Administration du vaccin ASN-adjuvanté AHNpdm chez les enfants âgés & lt; Ans améliore la réponse des anticorps contre les virus H et B après une seule dose de vaccin trivalent un an plus tard

Contexte Nous rapportons une enquête clinique et sérologique de suivi sur les enfants qui ont reçu le vaccin antigrippal trivalent vaccin contre la grippe saisonnière un an après la réception de la sous-unité adjuvante ASB ou du vaccin monovalent monovalent AHNpdm et décrivent les réponses anticorps au HN A / Perth // et B / Brisbane // composantes de TIVMethods Les réponses vaccinales ont été analysées en utilisant des tests d’inhibition de l’hémagglutination HAI chez les enfants âgés de & lt; années, l’administration précédente de vaccin adjuvé a entraîné des réponses d’anticorps HAI plus élevées aux souches HN et B par rapport au changement de plis de vaccin non adjuvé par rapport à HN et par rapport à B chez les enfants âgés de & gt; années, les réponses aux composantes H et B du VTI étaient similaires entre les groupes vaccinaux. Les sérums prélevés avant et après le vaccin pandémique ont également été analysés par HAI en utilisant le virus A / Perth //. Cette analyse a montré que% des enfants recevaient le vaccin adjuvé Conclusion Le vaccin antigrippal AHNpdm avec adjuvant ASB génère une réponse d’anticorps à réponse croisée au HN chez les enfants et améliore les réponses aux sous-types hétérologues chez les enfants âgés de moins de 1 an. années plus tard

En outre, le gouvernement du Royaume-Uni a acheté des vaccins pandémiques AHNpdm: un produit dérivé de la culture des œufs Pandemrix, GlaxoSmithKline, Rixensart, Belgique et un vaccin sans adjuvant. En automne, un essai multicentrique visant à comparer l’immunogénicité et la réactogénicité de ces vaccins administrés à la dose -dose a été réalisé en Angleterre chez des enfants. Le vaccin avec adjuvant était significativement plus immunogène que le vaccin contre le virus Vero. vaccin sans adjuvant, en particulier chez les enfants âgés de L’effet de l’âge sur la réponse différait également selon le groupe vaccinal, les titres augmentant avec l’âge dans le groupe virion entier mais diminuant dans le groupe avec adjuvant ASB Une étude de suivi a été réalisée un an plus tard chez les enfants de la cohorte initiale qui a ensuite reçu une dose unique d’un vaccin inactivé trivalent saisonnier TIV qui contenait la souche pandémique La persistance des anticorps contre AHNpdm était meilleure chez les enfants ayant reçu le vaccin avec adjuvant ASB, avec% d’enfants âgés de & lt; années ayant des titres d’anticorps séroprotecteurs putatifs inhibition de l’hémagglutination [HAI] ≥: année après par rapport au% dans le groupe vacciné sans adjuvant Chez les enfants plus âgés,% et%, respectivement, avaient des titres HAI persistants ≥: un an après la vaccination pandémique la réponse à la souche AHNpdm était également significativement plus élevée dans le groupe avec adjuvant. Nous décrivons l’effet du vaccin donné dans l’étude de première année sur l’immunogénicité des composants HN A / Perth // et BB / Brisbane // du TIV We trouver une meilleure réponse à ces composants du vaccin chez les enfants plus jeunes qui ont reçu le vaccin avec adjuvant ASB Nous explorons cela plus complètement en comparant les anticorps à A / Perth // HN dans les sérums prélevés dans l’étude de première année avant et après la vaccination

MATÉRIAUX ET MÉTHODES

Déclaration d’éthique

Les sérums résiduels suivants ont été utilisés: une «étude de première année» pandémique et un essai de «suivi de l’étude» du VTI, tous deux approuvés par l’Agence de réglementation des médicaments et des produits de santé du Royaume-Uni, le Oxfordshire Research Ethics les organismes locaux du Service national de santé et ont été enregistrés à ClinicalTrialsgov voir pour plus de détails

