initial Le nombre moyen de cellules CD par mois était de cellules / mm% intervalle de confiance, – cellules / mm et a montré une tendance à la hausse pendant des mois. Les sujets traités ont montré un gain statistiquement significatif du nombre de Résultats virologiques et immunologiques comparables observés dans les groupes pré et postéroconversion La charge virale basale et le nombre de cellules CD nadir ont prédit le délai de suppression virologique et le nombre de cellules CD à ⩾ mois, respectivementConclusions Traitement précoce de l’infection par le VIH est bien toléré et entraîne une suppression virologique rapide et soutenue La conservation des numérations cellulaires CD peut être obtenue avec un traitement précoce, indépendamment de l’état de séroconversion. Les régimes à base d’inhibiteurs de protéase et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse présentent des performances comparables en tolérabilité. et le nombre de cellules CD lorsqu’il est utilisé comme sapin régime t

Le traitement de l’infection aiguë et précoce par le VIH confère potentiellement un avantage immunologique unique, avec la préservation des réponses des cellules CD spécifiques au VIH , une population de virus plus homogène et une diminution de l’ensemencement des réservoirs de virus latent . avantages immunologiques et virologiques potentiels du traitement précoce, il peut y avoir des considérations importantes de santé publique dans la réduction de la transmission de la maladie Cependant, il existe encore un débat considérable entourant les avantages et les inconvénients du traitement initié au cours de l’infection aiguë ou précoce. Aux États-Unis, un traitement précoce est souvent envisagé lorsque le diagnostic est posé quelques mois après la séroconversion . Cependant, plusieurs questions non résolues subsistent concernant l’utilisation et les résultats anticipés du traitement antirétroviral dans les infections aiguës et précoces au VIH. la durée de la «fenêtre d’opportunité» pour une intervention précoce n’est pas connue la suppression virologique n’est pas bien caractérisée dans l’infection aiguë et est largement basée sur l’expérience clinique avec des sujets chroniquement infectés, malgré des différences reconnues dans la dynamique virale et la fonction immunologique dans ces phases distinctes de l’infection . pas été caractérisé sur la base du temps écoulé avant le traitement ou le statut de séroconversion au moment du début du traitement, et lequel de ces facteurs a une plus grande signification est également inconnu. L’infection par le VIH est rarement reconnue dans la pratique clinique et les données l’infection est diagnostiquée pendant cette étape unique sont donc limitées Les études préalables d’infection aiguë évaluent souvent l’état de séroconversion au départ mais pas au moment du début du traitement et peuvent donc être moins appropriées pour distinguer les effets de la thérapie pré- versus post-conversion. cette étude devait fournir lon suivi g-terme d’une cohorte de sujets traités présentant une infection aiguë et précoce par le VIH et caractérisation de l’effet de la thérapie antirétrovirale en termes de temps de suppression virologique et de nombre absolu de cellules CD à ⩾ mois

