Abacavir versus zidovudine associé à la lamivudine et à l’éfavirenz, pour le traitement des adultes infectés par le VIH antirétroviraux et naïfs

Contexte La zidovudine, la lamivudine et l’éfavirenz constituent un régime triple hautement efficace et bien toléré pour les patients antirétroviraux. Il est souhaitable d’utiliser d’autres inhibiteurs nucléosidiques de l’inhibiteur inverse de la transcriptase inverse pour la suppression virale à long terme. Cette méthode multicentrique, randomisée, à double insu et non infériorisée Comparaison entre l’efficacité et la tolérance de l’abacavir et celle de la zidovudine associée à la lamivudine et à l’éfavirenz chez les patients infectés par le VIH antirétroviraux L’objectif principal était de comparer les proportions de patients atteignant des taux plasmatiques d’ARN du VIH ⩽ copies / mL jusqu’à la semaine de l’étude. Au cours de la semaine d’étude,% des patients du groupe abacavir, comparé au% dans le groupe zidovudine, ont maintenu des taux plasmatiques confirmés d’ARN VIH de ⩽ copies / ml dans la population exposée en intention de traiter. L’échec virologique était peu fréquent dans le groupe abacavir et % dans le groupe zidovudine Il y avait une cellule CD significative cellules de réponse / mm dans l’abacavir g roup et cellules / mm dans le groupe zidovudine Les profils de sécurité étaient les mêmes que ceux attendus. Conclusion L’abacavir a fourni une réponse antirétrovirale efficace et durable non inférieure à la zidovudine, en association avec la lamivudine et l’éfavirenz

Pendant des années, HAART contenant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse NRTI avec un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse INNTI, un inhibiteur de protéase, ou un troisième INTI a été utilisé avec succès pour le traitement initial des patients infectés par le VIH La lamivudine associée à l’éfavirenz est l’un des régimes les plus efficaces, bien étudiés et bien tolérés pour le traitement des patients naïfs d’antirétroviraux Cependant, le traitement par d’autres combinaisons d’INTI et d’éfavirenz peut procurer une suppression virale équivalente ou supérieure à long terme. plus de commodité pour les médecins et les patients L’abacavir peut offrir des avantages par rapport aux autres INTI lorsqu’il est associé à la lamivudine en tant qu’épine dorsale d’un triple régime. En monothérapie, l’abacavir et la lamivudine réduisent les taux plasmatiques d’ARN du VIH de & gt; Les combinaisons d’abacavir et de lamivudine étaient virologiquement supérieures à la zidovudine et à la lamivudine chez les patients pédiatriques Des études dans lesquelles l’abacavir a été associé à la lamivudine et un troisième agent ont rapporté des effets virologiques puissants. suppression, hauts pourcentages de patients atteints d’ARN-VIH plasmatique indétectable, amélioration immunologique et bonne tolérance [,,] L’objectif de cette étude de non-infériorité était de comparer la durabilité de l’effet viral et le profil de tolérance de la trithérapie avec l’abacavir ou la zidovudine , associé à la lamivudine et à l’éfavirenz, chez des adultes naïfs d’antirétroviraux infectés par le VIH