Étudier le design

Les méthodologies de l’essai comparatif original, randomisé et comparatif et de l’étude de suivi sont rapportées dans leur intégralité par Waddington et al et de Whalley et al . Brièvement, l’étude de première année a été menée à Londres, Bristol, Exeter, Southampton et Oxford, Angleterre Les participants ont été recrutés en nombre égal dans les groupes d’âge suivants: les jeunes âgés de moins de dix ans; Au cours de ces groupes d’âge, les participants ont été randomisés: recevoir des doses de Pandemrix ou de Celvapan pendant ± jours, avec une prise de sang avant et après la deuxième dose du vaccin fréquence. Tous les participants ayant terminé cette étude ont été invités à participer à une étude subséquente plus tard pour prélever un échantillon de sang et recevoir une dose de TIV Fluarix, GlaxoSmithKline, avec des jours supplémentaires de collecte de sang – après la vaccination. Dans les deux études, les résultats immunologiques ont été définis par les réponses sérologiques. Souche AHNpdm Pour les deux études, avec le consentement des parents des participants, des échantillons de sang ont été stockés pour analyse ultérieure avec d’autres virus grippaux. Tous les échantillons appariés résiduels avec un volume suffisant des deux études ont été testés. / Souche HN; les anticorps dirigés contre la souche B / Brisbane // n’ont été mesurés que dans les sérums appariés de l’étude de suivi

Vaccin contre la grippe saisonnière

Les participants à l’étude de suivi ont reçu le / TIV Fluarix, comprenant le virus grippal à virion fragmenté inactivé, propagé dans des œufs de poule fécondés à raison de μg d’hémagglutinine pour chaque souche de grippe A / California // [HN], A / Perth // [HN ], et B / Brisbane // par injection intramusculaire dans le deltoïde

Analyse de laboratoire

Des tests HAI ont été effectués à Public Health England, anciennement Health Protection Agency, Londres en utilisant les méthodes précédemment décrites Les sérums ont été dilués en série, couvrant des dilutions de: à: les globules rouges de Turquie ont été utilisés pour le composant B et les globules rouges pour les titres HN HAI ont été exprimés comme l’inverse de la dernière dilution du sérum qui a donné une inhibition complète des titres d’agglutination & lt; ont été assignés une valeur de

Analyses statistiques

Les réponses ont été calculées avec des intervalles de confiance en% et ont été comparées en fonction du groupe vaccinal pandémique et de l’âge au vaccin pandémique en utilisant le test exact de Fisher. Les moyennes géométriques et les taux de plissement avant et après la réception du VTI ont été calculés. avec une analyse des erreurs normales sur les titres enregistrés Une analyse similaire a été effectuée en utilisant les données avant et après la réception des vaccins pandémiques donnés en année. Seuls les sérums des participants avec des résultats d’échantillons avant et après la vaccination ont été utilisés pour l’analyse. l’impact du titre d’anticorps de prévaccination sur la réponse, les résultats ont été stratifiés selon qu’il y avait ou non un titre d’anticorps ≥ avant la vaccination L’importance a été fixée à% L’analyse a été effectuée en utilisant Stata StatCorp, Texas

RÉSULTATS

Participants

Des sérums appariés étaient disponibles pour réanalyser les enfants ayant achevé l’étude de première année et des enfants ayant reçu le VTI dans l’étude de suivi De la cohorte de l’année, ils ont reçu le vaccin ASA avec adjuvant et reçu le vaccin virion entier sans adjuvant avant / a été rapporté par des individus du groupe avec adjuvant% et par des individus du groupe sans adjuvant%

Anticorps HAI aux souches HN et B avant et après la réception du TIV

Tableaux et montrent les réponses des anticorps HAI aux composantes HN et B du VTI totalisées par âge des participants de l’étude de première année Les proportions considérées comme des titres HAI séroprotégés ≥ et ceux séroconvertis définis comme des augmentations de titre au moins multipliées par le titre de prévaccination & lt; à HAI ≥ sont montrés ensemble avec les titres moyens géométriques avant et après la vaccination et la hausse géométrique moyenne du pli GMFR

Anticorps de table à A / Perth // HN avant et après la réception du vaccin trivalent inactivé Groupe d’âge, y Aucun Échantillons appariés Aucun VLE pré-VIF ≥ HAI% Non Post-TIV ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% IC GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Groupe d’âge, y Aucun Échantillons appariés Non Pré-VTI ≥ HAI% Non Post-TIV ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% IC GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Groupé selon l’âge à la réception et le type d’année vaccinale pandémique, précédant TIVAbreviations: IC, intervalle de confiance; GMFR, augmentation géométrique moyenne du pli; GMT, titre moyen géométrique; HAI, inhibition de l’hémagglutination; SC, séroconverti; défini comme des augmentations de titre au moins multipliées par le titre de prévaccination ou par augmentation; à HAI ≥; VTI, vaccin inactivé trivalentVoir Grand