Méthodes

V / ELISA et résultats négatifs ou indéterminés de HIV-Western blot Le statut précoce de postséroconversion a été défini par les résultats positifs des tests VIH-anticorps et des preuves de séroconversion survenues au cours des mois précédents. La séroconversion récente a été confirmée par un résultat non réactif de ELISA VIH désaccordé. Le délai de traitement a été défini comme le nombre de jours écoulés entre la date du premier test de dépistage du VIH positif et la charge virale, selon la première éventualité et le début de la thérapie antirétrovirale. Sujets Cent deux les sujets âgés de ⩾ ans présentant une infection aiguë ou précoce par le VIH symptomatique ont été inclus dans un protocole d’observation approuvé par un comité d’examen institutionnel basé au Massachusetts General Hospital de Boston et dans des centres régionaux collaborant pendant – -, sujets; -, sujets Les sujets ont été observés prospectivement avec des évaluations cliniques et immunologiques en série. Des données cliniques et démographiques incluant l’âge, le sexe, le facteur de risque du VIH, la charge virale de référence et l’état de séroconversion ont été recueillies au moment de l’inscription. Les sujets ont été divisés en sous-groupes sur la base de la phase d’infection au moment de l’initiation du traitement. Pré-séroconversion vs postséroconversion La plupart des sujets ont reçu soit un inhibiteur de la protéase, soit un non nucléoside. traitement au moyen d’un inhibiteur de la transcriptase inverse, et tous les sujets prenaient au moins un traitement antirétroviral. Le choix du traitement et les changements de régime ont été déterminés par les cliniciens traitants tout au long de l’étude. L’observance, les effets indésirables et tout changement de régime ont été contrôlés. Les patients ont été jugés «conformes» s’ils ont respecté ⩾% de leurs doses de médicaments. Ce seuil était basé sur la diminution significative du contrôle virologique avec <% observance documentée par d'autres groupes Quatorze les sujets qui ont été traités pendant l'infection aiguë ont subi une interruption de traitement structurée Les sujets ayant subi une séroconversion lors de l'étude de cohortes multicentrique sur le SIDA MACS ont été utilisés comme témoins historiques. Ces sujets non traités étaient majoritairement blancs% et mâles% et étaient séronégatifs à la base. observé lors des visites de suivi, avec les derniers résultats négatifs et premiers positifs & lt; Des comparaisons ont été faites à intervalles réguliers pour des déterminations du nombre de cellules CD Des études de laboratoire ont été réalisées avec le test VIH / ELISA d'Abbott et le test BioRad HIV-Western blot. Le dosage du VIH a été déterminé par des méthodes disponibles dans le commerce Roche Amplicor et Bayer bDNA Assay La suppression virologique était considérée comme atteinte lorsque la charge plasmatique du VIH décédait à moins de la limite de détection du test. La durée de suppression a été déterminée comme étant le point médian de l'heure du calendrier entre le dernier résultat de test de charge virale positif et le premier résultat de détection de virus indétectable, avec un intervalle maximum de une semaine entre ces mesures. n = ont été analysés séparément pour éviter un biais inhérent de temps plus long à la suppression virologique. La charge virale initiale a été titrée à son point final lorsque la quantification initiale dépassait la limite supérieure du test utilisé, chaque fois que Avant le début du traitement antirétroviral, les numérations cellulaires CD ont été évaluées par des méthodes de cytométrie en flux standard. Les numérations cellulaires CD Nadir reflètent le plus petit nombre de cellules CD documentées. Des analyses mensuelles Les principaux objectifs de cette étude étaient le délai de suppression virologique et le nombre de cellules CD absolues. à ⩾ mois Les analyses de temps à événement incluaient le log rank tests et modélisation du risque proportionnel de Cox Le nombre de cellules CD absolues à ⩾ mois a été comparé entre les groupes pré- et postséroconversion par -t échantillons t Temps de traitement, état de séroconversion, régime de traitement initial, temps calendaire, nadir et numération cellulaire CD initiale, log de référence la charge virale, et l'adhérence ont été évaluées comme prédicteurs potentiels des résultats des cellules CD et le temps de suppression virologique par régression linéaire et la régression des risques proportionnels Cox, respectivement SAS, version SAS Institute, et GraphPad Prism, version pour Windows GraphPad Software, ont été utilisés pour les analyses statistiques et les chiffres, et toutes les valeurs P ont été prises en charge

Résultats

Caractéristiques de base On a observé cent deux sujets pour une médiane de mois intervalle interquartile, – mois L’âge médian était intervalle interquartile d’années, – années,% de sujets étaient mâles, et% étaient tableau blanc Les hommes qui ont des rapports sexuels avec les hommes étaient les plus communs Groupe de risque VIH [%] de sujets présentant des facteurs de risque connus Lors de la présentation, les sujets% avaient une infection aiguë par le VIH et% avaient une infection précoce par le VIH Au début du traitement,% étaient toujours négatifs pour le VIH. séroconversion expérimentée Les résultats des tests n’étaient pas disponibles pour distinguer les infections aiguës et précoces chez les sujets. Le nombre moyen de cellules CD initiales était de cellules / mm, – cellules / mm À l’entrée,% des sujets avaient un nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm, et% comptait & lt; cellules / mm Nombre de cellules CD avant traitement antirétroviral n’étaient pas disponibles pour les sujets Le nombre moyen de cellules CD nadir était de cellules / mm, – cellules / mm Le plus faible nombre de cellules CD documentées était plus faible pour les sujets avec infection aiguë moyenne, cellules / mm ceux avec une infection précoce signifient, cellules / mm; P = La charge virale moyenne à l’inclusion était de « copies / mL », – « , copies / ml et variait significativement entre les sujets avec infection aiguë, copies / mL; gamme,, – copies / ml et infection précoce, copies / mL; gamme – ,, copies / mL P & lt;