Patients et méthodes

Les mesures d’efficacité incluaient l’analyse du délai avant la perte de la réponse virologique TLOVR, l’efficacité antivirale cumulée, l’efficacité immunologique et la progression clinique de la maladie. La charge plasmatique VIH-ARN a été mesurée au moment du dépistage, le jour de l’étude et les semaines d’étude. ,,,,,, et, et toutes les semaines par la suite jusqu’à ce que le patient final a terminé des semaines de thérapie La version d’essai de Roche Amplicor Standard PCR [Roche Molecular Systems]; limite inférieure de quantification [LLOQ], copies / mL a été utilisé lors de la première évaluation. Les échantillons avec des niveaux d’ARN VIH & lt ;, copies / mL ont été réarrêtés en utilisant la version d’essai Roche Amplicor Ultra Sensitive [Roche Molecular Systems]; LLOQ, copies / mL Une analyse phénotypique et génotypique a été réalisée chez des patients atteignant des critères virologiques. L’analyse de la résistance virale incluait une évaluation du développement de la résistance suite à un échec virologique par rapport au génotype viral initial et au phénotype évalué par TruGene [Bayer Diagnostics et PhenoSense [Virologic] Immunologic La progression de la maladie clinique a été évaluée à chaque visite à la clinique. Évaluation de la sécurité Les patients ont été surveillés pour les événements indésirables, les résultats de laboratoire anormaux et toutes les maladies liées au VIH au départ. , aux semaines d’étude,,,,,,, et à chaque visite subséquente Les effets indésirables ont été classés comme «non sérieux» s’ils étaient des signes défavorables ou non intentionnels ou des symptômes qui ne mettaient pas la vie en danger et n’entraînaient pas d’incapacité et / ou d’incapacité. hospitalisation hospitalière, ou prolongation de l’hospitalisation actuelle y, les événements indésirables ont été classés comme «graves» s’ils ont causé l’un des événements ci-dessus ou ont entraîné la mort ou une anomalie congénitale chez les enfants d’un patient. De plus, toutes les réactions d’hypersensibilité présumées à l’abacavir ont été considérées comme indésirables. Etant donné que l’étude était en double aveugle, ni les investigateurs ni les patients ne connaissaient l’assignation du traitement. Par conséquent, une réaction d’hypersensibilité à l’abacavir aurait pu être rapportée chez des patients recevant une réaction d’hypersensibilité à la zidovudine A. L’abacavir était considéré comme survenu lorsque les signes et symptômes multiorganes décrits ailleurs ont été observés. Les réactions d’hypersensibilité soupçonnées ont nécessité l’arrêt de l’abacavir sans reprise ultérieure. Patients ayant présenté des toxicités de grade déterminées par l’Institut national des allergies et des maladies infectieuses. , ont été retirés de l’étude, comme les patients qui n’ont pas réussi à résoudre les toxicités après l’interruption de la thérapie.Analyse statistique Un total de patients dans chaque groupe de traitement avec: randomisation fournirait% pouvoir d’évaluer la non-infériorité du régime abacavir, Comparaison avec le régime de zidovudine, au niveau de signification direct Ce calcul supposait des pourcentages de réussite identiques dans les groupes de traitement. La non-infériorité était définie de façon prospective comme un% CI qui excluait des différences aussi grandes que% dans le sens de l’abacavir. La marge de non-infériorité de% a été présélectionnée comme mesure appropriée pour distinguer l’efficacité clinique des traitements de l’étude. L’analyse primaire était basée sur la population exposée en intention de traiter ITT, qui incluait les sujets exposés à ⩾ dose de médicament à l’étude. utilisé pour l’identification des répondeurs pour l’analyseur de point final primaire Dans cet algorithme, une réponse virologique n’est pas considérée comme un succès virologique ou un échec virologique jusqu’à ce qu’elle soit confirmée. Un répondeur a été défini comme un patient ayant atteint des niveaux plasmatiques confirmés d’ARN VIH à un niveau prédéfini or copies / mL et & lt ; copies / mL et n’a pas encore perdu la réponse virologique par semaine d’étude Les non répondeurs à la semaine ont été subdivisés en groupes d’échecs virologiques et non virologiques sur la base des résultats déterminés avec l’algorithme TLOVR Une analyse secondaire a comparé le TLOVR pour les groupes abacavir et zidovudine sur la base des méthodes de limite de produit Kaplan-Meier L’efficacité antivirale cumulée a été mesurée par la diminution intégrée de la charge plasmatique d’ARN du VIH, définie comme la surface moyenne sous l’AUC de la courbe moins la charge plasmatique VIH-ARN. L’ASC moyenne moins les valeurs de référence pour les niveaux absolus d’ARN VIH-ARN plasmatique et les numérations globulaires CD absolues ont été calculées comme suit: l’AUC divisée par la durée du profil, c.-à-d. le nombre de jours de thérapie randomisée moins la mesure de base Les événements de progression ont été résumés par groupe de traitement

Résultats

Caractéristiques et disposition des patients Parmi les patients inclus dans cette étude, on a reçu ⩾ dose de médicament à l’étude randomisé, constituant notre population ITT. Les patients noirs et hispaniques représentaient% de la population étudiée; % de la population de l’étude étaient des hommes table Médiane médiane VIH-ARN niveau était des copies de journal / mL% de patients avaient des niveaux VIH-ARN & gt ;, copies / mL Médiane CD et CD cellules étaient et cellules / mm, respectivement

Tableau View largeTélécharger la lameDonnées démographiques et cliniques des sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDVTable View largeTélécharger les caractéristiques démographiques et cliniques des sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et éfavirenz groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et éfavirenz groupe ZDV Un total de% des patients inscrits a terminé ⩾ semaines de l’étude% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudine, et le% des sujets ont arrêté prématurément l’étude. Les raisons de l’arrêt prématuré étaient similaires pour les deux groupes de traitement, et la plupart des abandons d’étude n’ont pas pu être attribués à un seul tableau d’événements.