Tableau Anticorps à B / Brisbane // Avant et après la réception du vaccin trivalent inactivé Groupe d’âge, y Aucun Échantillons appariés Aucun VLE pré-VIF ≥ HAI% Non Post-TIV ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% CI GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Groupe d’âge, y Aucun Échantillons appariés Non Pré-VTI ≥ HAI% Non Post-TIV ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% IC GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Groupé selon l’âge à la réception et le type d’année vaccinale pandémique, précédant TIVAbreviations: IC, intervalle de confiance; GMFR, augmentation géométrique moyenne du pli; GMT, titre moyen géométrique; HAI, inhibition de l’hémagglutination; SC, séroconverti; défini comme des augmentations de titre au moins multipliées par le titre de prévaccination ou par augmentation; à HAI ≥; TIV, vaccin inactivé trivalentVoir plus grand avant l’administration du VTI, les taux d’anticorps étaient similaires entre les groupes vaccinaux, avec% de participants dans le groupe plus jeune et% de participants dans le groupe plus âgé présentant des titres HAI ≥ A / Perth // HN; Table ; Les chiffres correspondants pour la souche B / Brisbane // étaient% et%, respectivement. Suite à l’immunisation avec le VTI, les réponses dans le groupe plus jeune étaient significativement plus élevées chez ceux précédemment vaccinés avec l’adjuvant ASB dans l’étude de première année et% séroconvertis vers la souche HN comparée à seulement% dans le groupe vacciné sans adjuvant virion entier Les valeurs pour la souche B étaient respectivement% et% Les proportions atteignant la séroprotection et le GMFR avec les deux souches étaient également significativement plus élevées chez les enfants plus jeunes qui avaient reçu le ASB- Vaccin avec adjuvant Aucune différence significative selon le groupe vacciné n’a été observée dans le groupe d’âge supérieur. La conclusion selon laquelle les réponses anticorps après la réception du VTI varie avec l’âge et le groupe vaccinal, ce qui incite à tester davantage les sérums appariés de A / Perth // HN. induite par une exposition naturelle ou par la vaccination pandémique AHNpdm

Les anticorps HAI contre la souche HN avant et après un vaccin pandémique dans une étude de première année

Les niveaux d’anticorps dirigés contre A / Perth // HN dans les sérums de prévaccination prélevés en automne étaient similaires entre les groupes de vaccins et augmentaient avec le tableau d’âge; Dans les deux groupes d’âge, la séroconversion à la souche HN, non contenue dans le vaccin, était significativement plus élevée chez les patients ayant reçu le vaccin avec adjuvant ASB. P & lt;

Tableau Anticorps à A / Perth // HN avant et après la réception de l’année de vaccination pandémique selon l’âge et le type de vaccin donné âge du groupe, y Pas d’échantillons appariés sans pré-AHN

pdm ≥ HAI% Non Post-AHN

pdm ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% IC GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Groupe Âge, y Aucun Échantillons appariés Non Pré-AHN

pdm ≥ HAI% Non Post-AHN

pdm ≥ HAI% Non SC% Pré-GMT% CI Post-GMT% IC GMFR% CI Virion entier & lt; N = – – – – N = – – – Adjuvant & lt; N = – – – – N = – – – Abréviations: IC, intervalle de confiance; GMFR, augmentation géométrique moyenne du pli; GMT, titre moyen géométrique; HAI, inhibition de l’hémagglutination; SC, séroconverti; défini comme des augmentations de titre au moins multipliées par le titre de prévaccination ou par augmentation; Les sérums de vaccins pré et postpandémiques prélevés au cours de l’étude de première année étaient disponibles pour les participants. Nous avons également étudié l’influence des taux d’anticorps préexistants sur les réactions croisées et spécifiques. au sein de chaque groupe vaccinal de première année en combinant tous les âges et stratifiant par titres HN avant le vaccin pandémique pour l’étude de première année et par titres HN et B avant VTI pour l’étude de suivi Parmi les receveurs du vaccin pandémique avec adjuvant, la séroconversion la plus élevée taux% dans l’étude de première année était dans ceux sans HN détectable avant la vaccination HAI titer & lt ;, alors qu’aucune réponse n’a été observée chez les receveurs séronégatifs du vaccin à virion entier Tableau Dans l’étude de suivi, plus de personnes séronégatives dans l’adjuvant groupe que dans le groupe virion entier développé des titres d’anticorps HAI ≥ à HN% vs% et B% de la grippe vs% après la dose unique de tables TIV et