Table View largeTélécharger slideCaractéristiques de la cohorte dans une étude sur les avantages du traitement précoce de l’infection par le VIHTable View largeDownload slideCaractéristiques de la cohorte dans une étude sur les avantages du traitement précoce de l’infection par le VIHTraitement antirétroviral La durée médiane de traitement était de plusieurs jours. – jours Un régime de traitement à base d’inhibiteur de protéase a été prescrit pour% des sujets un tiers a reçu un régime boosté; un régime à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique a été utilisé pour%, et un régime inhibiteur de la transcriptase inverse à triple nucléoside a été prescrit pour les sujets% Un sujet a été traité avec un inhibiteur de la protéase et un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. de l’examen des dossiers,%% IC,% -% des sujets ont signalé une détresse gastro-intestinale,% IC%,% -% hyperlipidémie développée,% IC%,% -% éruption cutanée et% IC,% -% ont reçu un diagnostic de néphrolithiase Les effets indésirables étaient appropriés aux agents prescrits Quatorze sujets ont subi une interruption de traitement structurée; parmi les sujets restants,% ont poursuivi leur premier traitement antirétroviral prescrit tout au long de la période de suivi et% ont arrêté au moins le médicament de leur traitement antirétroviral initial.% ont arrêté un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse,% ont arrêté un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse, et% ont abandonné un inhibiteur de la protéase% IC,% -%,% -% et% -%, respectivement Après l’ajustement des différences d’exposition, il n’y avait pas de différence significative dans le taux d’arrêt du premier médicament entre sujets non nucléosidiques Quatre-vingt-dix-neuf pour cent des sujets ont atteint une charge virale indétectable. L’absence de suppression virologique documentée était le résultat de l’arrêt du traitement antirétroviral avant la suppression chez les sujets% Le temps médian à la suppression virologique était semaines% CI, – semaines figure A, sans différence significative entre les sujets recevant des régimes à base d’inhibiteur de la protéase ou de non-nucléoside inhibiteur de la transcriptase inverse Figure B Analyse de sous-groupe incluant les sujets avec données de charge virale & gt; semaines écartées n’ont montré aucune différence significative temps médian à suppression virologique, semaines; % CI, – semaines Le pourcentage de sujets ayant atteint une charge virale indétectable au cours des semaines de suivi était de% IC%,% -% et%% IC,% -%, respectivement. Il n’y avait pas de différence significative dans le taux de suppression ou le temps médian de suppression virologique entre les sujets qui n’avaient pas encore eu de séroconversion au moment de l’initiation des semaines de traitement; % IC, – semaines et sujets positifs pour l’anticorps anti-VIH au début des semaines de traitement; % IC, – semaines figure C La non-observance n’était pas non plus un prédicteur significatif de la suppression virologique pour les sujets non adhérents, semaines [IC%, – semaines], comparé aux semaines [IC%, – semaines] pour les sujets adhérents figure D, mais Un petit nombre de sujets non adhérents limite cette comparaison. La charge virale de base était le seul prédicteur significatif du taux de suppression virologique dans un modèle de régression à risques proportionnels de Cox.