Tableau View largeTéléchargement de diapositives caractéristiques de traitement pour les sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine, et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine, et efavirenz le ZDV groupTable Voir grandDownload slide Caractéristiques du traitement pour les sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDVVirologic réponse L’analyse primaire a démontré que la réduction des niveaux de VIH-ARN à ⩽ copies / mL était similaire entre les groupes de traitement% dans le groupe abacavir Le pourcentage de patients présentant une réponse virologique, définie comme un ARN du VIH plasmatique, a montré la non-infériorité du traitement par l’abacavir par rapport au régime de traitement à la zidovudine et le% dans le groupe zidovudine. niveau ⩽ copies / mL, à travers la semaine d’étude est résumée à la figure ure

Tableau View largeTélécharger slideÉvaluation statistique de la réponse virologique chez les sujets de la population exposée en intention de traiter recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz soit le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDV à l’étude Évaluation statistique de la réponse virologique chez les sujets de la population exposée en intention de traiter recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, de lamivudine et d’éfavirenz, soit le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, de lamivudine et d’éfavirenz, le groupe ZDV à semaine d’étude

Figure Vue largeDownload slidePourcentage de sujets dans la population exposée étudiée en intention de traiter CNA recevant une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDV avec plasma VIH – Niveaux d’ARN ⩽ copies / mL par semaine d’étude Les données sont basées sur les résultats d’un algorithme utilisé pour déterminer le délai de perte de la réponse virologique.Figure View largeTélécharger la diapositivePourcentage de sujets dans la population exposée d’intention de traiter CNA recevant soit une combinaison de abacavir ABC, lamivudine et éfavirenz groupe ABC ou association de zidovudine ZDV, lamivudine et éfavirenz groupe ZDV avec taux plasmatiques d’ARN VIH ⩽ copies / mL pendant la semaine d’étude Les données sont basées sur les résultats d’un algorithme utilisé pour déterminer l’heure. De même, le pourcentage de patients ayant une réponse virologique, définie comme étant le taux plasmatique d’ARN du VIH-⩽ copies / ml, au cours de la semaine d’étude était de Comparaison entre les groupes de traitement pour la population exposée à l’ITT:% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudine et dans le tableau de strates de dépistage du VIH plasmatique Les valeurs de l’ASC moyenne de l’ARN VIH-ARN plasmatique moins la ligne de base étaient également similaires. le groupe abacavir et – log copies / mL dans le groupe zidovudine Dans une analyse telle que traitée, les pourcentages de patients avec des niveaux d’ARN VIH ⩽ copies / mL% et% dans les groupes abacavir et zidovudine ont respectivement soutenu l’analyse primaire par stratification de niveau de VIH-ARN de base sont également montrés dans le tableau

Tableau View largeTélécharger slideÉvaluation statistique de la réponse virologique chez les sujets de la population exposée en intention de traiter et de la population traitée recevant une combinaison d’abacavir ABC, de lamivudine et d’éfavirenz, le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et éfavirenz Le groupe ZDV à la semaine de l’étude Tableau View largeTéléchargement de la réponse virologique chez les sujets de la population exposée en intention de traiter et de la population traitée recevant une combinaison d’abacavir ABC, de lamivudine et d’éfavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et éfavirenz groupe ZDV à la semaine d’étude Réponse immunologique L’augmentation médiane par rapport aux valeurs initiales du nombre de cellules CD à la semaine était de cellules / mm dans le groupe abacavir et de cellules / mm dans le groupe zidovudine P =, basé sur l’ASC moyenne moins la base ; Figure 2 Bien que les deux groupes présentaient un nombre de cellules CD initial identique, le groupe abacavir présentait une meilleure réponse CD absolue médiane à tous les points temporels observés. Les valeurs moyennes de l’AUC médiane diminuée étaient les cellules / mm dans le groupe abacavir et les cellules / mm dans le groupe de la zidovudine à la semaine P = La diminution médiane du nombre de cellules CD par rapport aux valeurs initiales était plus faible dans les cellules du groupe abacavir / mm que dans les cellules du groupe zidovudine / mm. rapport des cellules CD aux CD dans les deux bras tout au long de l’étude

