5-Amino-oxazépine et 5-Amino-thiazépine Composés comme β -Stratégases antagonistes et méthodes d’utilisation

Titre: 5-Amino -oxazépine et les composés 5-amino-thiazépine

β -Secretase

Antagonistes et méthodes d’utilisationPatent

Application

Numéro: WO 2012/109165   A1Publication date: 16 août 2012Priority Application: US 61 / 440,270Priorité: 7 février 2011Inventors: Dineen, T .; Weiss, M .; Patel, V. F .; Zheng, X. M .; Blanc,

R.Assignée: Amgen Inc. Zone de maladie: Maladie d’Alzheimer ’ Cible biologique: β -secretase

(BACE) Résumé: On estime que

plus de 12 millions de patients souffrent actuellement de

La maladie d’Alzheimer dans le monde et que le nombre de patients

continuera de croître au fur et à mesure que la population vieillira. Cette maladie compte

pour la majorité de la démence cliniquement diagnostiquée chez les patients

60 ans, et il est caractérisé par une perte de mémoire progressive et

diminution de la fonction cognitive. Les patients en phase terminale souffrent généralement

de déficience cognitive sévère et sont totalement dépendants de la garde

se soucier. L’impact sociétal et économique de la maladie d’Alzheimer

est mesurée à la fois dans les milliards de dollars en coûts projetés et

les millions de vies qui seront touchées à mesure que la maladie progresse. Bien que la cause

de la maladie d’Alzheimer n’a pas été déterminée,

il existe des preuves significatives pour soutenir la cascade amyloïde “

hypothèse &#x0201d ;. Cette hypothèse propose que Alzheimer ’ s

la maladie est causée par la surproduction de neurotoxique β amyloïde

des peptides (A β 1 – 40, A β 1 – 42) légionellose. Ces peptides sont produits

de la protéine précurseur amyloïde (APP) par l’action de plusieurs

les protéases d’aspartyle, y compris la sécrétase β (BACE) et la γ -secretase.

Il a également été suggéré que le traitement BACE de l’APP est le taux

étape limitative de A β production in vivo (Sabbagh M .. et al., Alzheimer’s Dis.

Res.1997, 3, 1 − 19), et en tant que telle inhibition de

BACE serait une cible thérapeutique attrayante pour le traitement et

la prévention de la maladie d’Alzheimer. Cette demande de brevet

décrit une série de 5-amino-oxazépines et de 5-amino-thiazépines

sont utiles en tant qu’inhibiteurs de BACE pour le traitement de la maladie d’Alzheimer

maladie.Composant important

Classes: Définitions: A1 est CR1 ou N; A3 est CR3 ou N; A4 est CR4 ou N; A5 est CR5 ou N; A6 est CR6 ou N; A8 est CR8 ou N, à condition

que pas plus d’un de A1, A3, A4, A5, A6 et A8 est NKey Structures: Récent

Articles de revue: β -site enzyme de clivage APP 1 trafic et Alzheimer ’ s

pathogenèse de la maladie: Tan J .; Evin G.J. Neurochem. 2012, 120 (5 et 6), 869 – 880 [PubMed] .Inhibiteurs de BACE1 de petite molécule: un brevet

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Maladie: Voyant

Croire. Kung H.

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le traitement de l’Alzheimer ’ s

maladie: se concentrer sur la bioactivité. Evin G .; Lessene G .; Wilkins S. Récent Pat.

Découverte de médicaments CNS, 2011, 6 (2), 91 – 106 [PubMed] .Biological

Assay: In vitro

essai enzymatique BACE1 FRET. Essai in vitro basé sur les cellules BACE1 (cellules HEK). Données biologiques: Allégations17 revendications totales12 composition de la matière

méthode claims4

d’utilisation claims1 revendication de processusAfficher dans une fenêtre séparéeNotesLes auteurs déclarent non

antagonistes des récepteurs mGlu5 actifs et efficaces avec un profil pharmacocinétique amélioré