Figure Vue largeTélécharger la diapositiveA, Temps de suppression virologique de l’initiation du traitement pour la cohorte de l’étude temps médian à la suppression virologique, semaines B-D, Comparaison du délai de suppression virologique pour les sujets prescrits un inhibiteur de la protéase IP; temps médian à la suppression virologique, semaines par rapport à un régime à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; INNTI; temps médian à la suppression virologique, semaines B, temps médian aigu à la suppression virologique, semaines versus temps médian précoce à la suppression virologique, statut de séroconversion des semaines au début du traitement C, et ⩾% observance du traitement antirétroviral temps médian à la suppression virologique, semaines versus <%> adhésion à la thérapie durée médiane de suppression virologique, semaines D VL, charge virale Figure 4, Temps de suppression virologique du début du traitement pour la cohorte de l’étude Temps médian à la suppression virologique, semaines B-D, Comparaison du temps à la suppression virologique chez les sujets ayant reçu un traitement à base d’inhibiteur de la protéase PI; temps médian à la suppression virologique, semaines par rapport à un régime à base d’inhibiteur de la transcriptase inverse non nucléosidique; INNTI; temps médian à la suppression virologique, semaines B, temps médian aigu à la suppression virologique, semaines versus temps médian précoce à la suppression virologique, statut de séroconversion des semaines au début du traitement C, et ⩾% observance du traitement antirétroviral temps médian à la suppression virologique, semaines par rapport à% d’adhérence à la thérapie temps médian de suppression virologique, semaines VL, charge virale Après des mois de traitement,% des sujets évaluables ont maintenu une charge virale indétectable; % des patients ont continué à recevoir le même traitement antirétroviral initialement prescrit à l’entrée de l’étude. Au mois de suivi,% des sujets évaluables ont maintenu des charges virales inférieures à la limite de détection; % a poursuivi le régime initial Après des années de suivi,% des sujets ont continué à suivre un traitement antirétroviral, avaient une charge virale indétectable et avaient un nombre de cellules CD de & gt; Le nombre moyen de cellules CD à des mois de suivi était de cellules / mm% IC, – cellules / mm, représentant une augmentation des cellules / mm par rapport au chiffre de base A au cours de la première année de traitement. Nombre de cellules CD de & gt; cellules / mm a augmenté de% au départ à% au mois de suivi OU; % CI, – À la fin de l’étude mois-personne de suivi seulement% des sujets évaluables avaient un nombre de cellules CD de & lt; cellules / mm Ce sujet avait un nombre de cellules CD / nadir de cellules / mm et avait interrompu le traitement ~ mois avant le diagnostic du SIDA Dans l’ensemble, il y avait une augmentation continue du nombre de cellules CD pendant des mois pour les sujets qui continuaient à prendre un traitement antirétroviral. Dans une analyse univariée, les numérations cellulaires CD de départ et de nadir étaient des prédicteurs statistiquement significatifs du nombre de cellules CD de mois P & lt; ; Lorsque plusieurs covariables ont été évaluées dans un modèle multivariable, seul le nombre de cellules CD nadir était un prédicteur statistiquement significatif P = Comparaison des résultats des cellules CD dans le groupe d’étude avec ceux des témoins non traités dans le groupe témoin. Le tableau de cohorte MACS a montré une différence statistiquement significative cohérente commençant à des mois de traitement P = et augmentant au cours des mois P & lt; figure

Vue de la figure grandLargeur de téléchargementCompte des cellules CD sur des mois de suivi A et des sujets en cours de traitement B Mo, moisFigure Voir grandTélécharger une diapositiveCes cellules CD mensuelles sur des mois de suivi A et chez des sujets poursuivant un traitement B Mo, mois

Vue de la figure grandDownload slideCD résultats de cellules par séroconversion Statut SC au moment de l’initiation du traitement Il n’y avait pas de différence significative dans l’augmentation quantitative du nombre de cellules CD entre les groupes à tout moment de suivi. moment de l’initiation du traitement Il n’y avait pas de différence significative dans l’augmentation quantitative du nombre de cellules CD entre les groupes à tout moment de suivi

Comparaison des caractéristiques initiales et des résultats moyens des cellules T CD au cours des mois de suivi chez les sujets traités par rapport aux sujets témoins historiques non traités avec séroconversion récenteTable View largeTéléchargement Comparaison des caractéristiques de base et des résultats moyens des lymphocytes T CD au cours des mois de suivi sujets d’étude traités par rapport aux sujets témoins historiques non traités avec séroconversion récente

Figure Vue largeDownload slideComparaison du nombre moyen de cellules CD sur des mois de suivi dans une cohorte d’étude traitée par rapport à des personnes non traitées avec séroconversion récente Étude de cohorte multicentrique sur le SIDA [MACS] Les différences au départ reflètent une période-mois de séroconversion dans la cohorte MACS. du nombre de cellules CD moyennes sur des mois de suivi dans la cohorte de l’étude traitée par rapport aux personnes non traitées avec séroconversion récente Étude de cohorte multicentrique sur le SIDA [MACS] Les différences au départ reflètent une période de fenêtre approximative de la séroconversion dans la cohorte MACS