Tableau Réponse des anticorps dirigés contre A / Perth // HN en années et groupés par groupe de titres d’anticorps preexisting Année de l’étude Statut avant la vaccinationa-Augmentation du pli ≥ Inhibition de l’hémagglutination, n / N% Séroprotection, n / N% Virion entier N = & lt; / / ≥ / / & lt; / / ≥ / / Adjuvant N = & lt; / / ≥ / / & lt; / / ≥ / / Groupe Statut de l’année de l’étude avant la vaccinationa-Augmentation du nombre de ≥ Inhibition de l’hémagglutination, n / N% Séroprotection, n / N% Virion entier N = & lt; / / ≥ / / & lt; / / ≥ / / Adjuvant N = & lt; / / ≥ / / & lt; / / ≥ / / a En année, il s’agit d’un vaccin prépandémique; en année, il s’agit d’un vaccin inactivé pré-trivalent

Tableau Réponse des anticorps à B / Brisbane // en année regroupée par statut du groupe de titres d’anticorps préexistant avant la vaccinationa-Augmentation du pli ≥ Inhibition de l’hémagglutination, n / N% Séroprotection, n / N% Virion entier N = & lt; / / ≥ / / Adjuvant N = & lt; / / ≥ / / Statut du groupe avant la vaccinationa – Augmentation du pli ≥ Inhibition de l’hémagglutination, n / N% Séroprotection, n / N% Virion entier N = & lt; / / ≥ / / Adjuvant N = & lt; / / ≥ / / a Ceci est un vaccin inactivé pré-trivalent en titre; données disponibles uniquement pour l’année View Large

DISCUSSION

h Aucun des volontaires n’a montré d’augmentation des titres d’anticorps avec le HN. Notre observation pourrait être spécifiquement liée à la composition de notre vaccin d’étude, Pandemrix. On a constaté que MF et ASB amélioraient les réponses immunitaires vaccinales et les taux d’anticorps à long terme. résulte vraisemblablement de l’effet de ces adjuvants sur l’induction des réponses des lymphocytes T CD L’adjuvantation de l’ASB favorise le biais Th dans la population de lymphocytes T CD spécifiques à l’antigène, qui consiste à la fois Dans le modèle animal, il a été montré que la présence de DL-a-tocophérol dans l’ASB était nécessaire pour que l’adjuvant stimule la réponse immunitaire la plus élevée et pour moduler les réponses immunitaires innées des chercheurs ont rapporté une réponse aux composantes HN et B du VTI chez les enfants qui avaient reçu le vaccin AHNpdm avec adjuvant ASB un an plus tôt; cependant, aucun groupe de comparaison approprié n’a permis d’examiner l’effet spécifique d’une exposition antérieure au vaccin avec adjuvant. Langley et al ont rapporté des taux de séroconversion aux composantes HN et B du / TIV de% et%, respectivement, chez les enfants âgés de plusieurs mois ayant reçu des doses de vaccin antipandémique avec adjuvant ASB; ces résultats sont similaires à nos résultats Dans une autre étude qui n’incluait pas de groupe de comparaison, Gilca et al ont rapporté la réponse aux composants HN et B du VTI chez les enfants vaccinés avec / avec une dose unique d’ASB-adjuvant Vaccin pandémique Contrairement à notre étude et à celle de Langley et al., la séroconversion en HN et B chez les enfants de La différence entre le nombre d’années et une dose unique de VTI était faible chez ceux qui n’avaient jamais reçu le VTI par le passé. Cette différence est peu susceptible d’être liée au nombre de doses de vaccin adjuvé par l’ASB reçues, comme Langley et al. Les résultats de l’étude de Gilca et al sont difficiles à concilier avec les nôtres et ceux de Langley et al, la comparaison des réponses entre les études est probable être gêné par les différences géographiques dans les souches grippales circulantes et l’exposition antérieure résultante et aussi par variation inter-laboratoire comme décrit dans diverses études comparatives internationales Comme précédemment observé dans d’autres études , nous avons trouvé que les enfants recevant l’ASB-adjuvant le vaccin avait une réactogénicité accrue à la fois pour le vaccin pandémique et le VTI administré un an plus tard Analyse de la relation entre les y et la réponse immunitaire au VTI ont montré que la fièvre et les réactions locales sévères étaient associées à une réponse plus élevée au titre de HAI au composant AHNpdm du VTI chez les enfants qui avaient reçu le vaccin contre la grippe pandémique avec adjuvant ASB mais pas chez ceux qui avaient reçu le vaccin à virion complet Nous ne savons pas si cela est mécaniquement lié aux phénomènes décrits ici Notre étude a plusieurs limites Bien que notre étude offre l’avantage d’une comparaison entre la réception antérieure d’un vaccin avec adjuvant et celle sans adjuvant , il n’est toujours pas facile de tirer des conclusions définitives sur les mécanismes de l’amélioration immunitaire observée Ceci est dû au fait que les vaccins reçus par les groupes vaccinaux différaient dans au moins certains aspects: source d’antigène, composition antigénique et utilisation d’un En conséquence, nous ne sommes pas en mesure de conclure si l’un ou l’autre de ces facteurs, seul ou en association, a conduit aux réponses croisées Réception du vaccin contre la pandémie et renforcement immunitaire dans l’étude subséquenteNous avons étudié le biais d’échantillon introduit par le recrutement dans l’étude de suivi Tous les participants ayant terminé l’étude initiale selon le protocole d’essai étaient éligibles à l’étude de suivi. était faible recrutement%, malgré que, les données démographiques étaient similaires entre les études de suivi et de première année Comparativement moins d’enfants âgés de & lt; Cependant, puisque nous avons stratifié notre analyse par âge, cela n’introduirait pas de biais. Notre étude de suivi a révélé qu’une exposition antérieure au vaccin AHNpdm avec adjuvant ASB était associée à une amélioration subséquente des réponses à la grippe antigéniquement non apparentée. antigènes viraux chez les jeunes enfants Les mécanismes sous-jacents à cette observation sont inconnus mais indiquent une propriété dépendante de l’âge de ce vaccin pour induire des réponses B détectables aux antigènes autres que ceux contenus dans le vaccin. La mesure dans laquelle cette amélioration est limitée aux antigènes grippaux enquête sur les mérites, compte tenu en particulier du risque accru confirmé de narcolepsie chez les enfants qui ont reçu le vaccin avec adjuvant ASB Le bénéfice potentiel de l’amélioration des réponses à la souche pandémique et aux virus hétérologues de la grippe doit être contrebalancé par ce risque