Figure Vue largeDésolution de la numération des cellules CDAbsolute par rapport aux valeurs initiales dans la population exposée étudiée en intention de traiter recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, de lamivudine et d’éfavirenz le groupe ABC, soit une combinaison de zidovudine ZDV, de lamivudine et d’éfavirenz le ZDV. CNA recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC soit une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine, et efavirenz le groupe ZDV pendant la semaine d’étude Évolution clinique de la maladie L’incidence de la progression du VIH était faible et comparable entre les groupes de traitement. Un total de% des patients du groupe abacavir et% du groupe zidovudine l’étudeAnalyse phénotypique et phénotypique Trente-trois patients du groupe abacavir et du groupe zidovudine échec virologique tel que défini par le niveau de VIH-ARN plasmatique du protocole, & gt; copies / mL Comme plus de la moitié des patients ayant présenté un échec virologique dans cette étude présentaient des taux plasmatiques d’ARN VIH ⩽ copies / mL au moment de l’échec, il n’a pas été possible de générer des données génotypiques à partir de tous les échantillons. Le groupe de l’abacavir et le groupe de la zidovudine ont connu des échecs chez les patients du groupe abacavir et chez les patients du groupe de la zidovudine. Les autres patients avec des isolats avec des mutations de traitement ont été répartis également entre les patients abacavir et les groupes de patients sous zidovudine. Les quatre patients du groupe abacavir avec des isolats avec des mutations pendant le traitement ont été isolées avec des mutations KN, GS ou PH associées à l’éfavirenz, et de ces patients ad isolats avec la mutation MV / I De même, tous les patients du groupe zidovudine avaient des isolats avec les deux mutations associées à l’éfavirenz KN, GS, PH ou VI et MV Aucune autre mutation associée à l’abacavir KR, LV, ou YF ou associée à la zidovudine mutations ML, DN, KR, LW, TF / Y, ou KQ / E ont été détectés Les données phénotypiques ont été limitées par de faibles taux plasmatiques d’ARN VIH chez ces patients, mais dans tous les cas, phénotype prédit phénotype échec virologique a été associée à une base plus élevée taux plasmatiques d’ARN du VIH et ratios CD / CD inférieursSécurité Les deux schémas thérapeutiques ont généralement été bien tolérés pendant les semaines d’exposition au traitement randomisé. À quelques exceptions près, l’incidence des effets indésirables était similaire entre les groupes traités par l’abacavir et la zidovudine. , et la fatigue étaient plus élevés P ⩽ dans le groupe zidovudine que dans le groupe abacavir% vs%,% vs%, et% vs%, respectivement; la toux était plus élevée dans le groupe abacavir que dans le groupe zidovudine% vs%; P = Les effets indésirables de grade les plus fréquents sont indiqués dans le tableau Plus de sujets se sont prématurément retirés de l’étude en raison d’événements indésirables dans le groupe zidovudine% que dans le groupe abacavir% Aucun décès attribuable à l’un ou l’autre traitement

Tableau View largeTélécharger la diapositive la plus fréquente – effets indésirables chez les sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDVTable View largeDownload slideMost grade commun – événements indésirables chez les sujets recevant une combinaison d’abacavir ABC, de lamivudine et d’éfavirenz, le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, de lamivudine et d’éfavirenz, le groupe ZDV. L’incidence des événements indésirables graves signalés était de% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudine. Les patients ayant signalé un événement indésirable grave ont signalé une hypersensibilité présumée à l’abacavir qui, par convention, a été classée comme événement indésirable grave. Les cas de réactions d’hypersensibilité présumées signalés dans le groupe abacavir ne répondaient qu’à la définition d’un événement indésirable grave. effets indésirables rapportés dans le groupe abacavir ont été rapportés En raison du double aveugle de cette étude, des cas de réactions d’hypersensibilité présumées à l’abacavir ont été rapportés dans les deux groupes:% dans le groupe abacavir et% dans le groupe sous zidovudine A La plupart des erreurs diagnostiques dans les deux groupes de traitement étaient des cas rapportés en tant que maladie d’un seul organe, habituellement éruption cutanée et non en tant que syndromes multiorganes et / ou multisystémiques. compatible avec la définition de l’hypersensibilitéIl n’y avait pas de changements significatifs dans les paramètres de laboratoire de sécurité dans les deux groupes Attend des diminutions des taux d’hémoglobine et des comptes de globules rouges dans le groupe zidovudine Les résultats de laboratoire anormaux

Tableau View largeTélécharger les résultats de laboratoire anormaux de grade – apparus pendant le traitement chez les sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDVTable View largeTableau grade – qui a émergé pendant le traitement chez les sujets recevant soit une combinaison d’abacavir ABC, lamivudine et efavirenz le groupe ABC ou une combinaison de zidovudine ZDV, lamivudine et efavirenz le groupe ZDV