Discussion

On ne sait pas si l’instauration d’un traitement précoce devrait être la norme pour les personnes atteintes d’une infection aiguë ou précoce par le VIH et bien que cette étude non randomisée ne vise pas à répondre directement à cette question, le suivi à long terme de cette cohorte relativement importante Un cadre utile sur lequel fonder les attentes cliniques lorsqu’une thérapie précoce est amorcéeLa majorité des patients qui commencent un traitement antirétroviral pendant une infection aiguë ou précoce peuvent tolérer un traitement et démontrer des marqueurs cliniques du contrôle de la maladie. La proportion de sujets réalisant une charge virale indétectable à des semaines était légèrement plus élevé dans notre étude% que dans les rapports antérieurs de sujets chroniquement infectés avec une première exposition aux inhibiteurs de la protéase% ou chez les personnes naïfs de traitement% , mais des différences de méthodologie limitent cette comparaison. les mesures de charge virale disponibles ont permis de maintenir la suppression virologique au cours des mois de suivi, semblable aux résultats d’autres études de sujets naïfs de traitement La plus longue période de suivi dans cette étude a permis d’évaluer la durabilité du contrôle virologique; les charges virales étaient indétectables chez% des sujets après des années de suivi et chez% des sujets qui continuaient à suivre une thérapie. La suppression virologique chez les sujets infectés par le VIH est comparable à celle attendue chez les personnes chroniquement infectées, malgré le fait que Les résultats de cette étude suggèrent également que ~% des personnes peuvent nécessiter un changement de médicament au moins au cours des premiers mois de traitement, et que% peut nécessiter un changement de plusieurs mois de traitement, indépendamment du traitement initial. régime L’augmentation quantitative moyenne du nombre de cellules CD au cours de la première année de traitement dans notre étude était de cellules / mm, dépassant les attentes globales de déclaration de consensus ~ cellules / mm ; Cette augmentation est probablement attribuable à l’effet du traitement et au rétablissement naturel du nombre de cellules CD nadir observées au cours d’une infection aiguë. Le gain du nombre de cellules CD chez les sujets traités par rapport aux témoins historiques à tous les moments après ⩾ mois suggère une intervention précoce. peut conserver les cellules CD avant même qu’il n’y ait des signes cliniques de détérioration immunologiqueIl n’y a pas eu de différences statistiquement significatives dans le nombre de cellules CD absolues ni dans la suppression virologique pour les groupes pré- et postseroconversion, suggérant que les réponses au traitement sont similaires entre les groupes. Les résultats d’autres études sur l’infection aiguë et précoce Le rôle du nombre de cellules CD nadir comme prédicteur de la réponse cellulaire CD à la thérapie, comme démontré dans cette étude, a également été précédemment décrit chez les patients infectés par le VIH chronique. de cette étude sont encourageants en ce qui concerne la tolérance générale des antirétroviraux, ef suppression virologique, et restauration des cellules CD et suggèrent qu’il y a une augmentation significative du nombre de cellules CD, comparé aux personnes non traitées avec séroconversion récente, commençant à des mois de traitement. Cependant, les résultats doivent être considérés dans le contexte des risques relatifs d’exposition antirétrovirale et absence de bénéfice clinique démontré à long terme L’instauration de traitements précoces avant que le patient ne satisfasse aux critères de traitement entraîne une exposition prolongée prolongée aux médicaments antirétroviraux et aux risques inhérents à ces médicaments alors que la mortalité toutes causes passe à des causes non liées au VIH. À l’ère de la TARV , les avantages relatifs du traitement précoce doivent être soigneusement comparés aux désavantages. Les schémas à base d’inhibiteurs de protéase et d’inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse ont montré des performances comparables en termes de tolérabilité, de suppression virologique et de cellules dans le traitement des infections aiguës et précoces Bien que cette étude n’ait pas été conçue pour déterminer la possibilité d’un bénéfice immunologique potentiel avec un traitement précoce, elle suggère que la conservation quantitative des cellules CD peut être obtenue avec un traitement initié même après la séroconversion du VIH au cours de la phase précoce de l’infection. les prédicteurs d’une réponse favorable au traitement précoce peuvent aider à cibler des populations spécifiques pour cette intervention à l’avenir Des études randomisées plus importantes sont nécessaires pour déterminer les conséquences cliniques à long terme de la thérapie antirétrovirale précoce et méritent une étude plus poussée

Remerciements

Les données ont été recueillies par l’étude Multicenter AIDS Cohort Study avec des centres de recherche de l’école de santé publique Bloomberg de l’Université Johns Hopkins, Baltimore, Maryland, Joseph B Margolick et Lisa Jacobson; Howard Brown Health Centre et Northwestern University Medical School, Chicago, Illinois investigateur principal, John Phair; L’Université de Californie, les principaux enquêteurs de Los Angeles, Roger Detels et Beth Jamieson; Charles Rinaldo, chercheur principal de l’Université de Pittsburgh, Pennsylvanie Chercheur financier Roche Research Laboratories Bourse d’excellence à SK, Harvard T- AI VIH Clinical Research Programme de formation à SK, Charles King Trust Award de troisième cycle à la SK, et National Institutes of Health AI – BDW et AI- à ESR L’étude Multicenter AIDS Cohort est financée par les National Institutes of Health AI-, RR-, AI-, AI-, AI-, AI-, AI-, AI- et AI-Conflits d’intérêts potentiels Tous auteurs: pas de conflits