Remarques

Remerciements Nous remercions Janice Baldevarona, Surita Gangar et Aram Afsar pour leur soutien technique à l’Unité des virus respiratoires Public Health England, Colindale En outre, nous reconnaissons le soutien du Dr Philip de Whalley, Dr Clarissa Oeser, Michelle Casey, Phoebe Moulsdale, Caroline Harrill Ben Thompson, Jem Chalk, Simon Kerridge, le Dr Richard Tomlinson, le Dr Paul Heath et le personnel du Centre de recherche biomédicale du NIHR de l’Institut national de recherche en santé d’Oxford, du Centre de recherche clinique du Wellcome Trust et de l’Unité de recherche biomédicale respiratoire de Southampton. KH a été responsable des essais en laboratoire, impliqué dans l’interprétation des données, et a produit la première ébauche du document. NA a effectué l’analyse statistique. EM et MZ ont dirigé les analyses et l’interprétation des données. les résultats Tous les auteurs ont contribué, examiné et approuvé la version finale Le manuscrit a été financé par le programme d’évaluation des technologies de santé du NIHR et les tests et analyses en laboratoire par l’agence de protection de la santé. MZ et KH ont été investigateurs des essais cliniques sponsorisés par Novartis, Baxter, Sanofi Pasteur et CSL Australia Ltd AJP agit comme enquêteur en chef pour les essais cliniques pour le compte de l’Université d’Oxford; Ces essais sont financés par des fabricants de vaccins et son institution reçoit des subventions sans restriction pour des conférences et des séminaires. AFP ne reçoit aucun paiement personnel de l’industrie AF et SNF entreprennent des travaux de recherche, de conseil et d’éducation pour Sanofi Pasteur MSD SPMSD, Novartis, GSK, Takeda Pfizer et GSK, Pfizer, SPMSD et Novartis, respectivement, En KH a reçu une assistance financière de SPMSD pour assister à une conférence SNF a reçu une aide financière de GSK, Pfizer et SPMSD pour assister à des conférences Toutes les subventions et honoraires sont versés comptes des employeurs respectifs, par exemple, NHS trusts, universités, agences de protection de la santé ou à des organismes de bienfaisance indépendants et aucun reçu personnellement Tous les autres auteurs ne signalent aucun conflit potentiel Tous les autres auteurs n’ont aucun conflit d’intérêt Tous les auteurs ont soumis le formulaire ICMJE pour la divulgation des conflits potentiels de Conflits d’intérêts que les éditeurs considèrent pertinents pour le contenu de l’homme uscript ont été divulgués