Discussion

qu’un traitement trithérapique composé d’abacavir, de lamivudine et d’éfavirenz fournit une réponse antirétrovirale puissante et durable dans le traitement de l’infection par le VIH chez les adultes naïfs de traitement antirétroviral. Noninfériorité de l’abacavir, de la lamivudine et de l’éfavirenz à la zidovudine, à la lamivudine et aux L’administration d’éfavirenz a été confirmée pendant toute la semaine de l’étude pour le taux primaire d’ARN du VIH ⩽ copies / mL, et des similitudes entre les régimes ont été observées pendant la semaine par rapport aux critères virologiques secondaires, y compris la proportion de sujets VIH-ARN. niveaux ⩽ copies / mL D’importance, les résultats ont été similaires chez les sujets avec ⩽, copies / mL% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudine et ceux avec & gt ;, copies / mL% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudineIl y avait une différence significative dans la réponse des cellules CD entre les groupes de traitement, comme en témoigne l’augmentation médiane de baseli NE cellules / mm dans le groupe abacavir, par rapport aux cellules / mm dans le groupe zidovudine; P = Cela peut être dû à un effet leucopénique de la zidovudine, qui a été rapporté ailleurs [,,] On ne sait pas si la réponse dans le groupe zidovudine était cliniquement significative, considérant des changements médians similaires dans les pourcentages absolus de CD et de CD et la normalisation L’échec virologique était rare dans cette étude% dans le groupe abacavir et% dans le groupe zidovudine Le faible taux de virémie observé au moment de l’échec plus de la moitié des sujets avaient des taux plasmatiques d’ARN du VIH ⩽ copies / mL représente une limitation de l’analyse génotypique, car nous n’avons pas pu obtenir les profils génotypiques des isolats récupérés chez ces sujets. Les échecs virologiques avec un virus de type sauvage au moment de l’échec étaient courants Tous les patients présentant des mutations une mutation primaire associée à l’éfavirenz À l’exception de la MV / I, aucune mutation associée à l’abacavir ou à la zidovudine n’a été détectée au moment de l’échec virologique suggèrent que ces régimes ne sélectionnent pas rapidement les mutants présentant une large résistance croisée à la classe des INTI. L’absence de zidovudine n’a pas entraîné le développement de la mutation KR, qui a récemment été observée chez des isolats de sujets recevant un certain nombre d’autres schémas thérapeutiques n’incluant pas la zidovudine L’incidence des événements indésirables était comparable entre les groupes traités par l’abacavir et la zidovudine et a démontré que les deux régimes étaient généralement bien tolérés sur une période de 1 semaine. de tous les médicaments à l’étude; Le nombre de réactions d’hypersensibilité à l’abacavir signalées par les investigateurs était plus élevé dans le groupe abacavir% que dans le groupe zidovudine% dans cette étude en double aveugle. et l’expérience post-commercialisation, il n’y avait aucune évidence indiquant que l’abacavir a contribué à toute nouvelle manifestation clinique défavorable inattendue Cet essai a employé la capsule de force -mg plus âgée d’efavirenz De même, lamivudine a été administré deux fois par jour Depuis l’initiation de cet essai, une nouvelle formulation des capsules d’efavirenz -mg et un nouveau schéma posologique pour la lamivudine et l’abacavir une fois par jour ont été approuvés pour réduire le fardeau des pilules et potentiellement améliorer l’observanceLa population de patients inclus dans cette étude est représentative des patients antirétroviraux recrutés dans de grandes études cliniques. la population était ethniquement diverse presque une La conception en double aveugle de cette étude a permis non seulement d’évaluer l’activité antivirale, mais aussi d’évaluer comment l’hypersensibilité à l’abacavir est perçue et rapportée par les chercheurs. Le plus souvent, le taux d’hypersensibilité à l’abacavir chez les patients recevant de la zidovudine indique que les taux de ce syndrome sont probablement plus élevés que l’incidence réelle. L’abacavir était par ailleurs bien toléré, avec peu de retraits du traitement pour des raisons autres qu’une hypersensibilité. En conclusion, les données de cette étude démontrent que ce traitement à base d’abacavir confère une réponse antivirale durable sur une période d’une semaine. de thérapie, qui est comparable Le profil de tolérance de l’association abacavir, lamivudine et éfavirenz était acceptable et attendue L’abacavir associé à la lamivudine et à l’éfavirenz offrira aux professionnels de la santé et à leurs patients un autre choix lorsqu’ils prendront des décisions thérapeutiques

Remerciements

Nous remercions les participants patients de l’étude. les enquêteurs de l’étude, les coordonnateurs et le personnel de soutien du site; Kathy Carter, Jackie Hee, William Spreen, Dennis Kelleher, David Irlbeck et Nancy Flack. Soutien financier GlaxoSmithKlineConflict d’intérêt CHB, JH, SAC, TB, ERL et TRS sont des employés de GlaxoSmithKline et de son propre stock de GlaxoSmithKline Tous les autres auteurs : Pas de conflit